DE2716603A1 - Verfahren zur herstellung von trifluormethylthioessigsaeure oder alpha-trifluormethylthiopropionsaeure und 1-trifluormethylthio-2,2,2-trialkoxyaethan- zwischenprodukte - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOi-SIUS β M0NCHEN86, PATENTANWALT

PHONE: (O 89) 47 «75

•η Λ -* Γ- CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN

i 1 b D I^ - · TELEX fr-29453 VOPAT O

1977

u.Z.: M 154

Case: LEVINSON-MENDELSON CASE 1

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pa., V.St.A.

ⁿ Verfahren zur Herstellung von Trifluormethylthioessigsäure oder α-Trifluormethylthiopropionsäure und 1-Trifluormethylthio-2,2,2-trialkoxyäthan-Zwischenprodukte "

Trifluormethylthioessigsäure ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von y-Trifluormethylmercaptoacetamidocephalosporinen; vgl. US-PS 3 828 037. Das Zwischenprodukt wird durch Umsetzung des Silbersalzes von Trifluormethylmercaptan mit Jodessigsäure bei Raumtemperatur hergestellt. Die Reaktionszeit beträgt 11 Tage. Dieses Verfahren ist im Hinblick auf die teuren Aus gangs verbindungen und die Reaktionszeit offensichtlich unwirtschaftlich.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Trifluormethylthioessigsäure oder cc-Trifluormethylthiopropionsäure zu schaffen, das von leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen ausgeht und wirtschaftlich durchführbar ist. Die Erfindung betiufft ferner neue

709843/0949

ORIGINAL INSPECTED

i-Trifluormethylthio^^^-trialkoxyäthane, die wertvolle Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren darstellen.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema :

OR OR

I ' I

CF-SX + R -CH₀-C-OR > CF,S-CH-C-OR —> CF-S-CH-COOK

3 ¹²| ³II '

OR R₁ OR . R₁

(D

X bedeutet ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom. R bedeutet eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, in dem die Reaktionsteilnehmer löslieh sind, und das bei der Reaktionstemperatür flüssig ist. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Diäthyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrahydrofuran, Essigsäureäthylester, Essigsäuremethylester, Äther von Äthylenglykol, Methylenchlorid und Acetonitril. Speziell bevorzugt sind Di-

²S äthyläther, Essigsäuremethylester, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Stufe (a) kann bei Temperaturen von -20 bis +10⁰C, vorzugsweise von -15 bis +5⁰C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit in Stufe (a) kann wenige Minuten bis zu mehrere

L· 709843/0949 j

ORlGtNAt INSPECTED

Stunden betragen. Vermutlich verläuft die Umsetzung des Trifluormethylsulfenylhalogenids mit dem Orthoester der Essigsäure oder Propionsäure nach einem radikalischen Mechanismus, der die kurze Reaktionszeit erklären würde. Das in Stufe (a) anfallende 1-Trifluormethylthio-2,2,2-trialkoxyäthan der allgemeinen Formel I kann isoliert und gereinigt werden. Die Aus beute in Stufe (a) beträgt in der Regel 75 bis 89 % der Theorie.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Ähnliche Verbindungen, die durch zwei Trifluormethylthiοgruppen substituiert sind, sind von J.F. Harris u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 32 (1967), S. 2063, beschrieben.

Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel I in

vorzugsweise Stufe (b) wird mit einer konzentrierten Mineralsäure / bei Temperaturen von etwa 60⁰G bis 100⁰C bzw. bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die M.ineralsäure wird im Überschuß verwendet. Spezielle Beispiele für verwendbare Mineralsäuren sind Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure. Besonders bevorzugt sind die Halogenwasserstoff säuren. Die Mineralsäure kann in einer Konzentration von etwa 5 η bis zur höchst konzentrierten Säure eingesetzt werden.

Die Hydrolyse wird durch die Gegenwart katalytischer Mengen L eines Alkalimetalljodids, wie Natrium- oder Kaliumiodid, ,

709843/0949

ORIGINAL INSPECTED

-X- 271660α "*

erheblich beschleunigt. Vorzugsweise wird daher die Stufe (b) in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalimetalliodide durchgeführt. Die Reaktionszeit kann etwa 30 Minuten

bis 5 Stunden bei der Rückflußtemperatur betragen. 5

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in einem zweistufigen Verfahren hydrolysiert werden. Zunächst kann die Hydrolyse mit einer Säure, beispielsweise einer wasserfreien organischen Säure, wie Methylsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder einer Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Diäthyläther, durchgeführt werden, und sodann wird in einer zweiten Stufe der erhaltene Ester mit einer Base oder starken Säure zur freien Trifluormethylthioessigsäure oder α-Trifluormethylthi©propionsäure verseift.

