DE2705105C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebene Verwendung bestimmter gesättigter Fettsäuren, entsprechender Fettsäurequellen oder fester Fettsäure-polyol-polyester zur Verhinderung eines analen Ausflusses eines flüssigen Polyesters in Gemischen, die einen eßbaren, nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen, flüssigen Fettsäure-polyol-polyester enthalten. Diese Gemische können zur Behandlung der Hypercholesterinämie eingesetzt werden.

Ein hoher Cholesteringehalt im Blut (Hypercholesterinämie) wird als Risikofaktor bei Kreislaufstörungen angesehen, die heute im Gesundheitswesen eine bedeutende Rolle spielen. Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, daß, mit wenigen Ausnahmen, Bevölkerungskreise, die große Mengen gesättigter Fette und Cholesterin verbrauchen, eine relativ hohe Konzentration an Serumcholesterin aufweisen und eine hohe Mortalität aufgrund von Krankheiten der Herzkranzgefäße zeigen. Zwar können auch andere Faktoren zum Entstehen von Kreislaufstörungen beitragen, jedoch scheint eine kausale Beziehung zu bestehen zwischen der Serum-Cholesterinkonzentration, wobei die Hypercholesterinämie zur Anhäufung unerwünschter Cholesterinmengen in verschiedenen Teilen des Gefäßsystems (Atherosclerose) oder in weichen Geweben (Xanthomatose) führt, und Krankheiten der Herzkranzgefäße und damit verbundenen Todesfällen.

Zur Erleichterung oder Verhütung der Hypercholesterinämie wurden bereits verschiedene Diäten und Arzneimittel vorgeschlagen.

Durch einen Fettersatz, der nicht absorbierbar und nicht verdaulich ist, kann der Gesamtcholesteringehalt im Körper gesenkt werden. Als Fettersatz und als eine Art von "intestinalem Lösungsmittel" zum Lösen von Cholesterin und zu seiner Beseitigung mit den Ausscheidungen wurde bereits Mineralöl vorgeschlagen. Das Mineralöl wurde jedoch für diese Zwecke nie anerkannt. Es wird außerdem teilweise absorbiert und in unerwünschter Weise in der Leber abgelagert.

Aus DMW 1973, S. 20 bis 25 ist die Verwendung mittelkettiger Fettsäuren, d. h. Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, zur Senkung des Cholesterinspiegels bekannt. Diese mittelständigen Fettsäuren, die bei Zimmertemperatur überwiegend in flüssiger Form vorliegen, wurden z. B. einer Diät als einziger Fettbestandteil zugesetzt.

Aus der US-PS 36 00 186 sind brennwertarme Nahrungsmittel bekannt, bei denen die üblichen Fette der Nahrungsmittel mindestens teilweise durch flüssige, nicht absorbierbare und nicht verdauliche Fettsäure-polyol-polyester mit mindestens 4 Fettsäureestergruppen, worin das Polyol aus einem Zucker oder Zuckeralkohol mit 4 bis 8 Hydroxylgruppen besteht und jeder Fettsäurerest 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist, ersetzt sind. Diese flüssigen Polyester weisen zwar fettähnliche physikalische Eigenschaften auf und eignen sich somit als Fettersatz, der nicht absorbierbar und nicht verdaulich ist; sie können jedoch, wie in der US-PS 36 00 186 nicht erkannt wurde, einen unerwünschten analen Ausfluß verursachen.

Gemäß der nicht vorveröffentlichten älteren DE-PS 26 48 551 werden die aus der US-PS 36 00 186 bekannten Fettsäure-polyol- polyester, die zur Behandlung der Hypercholesterinämie oder als stuhlerweichende Abführmittel eingesetzt werden, mit Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E oder Vitamin K oder Gemischen davon angereichert, um der durch den Zuckerpolyester gestörten Absorption fettlöslicher Vitamine durch den Körper entgegenzuwirken.

Die BE-PS 8 23 345 beschreibt den Einsatz von Zucker-polyestern zur Behandlung und/oder Verhinderung der Hypercholesterinämie. Es werden verschiedene mögliche Trägerstoffe einschließlich Stearinsäure als Fettsäure erwähnt. Über eine etwaige Wirkung der Stearinsäure gegen einen analen Ausfluß wird nichts erwähnt.

Von Mattson und Nolen wird in The Journal of Nutrition, Band 102, Nr. 9, September 1972, Seiten 1171 bis 1175 über die fehlende Absorbierbarkeit von Zucker-polyestern bei Ratten berichtet.

Von Fallet, Glueck, Mattson und Lutmer wird in Clinical Research, Band 23, Nr. 3 (1975), Seite 319A über die Senkung von Serum- Cholesterin und Vitamin A- und E-Spiegeln bei Personen berichtet, die Zucker-polyester erhielten.

