DE2725248A1

DE2725248A1 - Vincamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Publication number: DE2725248A1
Application number: DE19772725248
Authority: DE
Inventors: Nichtnennung Beantragt
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-06-03
Filing date: 1977-06-03
Publication date: 1977-12-22
Also published as: AU2579677A; IT1074350B; BE855296A; FR2353552A1; HU173714B; JPS52151198A; ZA773344B; GB1561709A; US4140777A; CA1070310A; NL7706045A; ES459424A1; FR2353552B1; CH630377A5; OA05677A; AU514596B2

Description

PATRNTANWALTE Dipl,lng. P. WIRTH · Dr. V. S C H MI E D-KO WARZ I K Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON: (089)

335024 33 50 25

SIEGFRICDSTHASSF 8 8000 MuNCHtN 40

Case ANA-3

Enrico Corvi Mora

Via Scalabrini 49

29100 Piacenza / Italien

Vincamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate,

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Vincamin-Deri vate der folgenden Formel:

in der R für -OH oder =0 steht;

für OH steht oder nicht

vorhanden ist; und R₂ für COOCH, oder CH₂OH steht, wobei eine Doppelbindung Δ * ' anwesend ist, falls R₁ fehlt oder wenn

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R₁ + R₂ für =0 steht. Ausserdem betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Erfindungsgemässe Verbindungen, dio der obigen allgemeinen Formel entsprechen sind 6-Hydroxyvincamin, 6-Ketovincaniin, 6-Ketovincami- nol, 6-Ketoapovincamin, 6-Keto-i6-epivincamin und 6-Ketovincamon (6-Oxovincamon).

Bezüglich des erfindungsgemässen Verfahrens muss zuerst darauf hingewiesen werden, dass bisher durch Einwirkung von Oxydations-

mitteln auf Vincamin als Produkte stets ein Vincamin des Δ ' Typs bezw. die entsprechenden N-Oxyde erhalten wurden.

überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgeinüssen Verbindungen hergestellt werden können, indem man -- je nach gewünschtem Endprodukt --. Vincamin, Epivincamin oder Apovincamin mittels eines Verfahrens oxydiert, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen des sechswertigen Chroms als Oxydationsmittel verwendet. Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das nachstehende Schema näher erläutert:.

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Vincamin

HO

MeOOC £_t

MeOOC

1-6

6-Ketoapovincaniin

6-Keto-, . , epi- I vincami^K

6-Ketoapo-L vincamin

COOCIL p_t

3 6-Hydroxyepivincamin

6-Ketovincsitninol 709851/0891

Et

6-Ketovincamon

BAD ORIGINAL

(ι -

Das obige Schema zeigt deutlich, dass durch die erfindungsgemässo Verwendung von Verbindungen des sechswertigen Chroms als Oxydationsmittel selektiv eine Oxydation in CV-Stellung herbeigeführt wird und somit die 6-Ketoderivate gebildet werden, deren Strukturen durch Massenspektrometrie unzweifelhaft bestätigt werden.

Es ist überraschend,dass aus dem Epivincamin 6-Ketovincamin erhalten wird, da bei der Reaktion mit Chromsäure gleichzeitig eine Oxydation des Cg-Kohlenstoffatoms und die stereo-chemische Inversion in der C₁/--Stellung stattfindet. Somit lässt sich das 6-Keto-16-vincamin nicht nur aus dem 16-Epivincamin sondern auch durch Epimerisation des 6-Ketovincamins herstellen, indem man dieses mit einer starken Base umsetzt.

Das 6-Hydroxyvincamin und das 6-Ketovincaminol werden durch chemische Reduktion von 6-Ketovincamin unter bestimmten Bedingungen erhalten, während das 6-Ketovinaininon zweckmässigerweise durch Oxydation von 6-Ketovincaminol hergestellt wird.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1; 6-Ketovincamin

In einem Reaktionskolben, der mit Kühlvorrichtung, Thermometer, Rührwerk und Tropftrichter versehen war, wurden 20 g Vincamin in Form der freien Base in einer Mischung aus 50 ecm 50 %iger Schwefelsäure und 1000 ecm trockenem Aceton, destilliert über CrO,, gelöst.