Die Gesamtausbeute bei der Umsetzung von Orthoessigsäuretrimethylester mit Trifluormethylsulfenylchlorid und anschließender Hydrolyse mit A8prozentiger Bromwasserstoffsäure oder 35prozentiger Salzsäure in Gegenv/art von Natriumiodid be-

trägt 50 bis 55 S* der Theorie.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

(a) Ein 500 ml fassender Kolben wird mit 96 g (0,80 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester in 240 ml Diäthyläther beschickt und in einem Eis-Methanol-Bad auf -5⁰C abgekühlt. So-

L _J

709843/0949

ORIGINAL INSPECTED ^!

dann werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren 70 g (0,51 Mol) Trifluormethylsulfenylchlorid eingeleitet. Es bildet sich eine weiße Fällung. Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren 12 g (0,01 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester versetzt und gerührt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch innerhalb 90 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Der entstandene Feststoff (7>0 g) wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und in einem Drehverdampfer eingedampft. Aufgrund des IR-Absorptionsspektrums und des NMR-Spektrums besteht die erhaltene Flüssigkeit aus 1-Trifluormethylthio-2,2,2-trimethoxyäthan. Es werden 92,8 g der Verbindung erhalten. Das Produkt wird an der V/asser strahlpumpe destilliert. Die Hauptfraktion siedet bei 62°C/15 Torr. Es werden 87,0 g (77,5 % d. Th., bezogen auf das Sulfenylhalogenid) reines i-Trifluormethylthio-2,2,2-

25
trimethoxyäthan erhalten; n^ 1,3915.

(b) Ein Gemisch von 20 g (0,091 Mol) 1-Trifluormethylthio-2,2,2-trimethoxyäthan, 130 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure und 1,0 g Natriumiodid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe einiger Kristalle Natriumthiosulfat wird die Lösung mit Kochsalz gesättigt. Sodann wird das Produkt mit Benzol und einem Geraisch von Benzol und Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat ge-

trocknet und sodann in einem Drehverdarapfer eingedampft. Der Rückstand wird bei 8O°C/1O Torr destilliert. Es werden 10,0 g (69 /■» d. Th.) Trifluormethylthioessigsäure erhalten; njp 1,3917.

L ..i

ORIGINAL INSPECTED

. / ^V 166UJ ^Π

Die Verseifung kann auch mit Salzsäure durchgeführt werden. In diesem Fall werden 5 g (0,022 Mol) 1-Trifluormethylthio-2,2,2-trimethoxyäthan mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 0,12 g Natriumiodid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das rosa gefärbte Reaktionsgemisch mit Natriumthiosulfat entfärbt und die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden nach dem Eindampfen des Extrakts 2,9 g (82 % d. Th.) rohe Trifluormethylthioessigsäure erhalten, deren IR-Absorptionsspektrum nahezu identisch ist mit dem des auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen und destillierten Produkts.

Beispiel 2

In einem 5 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, Rührwerk, einem mit Aceton-Trockeneis gekühlten RUckflußkühler und einem Gaseinleitungsrohr ausgerüstet ist, werden 3,3 kg (27 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester vorgelegt. Der Kolben wird auf -10°C abgekühlt. Sodann wird Trifluormethylsulfenylchlorid eingeleitet. Die Reaktion setzt anscheinend unmittelbar ein und die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt etwas an. Während eines Zeitraums von rund 75 Minuten werden insgesamt 695 g (5,1 Mol) Trifluormethylsulfenylchlorid gasförmig eingeleitet. Während dieser Zeit wird die Temperatur bei -5 bis -10⁰C gehalten.