Die US-PS 29 62 419 beschreibt Neopentylfettsäureester und deren Verwendung als Fettersatz.

Die US-PS 31 60 565 beschreibt Zuckermono-, -di- und -triester und deren Verwendung als Träger für verschiedene oral zu verabreichende Arzneimittel.

Die US-PS 38 49 554 beschreibt Mittel zur Verminderung des Serum- Cholesteringehaltes durch eine eine Fettsäurequelle enthaltende Diät, die wenig Saccharose enthält.

Die US-PS 28 93 990 beschreibt Fettsäuremono- und -diester der Saccharose, die die Absorption von Fett aus dem Verdauungstrakt begünstigen.

Die US-PS 31 58 490 beschreibt nicht trübe werdende Salatöle, die Ester von Disacchariden enthalten, in denen nicht mehr als 5 nicht veresterte Hydroxylgruppen vorliegen; vergleiche auch die US-PSen 30 59 009 und 30 59 010.

Die US-PS 29 97 492 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von partiellen Fettsäureestern von Hexiten. Die US-PS 29 97 491 beschreibt die Synthese von partiellen Fettestern des Inosits.

Von Mattson, Jandacek und Glueck wurde in Clinical Research, Band 23 (1975), Seite 445 A festgestellt, daß eine Saccharosepolyester (SPE) enthaltende Diät bei Tieren zur erwünschten Abnahme der Cholesterinabsorption aus der Diät führt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Menschen festgestellt.

Bei Versuchen der vorstehenden Art zeigten Ratten, die etwa 300 bis etwa 3000 mg flüssigen Polyester insgesamt pro Tag zu sich nahmen, und freiwillige Versuchspersonen, die etwa 10 bis etwa 50 g flüssigen Polyester insgesamt pro Tag zu sich nahmen, einen unerwünschten analen Ausfluß der Polyester. Weitere Untersuchungen zeigten, daß dieser anale Ausfluß ein direktes Ergebnis des Durchganges der Polyester durch den Afterschließmuskel war. Diese unerwünschte Wirkung ist nicht unähnlich der Wirkung, die durch die Einnahme überschüssiger Mengen an Mineralöl hervorgerufen werden kann.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, in Gemischen, die einen eßbaren, nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen flüssigen Fettsäure-polyol-polyester mit mindestens 4 Fettsäureestergruppen, worin das Polyol aus einem Zucker oder Zuckeralkohol mit 4 bis 8 Hydroxylgruppen besteht, und jeder Fettsäurerest 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist, enthalten, einen analen Ausfluß des flüssigen Polyesters zu verhindern.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von 10 bis 50 Gew.-% an eßbaren gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen und/oder deren eßbaren Salzen; eßbaren, verdaulichen Fettsäurequellen für gesättigte Fettsäuren mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen oder eßbaren, nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen festen Fettsäure-polyol-polyestern mit mindestens 4 Fettsäureestergruppen, worin das Polyol aus einem Zucker oder Zuckeralkohol mit 4 bis 8 Hydroxylgruppen besteht und jede Fettsäureestergruppe 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist, in diesen Gemischen gelöst.

Die erfindungsgemäß verwendeten Mittel werden hier auch als "Mittel gegen analen Ausfluß" oder "Antiabführmittel" oder "AAL-Mittel" bezeichnet. Die natürliche stuhlerweichende Wirkung der flüssigen Polyester wird nicht wesentlich beeinträchtigt und stellt auch kein Problem dar.

Die Gemische können als Fettersatz beim Kochen verwendet werden oder können selbst als nicht abführende pharmazeutische Zubereitungen verabreicht werden, um den Cholesterinspiegel des Körpers zu vermindern. Derartige Gemische können auch als Diätzusätze für Patienten, die an Hyperlipidämie leiden, eingesetzt werden.

Die in den Gemischen vorliegenden flüssigen eßbaren, nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen Polyester stellen bei Körpertemperatur Flüssigkeiten dar, d. h. weisen einen Schmelzpunkt von etwa 37°C oder darunter auf. Im allgemeinen liegen in den Gemischen solche flüssigen Polyester vor, die aus ungesättigten Fettsäuren hergestellt wurden, während die erfindungsgemäß als Antiabführmittel verwendeten festen Polyester im wesentlichen aus gesättigten Fettsäuren bestehen.

Nachstehend werden die Arten von Antiabführmitteln beschrieben, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, um die vorstehenden Schwierigkeiten durch analen Ausfluß auszuschalten, ohne die vorteilhaften Wirkungen der Gemische zu beeinträchtigen.

Eine Klasse von Verbindungen, die erfindungsgemäß als Mittel gegen analen Ausfluß eingesetzt werden können, umfaßt gesättigte Fettsäuren mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, die einen Schmelzpunkt von etwa 37°C oder höher aufweisen, sowie aufnehmbare, verdauliche Fettsäurequellen für derartige Fettsäuren.