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Unter Rüuren und bei Zimmertemperatur wurde der Inhalt dos Koü~ bens tropfenweise 35 ecm einer Acetonlüsung von Chromsäure (8n - Jones-Reagenz) zu^e_t';eben. Mach Beendigung der Zugabe liess man die Mischung über Nacht stehen. Die Umwandlung wurde durch Dünnschicht-Chromatographie (TLC) überwacht, wobei Silicagel (GFpcA-Natrium Merck - 2,5 %) als Adsorptionsmittel und eine Mischung von CHCl,und CH-,ΟΗ (96:A) als Eluierungsmittel verwendet wurde.

Das Chromatogramm wurde mit UV-Licht von Λ = 254 nm untersucht.

Nach Verschwinden des Vincamin-Flecks wurde das überschüssige Oxydationsmittel mit Isopropanol zersetzt und die Reaktionsmischung filtriert, mit Wasser (Vol./Vol.) verdünnt, bei Zimmertemperatur mit konzentriertem KH-OH auf einen pH-Wert von 9 gebracht und mehrmals mit CHCl, extrahiert, bis das Medium erschöpft war,

Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und filtriert, und dann wurde CHCl, unter reduziertem Druck abgedampft, bis ein trockener Rückstand erhalten wurde. Es wurden 9 g eines festen, rohen Produktes erhalten, das aus Äthanol und Aceton umkristallisiert werden konnte.

Das 6-Ketovincamin ist ein weisser, kristalliner Feststoff mit folgenden Eigenschaften:

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F = 240-24V	¹C	M =	368,41	λ 3max	Gef	,31
Analyse C^₁I			Ber., %		68	,6
		C	68,46	6	,52
		H	6,566	7	295
		N	7,60
UV-Spektrum λ = 1max	in CH₃OH: 241 nm	Λ = 2max	265 nm

IR-Spektrum (Nujol), Bande bei:

3400 cm" if -OH vergrössert 1740 cm"¹ j/ C=O von -COOCH₃ (Ester) 1640 cm"¹ if C=O von C=O konjugiert

Massenspektrum: Molekulion M⁺ = 368 m/e

andere Maxima bei m/e 339 (M-CpH₅)

309 (M-COOCH₃) 298 (M-70)

Das 6-Ketovincamin kann auch aus 16-Epivincamin hergestellt werden.

Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei das 16-Epivincamin sowohl an der C^-Methylengruppe oxydiert wurde wie auch einer stereochemischen Inversion an den C./--Substituenten unterworfen wurde.

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Beispiel 2: 6-Ketoapovincamin

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch

10 g Apovincamin oxydiert wurden.

Nach Beendigung der Reaktion wurden 4 g eines rohen Produktes erhalten, das an einer Silicagel-Kolonne chromatographiert wurde; als Eluierdungsmittel wurde eine Mischung aus CKCl, und CH,0H(98:2) verwendet.

Durch Konzentration der Anfangsfraktionen wurden 1,2 g 6-Ketoapovincamin in Form eines amorphen Materials erhalten; Massenspektrum = 350 m/e.

Beispiel 3? 6-Ketovincaminol

Es wurden 1,5 g 6-Ketovincamin in 300 ecm Tetrahydrofuran gelöst, das 5 % Wasser enthielt. Die Lösung wurde mit 250 mg NaBH^ versetzt und 30 Minuten unter Rühren auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurden weitere 250 mg NaBH^ zugegeben und das Verschwinden des 6-Ketovincamins durch TLC überwacht (Silicagel; 75:15:10-Mischung aus Benzol, Aceton und Äthanol; Joddämpfe). Nach Beendigung der Reduktion wurde die Reaktionsmischung mit 800 ecm Wasser

/verdünnter
und einer solchen Menge Salzsäure behandelt, dass ein pH-Wert von etwa 1 erhalten wurde. Die Mischung wurde zuerst 3 χ mit 300 ecm Diäthyläther extrahiert; dann vairde die wässrige Phase mit 10 tigern NH^OH alkalisch gemacht und mit 3 χ 300 ecm CHCl₃ extrahiert. Die völlige Erschöpfung der Lauge erfolgte durch Extrahieren mit 3 x 200 ecm einer 2:3-Mischung von CpH₅ und CHCl₃.