Sodann wird der Rückflußkühler durch eine Destillationsbrükke ersetzt, die auf -78⁰C abgekühlt wird. Die Reaktionslö-

L j

70984 3/0949

ORIGINAL INSPECTED,

/IO

sung wird 30 Minuten auf 40⁰C erwärmt, um nicht umgesetztes Trifluormethylsulfenylchlorid abzutrennen. Hierauf wird die Lösung 15 Ms 25 Minuten bei 25 bis 30⁰C unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Es hinterbleiben 865 g eines Rückstandes, der auf die nachstehend beschriebene Weise der Hydrolyse unterworfen wird.

In einem 12 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, Rührwerk, Heizmantel und einem 1 m langen Rückflußkühler ausgerüstet ist, der an eine mit Trockeneis-Aceton gekühlte Falle angeschlossen ist, wird Aßprozentige Bromwasserstoff säure vorgelegt. Sodann wird das erhaltene 1-Trifluormethylthio-2,2,2-trimethoxyäthan lengsam unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird auf 70⁰C erwärmt und 3 Stunden

¹^ gerührt. Das bei der Umsetzung entstehende Methylbromid wird in der Kühlfalle kondensiert.

Nach beendeter Umsetzung v/ird das braune Reaktioncgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kochsalz gesättigt und mit 3 Liter, sodann zweimal mit jeweils 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloricloxtrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Kp. , c- 51 bis 52⁰C. Es werden 450 g Trifluor-

DfD

methylthioessigsäure erhalten.

709843/094$

,.Jjjfc

fa

· Beispiel 3 Ein Gemisch von 15g Orthopropionsäuretriäthylester in Diäthyläther wird auf -5° C abgekühlt. Sodann v/erden in die Lösung etwa 40 ml Trifluormethylsulfenylchlorid eingeleitet.

Nach 30minütigem Rühren bei 10 bis 25° C wird das Gemisch eingedampft. Es hinterbleiben 10 g (54,9 % d. Th.) 1-Trifluormethylthio-1-methyl-2,2,2-triäthoxyäthan. Das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum bestätigen die Struktur.

Ein Gemisch von 8 g des erhaltenen Produkts in 60 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird mit 0,05 g Natriumiodid versetzt und 3 Stunden auf 80 bis 100⁰C unter Rückfluß erhitzt. Der Diäthyläther wird dabei verdampfen gelassen. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Kochsalz versetzt

^ und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Es wird die oc-Trifluormethylthiopropionsäure vom Kp._1Zt 80 bis 82⁰C erhalten.

709843/0949

Claims (5)

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT 8 MÖNCHEN 86. SIEBERTSTRASSE 4 P.O. BOX ββ 07 67 PHONE: (O M) 47 40 75 CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT O Αμιί! Jf j u.Z.: M 154 (Vo/kä) Cases LEVINSON-MENDELSON CASE 1 SMITiIKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.St.A. n Verfahren zur Herstellung von Triiluurmethylthioessig- säure oder a-Trifluorraethylthiopropionsäure und 1-Trifluormethylthio-2,2,2-trialkoxyflthsn-Zwischonprodukto " Priorität: 15. 4. 1976, V.St.A., Nr. 677 P a ten t ~ η ε ρ τ ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung von Trifluormethylthioessig- säure oder a-Trifluori:iothylthiopropionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Trifluorraethylsulfenylhalogenid mit Orthoessigsäure- oder Orthopropionsäuretriniethyl- oder -triäthylester bei -20 bis +10⁰C in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und

(b) das erhaltene i-Trifluorraethylthio-2,2,2-trialkoxyäthan der allgemeinen Formel I

709843/0949 ORIGINAL INSPECTED

OR

CF S-CH-C-OR , _χ

³II (D

R₁ OR

in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₁ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe darstellt, mit einer konzentrierten Mineralsäure und vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalimetalliodide hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (a) bed -15 bis +5⁰C durchführt.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (a) in Diäthyläther, Essigsäuremethylester, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (a) mit Trifluoi'methylsulfenylchlorid durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (b) bei Temperaturen von 60°C bis zur Rückflußtemperatur durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man die Stufe (b) mit 47prozentj ger Bromv/asserstoffsäure oder konzentrierter Salzsäure durchführt.

L 709843/0949

ORIGINAL INSPECTED

(j. j 1-Trifluormethylthio-2,2,2-trialkoxyäthane der allgemei-

nen Formel I

OR I

CF-S-CH-C-OR

³II (D

5 ^R1^OR

in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₁ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe darstellt.

709843/0949

)■■■-