Wenn auch die Erfindung nicht an irgendeine Theorie gebunden sein soll, so erscheint es doch so, als ob die Antiabführmittel der vorstehenden Art über die Bildung von Kalcium- oder Magnesiumseifen der Fettsäuren im Darm wirken. Diese Seifen reagieren anscheinend mit den flüssigen Polyestern und haben eine "versteifende" Wirkung darauf. Wenn die Polyester einmal im Darm "versteift" oder teilweise verfestigt sind, so fließen sie nicht durch den Afterschließmuskel aus. Die Wirkung der flüssigen Polyester gegen Hypercholesterinämie wird nicht verringert.

Beispiele für gesättigte Fettsäuren und Fettsäurequellen, die erfindungsgemäß als Antiabführmittel eingesetzt werden können, umfassen die freien gesättigten Fettsäuren als solche, Verbindungen dieser gesättigten Fettsäuren, wie z. B. Ester (z. B. Triglyceride), die bei der Hydrolyse im Darm die gesättigten Fettsäuren freisetzen, Seifen der Fettsäuren, wie die Natrium-, Kalium- und anderen wasserlöslichen Seifen, sowie die wasserunlöslichen Kalcium- und Magnesiumseifen.

Besonders bevorzugt aufgrund ihrer Wirksamkeit gegen analen Ausfluß sind die gesättigten Fettsäuren mit 16 bis 22 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder die eßbaren Fettsäurequellen für diese Säuren.

Spezielle Beispiele für Materialien, die erfindungsgemäß als die vorstehende Art von Mitteln gegen Ausfluß oder AAL-Mittel geeignet sind, umfassen natürliche oder bearbeitete Fette, die im Darm gesättigte Fettsäuren mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen ergeben, z. B. Kakaobutter, Palmöl, Palmkernöl, Kokosnußöl, Talg, Schweinefett, angereicherte Konzentrate von Triglyceriden mit hohem Gehalt an gesättigten Fettsäuren, die aus diesen Fettsäurequellen erhältlich sind, und Fettsäurequellen, wie stark gesättigte Baumwollsamenölfraktionen, die durch Verfahren wie Kristallisationsverfahren oder gezielte Umlagerungsverfahren erhalten wurden, die die gewünschten höheren Anteile der stärker gesättigten Fettsäuren in den dabei erhaltenen "harten" Fraktionen ergeben. Diese Materialien sind alle nach bekannten Verfahren erhältlich.

Teilweise hydrierte Öle einschließlich aller vorstehend genannten Öle sowie teilweise hydriertes Sojabohnenöl, Saflorsamenöl oder Rübsamenöl oder Materialien, die hydriert und konzentriert werden, beispielsweise durch Kristallisation, um Fraktionen zu erhalten, die mit Quellen der längerkettigen, im wesentlichen gesättigten Fettsäuren angereichert wurden, sind alle erfindungsgemäß brauchbar als AAL-Mittel. (Unter "im wesentlichen gesättigt" werden hier Öle mit einer Jodzahl von etwa 50 oder darunter verstanden.)

Natürlich ist jedes der vorstehenden ungesättigten Öle erfindungsgemäß brauchbar, nachdem es im wesentlichen vollständig hydriert wurde, so daß die ungesättigten Fettsäuregruppen (oder Estergruppen) in die entsprechenden gesättigten Fettsäuregruppen (oder Estergruppen) umgewandelt wurden.

Die Ester gesättigter Fettsäuren mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen und einwertiger Alkohole, wie Methyl-, Äthyl- und Propylalkoholen (insbesondere Äthylalkohol) sind ebenfalls brauchbar für die Erfindung. Ester 2-wertiger Alkohole, wie 1,2-Propandiol, 1,3-Butandiol und ähnliche 2-wertige Alkohole können ebenfalls verwendet werden.

Besonders bevorzugte AAL-Mittel, die bei Hydrolyse im Darm die vorstehenden Fettsäuren freisetzen, sind solche, die in Kombination mit den flüssigen Polyestern Gemische mit ästhetisch ansprechenden organoleptischen Eigenschaften ergeben, d. h. ein besseres "Mundgefühl". Solche ästhetisch ansprechenden Materialien umfassen natürlich vorkommende Kakaobutter und verschiedene synthetische Kakaobuttern und Buttererzeugnisse vom Konditor. Zu diesen bevorzugten AAL-Mitteln gehören z. B. die sogenannten "stellungsspezifischen" Triglyceride, wie z. B. 1-Stearoyldiolein (SOO); 2-Oleoyl-1,3-distearin (SOS); oder die entsprechenden Verbindungen, bei denen die Stearoylgruppe durch die Palmitoleyl-, Arachidoyl- oder Behenoylgruppe ersetzt ist. Eine andere Klasse von ästhetisch bevorzugten Antiabführmitteln, die erfindungsgemäß brauchbar sind, sind 1-Oleoyldistearin (OSS), 1-Plamitoyldistearin (PSS), 1-Arachidoyldistearin (ASS) und 1-Behenoyldisterarin (BSS).