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Die Extrakte der alkalischen Phasen wurden zusammengegeben, über Na₂ SO. getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde etwa 1 g Produkt erhalten, das durch zweimalige Kolonnenchromatographie gereinigt wurde.

Bei der ersten Chromatographie (Silicagel; 75:15:10-Mischung aus Benzol, Aceton und C„H,-?H)wurden750 mg einer Mischung erhalten, in der die Komponente mit einem Rf-V,^rert von 0,26 angereichert war, und ausserdem 150 mg eines reinen Produktes, das als 6-Hydroxyvincamin identifiziert wurde. Die zweite Chromatographie wurde in einem Niederdruck-Flüssigkeits-Chromatographen (Merck-Typ; Standard-Kolonnen; Eluierungsmittel CHCl,-AcOC„H,-.,Hj-OH im Verhältnis 20:20:5) durchgeführt und lieferte nach Konzentration der geeigneten Fraktionen 500 mg eines reinen Produktes (nach TLC).

Das aus Äthanol umkristallisierte 6-Ketovincaminol besass folgende chemische und physikalische Eigenschaften:

F = 220⁰C (unter Zersetzung) IR-Spektrum (KBr), Bande bei:

	3300	cm	vergrössert	V 0-H	konjugiert
	1625	cm"		V C=O
UV-Spektrum	(CH₃	OH):			= 302 nm
1max	243	nm	A- ■ 266 nm 2m ax	λ 3max

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Analyse C₂₀H₂₄N₂O₃ (M - 340)

	Ber., %	Gef._t %
C	70,56	70,31
H	7,11	7,05
N	8,23	8,28

Massenspektrum: Molekulion bei 340 m/e

Beispiel 4: 6-Hydroxyvincamln

Eine Lösung von 3,68 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 6-Ketovincamins in 1000 ecm Methanol wurde mit 1 g NaBH, verrührt, das innerhalb von 30 Minuten in Teilmengen von je 200 mg zugegeben wurde.

Nach der Zugabe wurde die Mischung etwa 1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt, bis ihr pH-Wert 6 bis 7 betrug. Dann wurde sie auf einen alkalischen pH-Wert gebracht, indem bei Zimmertemperatur 20 %iges NH₄OH, verdünnt mit Wasser, zugegeben wurde, und anschliessend mit CHCl, extjäiiert.

Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und auf ein kleines Volumen konzentriert.

Die als Rückstand erhaltene Lösung wurde einer Kolonnen-Chromatographie unterworfen, wobei als Adsorptionsmittel Silicagel und als Eluierungsmittel (Eluierungsmittel A) eine 75:15:10- Mischung aus Benzol, Aceton und Äthanol verwendet wurde. Die

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Λ\.

entsprechenden Fraktionen, die die Produkte mit Rf-Y/erten zwischen 0,15 und 0,30 enthielten (TLC: Silicagel G; Eluierungsmittel A; zeigt sich mit Ceriumammoniurasulfat unter UV-Licht bei 366 nm), wurden gesammelt, in geeigneter V/eise kombiniert und konzentriert und dann einer zweiten Reinigung durch Kolonnen-Chromatographie ausgesetzt, v/obei eine 70:20:8-Mischung aus CHCl,, Aceton und CH₅OH als Eluierungsmittel (Eluierungsmittel B) verwendet wurde.