Diese besonders bevorzugten stellungsspezifischen Triglyceride, die erfindungsgemäß als Fettsäurequelle und somit AAL-Mittel eingesetzt werden können, können nach den Verfahren der US-PS 38 09 711 hergestellt werden.

Wie bereits ausgeführt wurde, wirken die vorstehenden Arten von AAL-Mitteln anscheinend so, daß sie im Darm eine gesättigte Fettsäure freisetzen, die anschließend wahrscheinlich in situ eine unlösliche Kalcium- oder Magnesiumseife bildet. Diese Seife bewirkt dann anscheinend den "Versteifungs"-Effekt auf den flüssigen Polyester, so daß der unerwünschte anale Ausfluß verhindert wird.

Eine zweite Klasse von erfindungsgemäß brauchbaren AAL- Mitteln sind die festen, eßbaren, aber nicht verdaulichen, nicht absorbierbaren Polyester, die keinen unerwünschten analen Ausfluß verursachen. Da diese festen Polyester im Darm nicht unter Bildung freier Fettsäuren hydrolysieren und auch keine Calcium- oder Magnesiumseifen der Fettsäuren bilden, muß ihre Wirkung gegen analen Ausfluß das Ergebnis eines Mechanismus sein, der sich von dem unterscheidet, der bei den vorstehend beschriebenen hydrolysierbaren Estern und Fettsäurequellen abläuft. Wahrscheinlich ergibt die Kombination aus dem festen Polyester mit den flüssigen Polyestern einfach eine Versteifungswirkung aufgrund einer Art von Kristallisation oder Phasenumwandlung innerhalb des Darms.

Durch Kombination der flüssigen und festen nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen Polyester zwecks Erreichung der erwünschten Wirkung gegen den analen Ausfluß werden vollständig eßbare, aber nicht verdauliche, nicht absorbierbare, kalorienfreie Gemische bereitgestellt. Diese Gemische sind sehr wirksam zur Behandlung der Hypercholesterinämie und für kalorienarme Gerichte.

Typische Beispiele für feste, nicht absorbierbare, nicht verdauliche Polyester, die erfindungsgemäß als AAL-Mittel geeignet sind, umfassen u. a. Saccharose-octastearat, Saccharose-octapalmitat, Saccharose-heptastearat, Xylit-pentastearat, Galactose-pentapalmitat und ähnliche gesättigte Polyol-polyester mit mindestens 4 veresterten OH-Gruppen, die mit gesättigten Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen verestert sind.

Die in den Gemischen vorliegenden flüssigen Polyol-polyester (oder auch einfach als Polyester bezeichnet) enthalten bestimmte Polyole, insbesondere Zucker oder Zuckeralkohole, die mit mindestens 4 Fettsäuregruppen verestert sind. Das Polyol-Ausgangsmaterial muß daher mindestens 4 veresterbare Hydroxylgruppen aufweisen.

Beispiele derartiger Polyole sind die Zucker, einschließlich Monosaccharide und Dissacharide, und die Zuckeralkohole.

Beispiele für Monosaccharide mit 4 Hydroxylgruppen sind Xylose und Arabinose und der von Xylose abgeleitete Zuckeralkohol mit 5 Hydroxylgruppen, d. h. Xylit. Auch der von Erithrose abgeleitete Zuckeralkohol, d. h. Erythrit, enthält 4 Hydroxylgruppen und kann verwendet werden. Geeignete Monosaccharide mit 5 Hydroxylgruppen sind Galactose, Fructose und Sorbose. Ferner eignen sich auch Zuckeralkohole mit 6 Hydroxylgruppen, die aus den Hydrolyseprodukten der Saccharose oder Glukose oder Sorbose entstehen, z. B. der Sorbit. Beispiele für Disaccharid- polyole, die verwendet werden können, sind Maltose, Lactose und Saccharose, die 8 Hydroxylgruppen besitzen. Bevorzugte Polyole zur Herstellung der Polyester sind Erythrit, Xylit, Sorbit, Glukose und Saccharose.

Das Polyol-Ausgangsmaterial mit mindestens 4 Hydroxylgruppen muß an mindestens 4 der Hydroxylgruppen mit einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen verestert werden. Beispiele für derartige Fettsäuren sind Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Ricinolsäure, Linolsäure, Linolensäure, Eläostearinsäure, Arachinsäure, Arachidonsäure, Behensäure und Erucasäure. Die Fettsäuren können aus natürlich vorkommenden oder synthetischen Fettsäuren stammen und umfassen die Stellungsisomeren und die geometrischen Isomeren. Mindestens etwa die Hälfte der in das Polyestermolekül eingearbeiteten Fettsäuren sollte ungesättigt sein. Ölsäure und Linolsäure sowie Gemische daraus sind besonders geeignet.