Das 6-Hydroxyvincamin, das durch Konzentration der Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,20 (Eluierungsmittel A) in Form eines amorphen Produktes erhalten wurde, besass folgende Eigenschaften:

IR-Spektrum (CHCl₇), Bande bei:

3400 - 3500 cm"¹ vergrössert ^ OH

1730 cm"¹ V C=O von -COOCH,

UV-Spektrum (CH₃OH):

^ 1max ^{B 222 rjn λ} 2max = ^{2?6 1}^

Massenspektrum: Molekulion M⁺ = 370 m/e

andere Maxima bei m/e 351 (M-H₂O-H)

352 (M-H₂O) 323 (M-C₂H₅-H₂O) 300 (M-70) 282 (M-70-H₂O)

Beispiel 5: 6-Keto-16-ep!vincamin

Es wurden 3 g 6-Ketovincarain in 370 ecm absolutem Tetrahydrofuran

gelöst, worauf der Lösung bei einer Temperatur von 20°C

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Ή.

4,15 g LiAlH(t-BuO), zugegeben wurden. . Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann vorsichtig mit 20 ecm Wasser behandelt und anschliessend in 1000 ecm Wasser gegossen. Dann wurde

die Mischung unter Verwendung von Celite filtriert und auf dem Filter sorgfältig mit CHCl, gewaschen.

Das Filtrat wurde alkalisch gemacht und bis zur Erschöpfung mit CHCl-, extrahiert; die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na₂SO. getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck bis auf einen trockenen Rückstand konzentriert.

Dieser 2 g wiegende Rückstand wurde in 100 ecm heissem Aceton aufgenommen; dann wurde die Mischung zum Sieden erhitzt und auf ein Volumen von 50 ecm konzentriert. Nach dem Abkühlen wurden 1,2 g eines kristallinen Feststoffes erhalten, der die gleichen chemischen und physikalischen Eigenschaften besass wie das als Ausgangsmaterial dienende 6-Ketovincamin.

Das auf einen trockenen Rückstand konzentrierte Acetonfiltrat lieferte 800 mg einer Mischung, die 6-Ketovincamin und ein . Produkt mit niedrigerem Rf-Wertumfaßte (Eluierungsmittel: CHCl₅-CH₃OH im Verhältnis 96:4; Adsorptionsmittel: GF₂₅^-SiIiCagel). Der Acetonrückstand wurde an einer Silicagel-Kolonne chromatographiert und mit einer 9:1-Mischung aus CHCl^ und CH,OH eluiert.

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Die Anfangsfraktionen lieferten 250 mg 6-Ketovincamin, während aus den nachfolgenden Fraktionen nach Abdampfen des Lösungsmittels 200 mg des o-Keto-iö-epivincamin-Isomeren erhalten wurden.

Das Isomere unterscheidet sich von dem 6-Ketovincamin nur durch den Rf-Wert; IR-Spektrum und Massen-Spektrum sind identisch.

Beispiel 6; 6-Ketovincamon

Es wurden 3 g 6-Ketovincaminol unter einer Stickstoffatmosphäre in 60 ecm Tetrahydrofuran gelöst. Der so erhaltene Lösung wurde tropfenweise eine Mischung aus 2,1 g HcJOg und 120 ecm Tetrahydrofuran zugegeben, und dann wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rühren auf Zimmertemperatur gehalten.

Die Reaktion wurde beendet, indem weitere 500 mg H,-JO/- zugegeben wurden; danach Hess man die Reaktionsmischung über Nacht stehen.

Die Mischung wurde in 250 ecm Wasser gegossen, mit 10 tigern NHaOH auf einen pH-Wert von 8 gebracht und mit CHCl, extrahiert.

Die kombinierten Chloroformlösungen wurden über Na₂SO^ getrock net, filtriert und unter reduziertem Druck zu einem trockenen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und erneut getrocknet und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.

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Es wurden 2 g eines kristallinen Materials erhalten, das folgen de Eigenschaften besass:

F «= 197-199⁰C	2°2^:	C	Ber.	cm"	1 #	V	CO	Gef.	T ^/0
Analyse C₁₀H_5nN		H	73,	-1 cm	9		co	72,	8
		N	6,		54			6,	44
		308 m/e	9,	08		8,	98
	M⁺ =	bei 1725
Massenspektrum:	Bande	1675
IR-Spektrum:						konjugiert

Das Vincamin und das Apovincamin sind bekannte Verbindungen, die zur Behandlung zerebral-arteriosklerotischer Erkrankungen verwendet werden, da sie gefässerweiternd wirken und den Stoffwechsel der Nervenzellen anregen.