Die flüssigen Polyol-Polyester müssen mindestens 4 Fettsäureestergruppen aufweisen, da Fettsäure-polyol-polyester mit 3 oder weniger Fettsäureestergruppen im Darmtrakt verdaut und absorbiert werden, während Fettsäure-polyol-polyester mit 4 oder mehr Fettsäureestergruppen im wesentlichen nicht verdaulich sind und daher vom menschlichen Körper nicht absorbiert werden. Es brauchen nicht sämtliche Hydroxylgruppen des Polyols durch Fettsäuren verestert zu werden, der Polyester sollte jedoch nach Möglichkeit nicht mehr als 2 unveresterte Hydroxylgruppen enthalten. Besonders geeignet sind Verbindungen, die im wesentlichen vollständig verestert sind. Die mit dem Polyolmolekül veresterten Fettsäuren können gleich oder gemischt sein, wobei jedoch ein wesentlicher Anteil an ungesättigten veresterten Säuregruppen vorhanden sein muß, um die flüssige Konsistenz sicherzustellen. Besonders geeignete Verbindungen, bei denen alle Hydroxylgruppen mit Fettsäure verestert sind, umfassen die flüssigen Octafettsäureester der Saccharose.

Nachstehend werden Beispiele geeigneter Fettsäurepolyol- polyester mit mindestens 4 Fettsäureestergruppen angegeben:

Glukosetetraoleat, die Glukosetetraester der (ungesättigten) Fettsäuren aus Sojabohnenöl, die Mannosetetraester von gemischten Fettsäuren aus Sojabohnenöl, die Galactosetetraester von Ölsäure, die Arabinosetetraester von Linolsäure, Xylosetetralinoleat, Glactosepentaoleat, Sorbit-tetraoleat, die Sorbithexaester von ungesättigten Fettsäuren aus Sojabohnenöl, Xylit-pentaoleat, Saccharose-tetraoleat, Saccharose-pentaoleat, Saccharose-hexaoleat, Saccharose-heptaoleat, Saccharose-octaoleat sowie Gemische daraus.

Besonders geeignete Fettsäure-polyolester sind solche, bei denen die Fettsäuren 14 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten.

Die für die vorliegenden Zwecke geeigneten Polyol-polyester können nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden. Hierzu gehören: Umesterung des Polyols mit Fettsäuremethyl-, -äthyl- oder -glycerinestern unter Verwendung verschiedener Katalysatoren; die Acylierung des Polyols mit einem Fettsäurechlorid; die Acylierung des Polyols mit einem Fettsäureanhydrid; und die Acylierung des Polyols mit einer Fettsäure selbst. Die Herstellung von Fettsäure-polyestern wird beispielsweise in der US-PS 28 31 854 und in der DE-PS 26 48 551 beschrieben.

Bei der therapeutischen Anwendung der Gemische kann die Dosierung je nach der Schwere des hypercholesterinämischen Zustandes und der Dauer der Behandlung verändert werden. Einzeldosen können bei etwa 0,01 bis etwa 500 mg/kg und darüber liegen und liegen vorzugsweise bei etwa 125 mg/kg Körpergewicht pro Dosis, wobei täglich bis zu 6 Dosen, vorzugsweise 3 Dosen gegeben werden, die vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden sollten. Aufgrund des erfindungsgemäß zugesetzten Antiabführmittels können derart hohe Dosierungen verabreicht werden, ohne daß man einen analen Ausfluß befürchten muß. Dosierungen unterhalb etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht ergeben bei den meisten Patienten keine wesentliche Hemmung der Cholesterinaufnahme. Die Dosis kann oral in geeigneter Einheitsdosierungsform gegeben werden, z. B. in Form von Pillen, Tabletten oder Kapseln. Eine bevorzugte Anwendungsform sind Kapseln aus Gelatine. Die Dosis kann auch als Teil eines kontrollierten Diätplanes, z. B. als synthetisches Salatöl oder zum Kochen eingesetztes Öl oder Fett, aufgenommen werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können den Polyester und das Antiabführmittel allein oder in Kombination mit irgendeinem erwünschten, nicht störenden pharmazeutischen Träger enthalten. Unter einem pharmazeutischen Träger wird ein fester oder flüssiger Füllstoff, Verdünnungsmittel oder eine einkapselnde Substanz verstanden. Beispiele für Substanzen, die als pharmazeutische Träger dienen können, sind Zucker wie Lactose, Glukose und Rohrzucker, Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Zellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylzellulose, Äthylzellulose, Zelluloseacetat; Traganthpulver; Malz; Gelatine; Talkum; Öle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl; Polyole wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyäthylenglykol; Agar; Alginsäure; destilliertes Wasser; isotonische Kochsalzlösung; Äthylalkohol und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht toxische und verträgliche Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. In den Zubereitungen können auch Netzmittel und Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat, ferner Farbstoffe, Aromastoffe und Konservierungsmittel vorliegen.

Die pharmazeutischen Trägerstoffe der vorstehenden Art können 5 bis 10 Gew.-% der gesamten pharmazeutischen Zubereitung ausmachen.

Da die flüssigen Polyester der Gemische den zum Kochen eingesetzten Ölen und Fetten und Salatölen in ihren physikalischen Eigenschaften nicht unähnlich sind, können die Gemische als teilweiser oder vollständiger Ersatz normaler Triglyceridfette in fetthaltigen Nahrungsmitteln verwendet werden, wobei man den Vorteil der anti-hypercholesterinämischen Wirkung und der geringen Brennwerte erzielt. Um diese Vorteile in vernünftiger Zeit zu erreichen, müssen mindestens etwa 10% des Nahrungsfettes aus den Polyestern bestehen. Besonders günstige Nahrungsmittel sind solche, bei denen der Fettbestandteil durch bis zu etwa 100% der Gemische aus Polyester und erfindungsgemäß verwendetem Antiabführmittel ersetzt ist. Daher können die Gemische als teilweiser oder vollständiger Ersatz der normalen Triglyceridfette in Salat- oder Bratölen oder in Fetten zum Backen, zur Kuchen- und Brotherstellung und dergleichen verwendet werden. Die Gemische können auch als teilweiser oder vollständiger Ersatz der normalen Triglyceridfette in fetthaltigen Nahrungsmitteln wie Mayonnaise, Margarine und Milchprodukten dienen.

Die Gesamtmenge an dem Mittel gegen analen Ausfluß, die erfindungsgemäß in den Gemischen verwendet wird, hängt in gewissem Ausmaß ab von der Gesamtmenge an flüssigem Polyester, die pro Tag aufgenommen wird. Das Mittel gegen analen Ausfluß wird erfindungsgemäß in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-% des flüssigen Polyesters verwendet. Vorzugsweise sollte das Mittel gegen analen Ausfluß mindestens 20 Gew.-%, bezogen auf den flüssigen Polyester, ausmachen, um sicherzustellen, daß auch bei großen Mengen an aufgenommenem Polyester kein analer Ausfluß auftritt. Gemische, bei denen die Menge des Antiabführmittels 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des flüssigen Polyesters, ausmacht, ergeben eine ausgezeichnete Kontrolle des Cholesteringehaltes im Serum ohne Auftreten eines analen Ausflusses des Polyesters.

Gemische, die eßbare Fettsäuren, deren eßbare Salze oder deren eßbare, verdauliche Ester als Mittel gegen analen Ausfluß enthalten, müssen 10 bis 50 Gew.-% dieser Materialien, bezogen auf das Gewicht des flüssigen Polyesters, enthalten. Gemische, die als Antiabführmittel die schmackhaften stellungsspezifischen Triglyceride aufweisen, enthalten vorzugsweise 20 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des flüssigen Polyesters, an diesen Antiabführmitteln. Wenn die eßbaren, nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen festen Polyester als Antiabführmittel eingesetzt werden, werden sie vorzugsweise in einer Menge von 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf den flüssigen Polyester, eingesetzt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Dabei umfaßt die Bezeichnung "Zucker" auch Zucker und Zuckeralkohole, die entsprechend verestert sind, und diese Materialien können in den Gemischen ausgetauscht werden.

Beispiel 1

Es wurden Gelatinekapseln, die als Mittel zur Behandlung der Hypercholesterinämie geeignet sind, auf übliche Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Die vorstehenden Kapseln wurden hergestellt, indem man die Bestandteile einfach mischte und dieses Gemisch in übliche Gelatinekapseln füllte. Die Kapseln lassen sich oral dreimal täglich (3 pro Mahlzeit) verabreichen. Durch diese Behandlung wird die Cholesterinaufnahme erheblich inhibiert, und der Cholesteringehalt im Serum und somit im Blutkreislauf von Menschen mit Hypercholesterinämie oder Anlage dazu wird gesenkt. Bei dieser Behandlung werden die Patienten nicht durch unerwünschten analen Ausfluß gestört.

Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn in den Kapseln von Beispiel 1 der Saccharosepolyester durch eine äquivalente Menge eines der folgenden Fettsäurepolyester ersetzt wird: Glukosetetraoleat; gemischte Glukosetetraester von ungesättigten Fettsäuren aus Sojabohnenöl; gemischte Mannosetetraester von Ölsäure; gemischte Galactosetetraester von Linolsäure; gemischte Arabinosetetraester von Ölsäure; Xylosetetralinoleat; Galactosepentaoleat; Sorbittetraoleat; Saccharosetetraoleat; Saccharosepentaoletat; Saccharosehexaoleat; Saccharoseheptaoleat bzw. Saccharoseoctaoleat.