Bei allen Verabreichungsarten ist die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen jedoch nur von kurzer Dauer, denn sie werden sehr rasch wieder ausgeschieden und müssen deshalb innerhalb von 24 Stunden mehrmals verabreicht werden.

Es wurde nun gefunden — und dies ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung —, dass die erfindungsgemässen Derivate von Vincamin und Apovincamin die gleiche therapeutische Y/irksam- keit zeigen, jedoch über einen längeren Zeitraum, so dass sie als Langzeit-Medikamente anzusehen sind.

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Hit den erfindungsgemässen Derivaten wurden pharmakoio^ische Versuche durchgeführt, um nicht nur die pharmakologische Wirksamkeit auf Zerebral-Ebene aufzuzeigen sondern auch -- aus phannako-kinetischer Sicht -- eine verzögerte Absorption und Verteilung nachzuweisen.

Folgende Eigenschaften wurden besonders untersucht:

Akute Toxizität bei intraperitonealer Verabreichung (i.p.); Blutspiegel zu verschiedenen Zeitpunkten nach oraler Verab-

chung;

Variationen des Blutflusses zu verschiedenen Zeitpunkten nach

intravenöser Verabreichung;

Blutplättchen-Respiration

Geraäss dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon wurde die akute Toxizität an Hausen des Swiss-ZuchtStammes ermittelt,die ein durchschnittliches Körpergewicht von 20 g besitzen; es wurden Jeweils Gruppen von 5 männlichen Tieren verwendet und die Testverbindungen in Form einer Suspension in 1 %iger Carboxymethylzellulose verabreicht.

Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich, die auch die mit Vincamin·HCl und Apovincamin erhaltenen Ergebnisse zeigt, besessen alle untersuchten Verbindungen nur eine geringe Toxizität.

«Beobachtungszeit 8 Tage

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Diese Ergebnisse bestätigen, dass die erfindungsgemüssen Verbindungen bei parenteraler -Verabreichung kaujn toxisch sind, hei der Bewertung nach Gleason konnte die Toxizitüt für alle Verbindungen als gering, massig oder belanglos eingestuft werden.

B. Absorotion

Alle Verbindungen wurden oral in Dosierungen von 100 mg/kg — ausgedrückt als Vincamin oder Apovincamin -- und alc Suspension in einer 5 °/oigen Carboxymethylzellulose-Lösung verabreicht.

Die Absorption wurde anhand der Blutspiegel bestimmt, die nach folgenden Zeiten geraessen wurden: 0, 30, 120, 240 und 430 Minuten sowie 10 Stunden und 12 Stunden. Hieraus liess sich die Zeit ableiten, die von der Verabreichung bis zur maximalen Konzentration im Blut verstrich.

Die Vincamin- und Apovincamin-Konzentrationen wurden durch chromatographische Verfahren ermittelt.

Die Bewertung der verlängerten Wirkungsdauer erfolgte nach folgendem Kriterium: als Derivate mit Langzeit-Wirkung wurden solche Verbindungen angesehen, die 120 Minuten nach der Verabreichung höhere Blutspiegel bewirkten als sie mit Vincamin und Apovincamin erzielt v/erden konnten.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen maximale Blutspiegel zu Zeitpunkten bewirken, die

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wesentlich höher liegen als bei Vincamin·HCl; dies bestätigt ihre Langzeit-Wirkung.

C. Blutfluss

Die zerebralgefässerweiternde Wirksamkeit wurde an anaesthesier- ten Hunden bestimmt, indem mit einem elektromagnetischen periarteriellen Statham-Flussmesser der Blutfluss an der Zerebral-Arterie gemessen wurde, die bei dieser Tierart die Hauptblutversorgung des Gehirns übernimmt.