Analoge Ergebnisse werden auch erreicht, wenn in dem Gemisch von Beispiel 1 die als Antiabführmittel eingesetzte Stearinsäure durch eine äquivalente Menge Methylstearat, Propylstearat, Methylbehenat, Äthylbehenat, im wesentlichen vollständig hydriertes Palmöl, hydriertes Rübsamenöl bzw. gemischte hydrierte Talgtriglyceride ersetzt wird.

Bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen der in Beispiel 1 gezeigten Art zur Verhinderung der Cholesterinabsorption, insbesondere bei Menschen, enthalten vorzugsweise 0,1 bis 5 g des flüssigen Polyesters und 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf den flüssigen Polyester, des Mittels gegen analen Ausfluß.

Beispiel 2

Es wurden Gelatinekapseln, die zur Behandlung der Hypercholesterinämie geeignet sind, nach üblichen Verfahren aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Die vorstehenden Kapseln wurden hergestellt, indem man die Bestandteile einfach mischte und das Gemisch in übliche Gelatinekapseln füllte. Die Kapseln werden oral dreimal täglich (drei pro Mahlzeit) verabreicht. Durch diese Behandlung wird die Cholesterinaufnahme erheblich inhibiert, und der Cholesterinspiegel im Serum und somit im Blutkreislauf von Menschen mit Hypercholesterinämie oder Anlage dazu wird gesenkt. Die Vitamin A-Spiegel der Patienten sinken nicht spürbar vom Normalwert ab. Die Patienten werden bei dieser Behandlung nicht durch unerwünschten analen Ausfluß gestört.

Analoge Ergebnisse werden erhalten, wenn in den Kapseln von Beispiel 2 der Saccharosepolyester durch eine äquivalente Menge an Glukosetetraoleat; Glukosetetrastearat; gemischten Glukosetetraestern von Fettsäuren aus Sojabohnenöl; gemischten Mannosetetraestern von Talgfettsäuren; gemischten Galactosetetraestern von Fettsäuren aus Olivenöl; gemischten Arabinosetetraestern von Fettsäuren aus Baumwollsamenöl; Xylosetetralinoleat; Galactosepentastearat; Sorbittetraoleat; Saccharosetetrastearat; Saccharosepentastearat; Saccharosehexaoleat; Saccharoseheptaoleat bzw. Saccharoseoctaoleat ersetzt wird.

Entsprechende Ergebnisse werden auch erhalten, wenn in dem Gemisch von Beispiel 2 die als Antiabführmittel eingesetzte Stearinsäure durch eine äquivalente Menge Methylstearat, Äthylstearat, Propylstearat, Methylbehenat, Äthylbehenat, hydriertes Palmöl, hydriertes Rübsamenöl bzw. gemischte hydrierte Talgtriglyceride ersetzt wird.

Bevorzugte Zubereitungen der in Beispiel 2 beschriebenen Art zur Verhinderung oder Herabsetzung der Absorption von Cholesterin, insbesondere im menschlichen Körper, enthalten vorzugsweise 0,1 bis 5 g des flüssigen Polyesters, 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf den flüssigen Polyester, des Mittels gegen analen Ausfluß und mindestens 0,1 RDA eines oder mehrerer fettlöslicher Vitamine.

Beispiel 3

Es wurden Gelatinekapseln, die eine Einheitsdosierungsform eines Mittels gegen analen Ausfluß und eines flüssigen Polyesters enthielten, auf übliche Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Die vorstehenden Kapseln werden oral dreimal täglich (drei pro Mahlzeit für einen männlichen Patienten mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg) über einen Zeitraum von 1 Monat verabreicht.

Durch diese Behandlung wird die Cholesterinaufnahme in dem Patienten im wesentlichen inhibiert und der Cholesterinspiegel im Serum herabgesetzt. Aufgrund der Anwendung der Kapseln wird kein analer Ausfluß festgestellt.

Analoge Ergebnisse ohne analen Ausfluß werden erreicht, wenn im Gemisch des Beispiels 3 das hydrierte Palmöl durch eine äquivalente Menge Tristearin ersetzt wird.

Wenn im Gemisch von Beispiel 3 das hydrierte Palmöl durch Ölsäure ersetzt wird, wird praktisch keine Gegenwirkung gegen einen analen Ausfluß bemerkt.

Beispiel 4

Es wurden Gelatinekapseln mit einem Gehalt eines flüssigen Polyesters und eines Antiabführmittels aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Die in Beispiel 4 hergestellten Kapseln werden oral fünfmal täglich (jeweils drei Kapseln) verabreicht, um die Cholesterinaufnahme zu inhibieren und den Cholesterinspiegel im Blutkreislauf eines 70 kg schweren Patienten, der an Hypercholesterinämie leidet, herabzusetzen. Bei dieser Dosierung wird kein analer Ausfluß bemerkt. Gleiche Dosierungen der vorstehenden Kapseln ohne Äthylstearat verursachen einen unerwünschten Ausfluß von Saccharoseoctaoleat durch den Afterschließmuskel.