Wurden die Verbindungen durch die Femoral-Vene in Dosierungen injiziert, die 5 mg/kg des Vincamin-Ausgangsmaterials entsprachen, so führten sie zu einer wenigstens vergleichbaren und in einigen Fällen sogar höheren Zunahme des Blutflusses als das Vincamin.

Die Tabelle zeigt die Ergebnisse als prozentuale Variation des Blutflusses, gemessen an der linken Vertebral-Arterie nach i.v.-Verabreichung; die einzelnen Verbindungen wurden in einer Gruppe von jeweils 4 Tieren getested. Die Ergebnisse lassen erkennen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen gefässerwei- ternd auf den Zerebral-Kreislauf wirken und in einigen Fällen sogar stärker als Vincamin und Apo\'incamin.

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Versuche an Kaninchen in vivo ergaben, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Respirations-Parameter der Blutplättchen verbessern können.

Aus den obigen toxikologischen, pharmako-kinetischen und phannakodynamischen Versuchen ergibt sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen sowohl oral wie auch parenteral verabreicht werden können und eine langanhaltende pharmakologische Wirkung ausüben.

Besondere Erwähnung verdient, dass durch Anwendung der erfindungsgemässen Derivate die Vincamin-Dosierung herabgesetzt werden kann, während die therapeutische Wirkung beibehalten oder sogar verbessert wird.

Zweckmässigerweise sollten die erfindungsgemässen Derivate in einer Dosierung von etwa40 bis 160 mg/Tag angewendet werden.

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Tabelle

Verbindung Vincamin·HCl Apovinc&min 6-Ketovincamin I6-Ketoapovincamin 6-Ketovincaminol 6-Hydroxyvincamin 6-Keto-i6~epivincamin 6-Ketovincamon

Bei spiel	LDcq bei Mäusen, mg/kß - i.p.	Toxizität (Gleason)	Max.Konz. Zeit, Min	Variation, % *
-	800	massig	20	+24,1
-	>2000	belanglos	60	+25,6
1	>2000	ti	60	+28,4
2	>2000	ti	60	+29,2
3	1500	gering	120	+30,2
4	900	massig	60	+33,4
5	> 2000	belanglos	240	+35,7
6	> 2000	π	240	+30,2

* Prozentuale Variation des Blutflusses, gemessen an der Vertebral-Arterie von Hunden nach i.v.-Verabreichung der Testverbindung

Claims

Patentansprüche

Vincamin-Derivate der folgenden Formel:

Et

in der R für -OH oder =0 steht; R₁ für OH steht oder nicht vorhanden ist; und R₂ für COOCH* oder CH₂OH steht, wobei

Δ1 f\ 17
' anwesend ist, wenn

R₁ fehlt oder R₁ + R₂ für =0 steht.
2. Derivate nach Anspruch 1, nämlich 6-Ketovincamin, 6-Hydroxyvincamin, 6-Ketovincaminol, 6-Ketovincamon, 6-Keto-i6-epivincamin oder 6-Ketoapovincamin.
3. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1 und

2, dadurch gekennzeichnet, dass Vincamin, Epivincamin oder Apovincamin mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms
oxydiert wird.
4. Verfahren zur Herstellung von 6-Ketovincamin nach Anspruch

3, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation von Vincamin und/oder Epivincamin mit Chromsäure in einem sauren Medium durchgeführt wird. _7Q9851/0891
5. Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxyvincarain nach Anspruch 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxydationsprodukt mit Metallhydrid in einem wasserfreien Medium reduziert wird.
6. Verfahren zur Herstellung von 6-Ketovincaminol nach Anspruch 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Ketovincamin in einer homogenen Äther-Wasser-Lösung mit einem Metallhydrid reduziert wird.
7. Verfahren zur Herstellung von 6-Ketovincamon nach Anspruch 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Ketovincaminol mit Perjodsäure oxydiert wird.
8. Verfahren zur Herstellung von 6-Keto-i6-epivincamin nach Anspruch 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Ketovincamin mit LiAlH(t-BuO), epimerisiert wird.
9. Pharmazatisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als V/irkstoff ein Derivat nach Anspruch 1 bzw.2 enthält.

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