Beispiel 5

Ein sehr schmackhaftes, kalorienarmes Präparat, das zur therapeutischen Anwendung bei Patienten, die an Hypercholesterinämie leiden, und/oder als Kochfettersatz für eine Diät gegen Hyperlipidämie geeignet war, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Das vorstehend hergestellte Gemisch eignet sich zur Verwendung als brennwertarmes Kochfett in üblicher Weise. Bei einer derartigen Anwendung wurde kein analer Ausfluß an flüssigem Polyester beobachtet.

Das Präparat von Beispiel 5 wird in einer Dosierung von 50 g pro Tag (an einen 68 kg schweren Patienten) verabreicht und vermindert den Cholesterinspiegel des Serums, ohne daß ein analer Ausfluß an flüssigem Polyester auftritt.

Analoge Ergebnisse werden erhalten, wenn in dem Präparat von Beispiel 5 die natürliche Kakaobutter durch eine äquivalente Menge an den stellungspezifischen Triglyceriden SOO, SOS, OSS, PSS, ASS bzw. BSS ersetzt wird.

Wenn in dem Gemisch von Beispiel 5 der flüssige Saccharosepolyester durch einen flüssigen Saccharosepolyester ersetzt wird, bei dem durchschnittlich 7,5 Hydroxylgruppen der Saccharose mit gemischten ungesättigten Fettsäuren aus Sojabohnenöl verestert sind, werden analoge Ergebnisse erhalten.

Beispiel 6

Es wurde ein Weichfett aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Das Gemisch von Beispiel 6 wurde durch sorgfältiges Vermischen der angegebenen Bestandteile hergestellt. Es eignet sich zum Braten und anderen Kochvorgängen, bei denen man Weichfett verwendet. Das Weichfett von Beispiel 6 kann auch zur Herstellung von Kuchenteig verwendet werden, der für Patienten geeignet ist, die an Hypercholesterinämie leiden. Die fortgesetzte Aufnahme des Weichfettes von Beispiel 6 oder von daraus hergestellten Speisen führt zur Verminderung des Cholesterinspiegels im Serum, wobei kein analer Ausfluß von Xylit-pentaoleat auftritt.

Das Fett von Beispiel 6 kann sowohl vom normalen als auch vom hyperlipidämischen Patienten, der abnehmen möchte, verwendet werden.

Beispiel 7

Es wurde ein kalorienarmes Präparat gegen Hypercholesterinämie, das keinen analen Ausfluß verursachte, mit einem eßbaren, aber nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen, festen Polyester als Antiabführmittel aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Das Gemisch von Beispiel 7 wurde durch einfaches Vermischen der Bestandteile hergestellt. Das Präparat eignet sich zur Anwendung für einen an Hypercholesterinämie leidenden Patienten zur Verminderung des Cholesterinspiegels im Serum, wobei kein analer Ausfluß beobachtet wird.

Das Präparat von Beispiel 7 kann sowohl vom normalen als auch vom hyperlipidämischen Patienten angewendet werden, um den Cholesterinspiegel des Serums zu kontrollieren, ohne die Kalorienaufnahme zu erhöhen.

Wenn in dem Präparat von Beispiel 7 das Saccharoseoctastearat durch eine äquivalente Menge an Saccharoseheptastearat bzw. Saccharoseoctapalmitat als Antiabführmittel ersetzt wird, werden analoge Ergebnisse erhalten.

Claims (2)

1. Verwendung von 10 bis 50 Gew.-% an eßbaren gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen und/oder deren eßbaren Salzen; eßbaren, verdaulichen Fettsäurequellen für gesättigte Fettsäuren mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen oder eßbaren, nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen festen Fettsäure-polyol-polyestern mit mindestens 4 Fettsäureestergruppen, worin das Polyol aus einem Zucker oder Zuckeralkohol mit 4 bis 8 Hydroxylgruppen besteht und jede Fettsäureestergruppe 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist, zur Verhinderung eines analen Ausflusses des flüssigen Polyesters in Gemischen, die einen eßbaren, nicht absorbierbaren, nicht verdaulichen flüssigen Fettsäure-polyol-polyester mit mindestens 4 Fettsäureestergruppen, worin das Polyol aus einem Zucker oder Zuckeralkohol mit 4 bis 8 Hydroxylgruppen besteht, und jeder Fettsäurerest 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist, enthalten.

2. Verwendung von hydriertem Palmöl oder natürlicher oder synthetischer Kakaobutter nach Anspruch 1.