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Substituierte 4,5-Dihydroxythiazolidine, ein Verfahren
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zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Ektoparasitizide Die
vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 4,5-Dihydroxythiazolidine, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Ektoparasitizide.
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Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 4,5-Dihydroxythiazolidine
der allgemeinen FQrmel
in welcher die Reste R1 R2, R3 gleich oder verschieden sein können und für die folgenden
Reste stehen: Wasserstoff, Alkyl,
Halogenalkyl, Alkoxy oder Halogen
und R4 für Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl steht, und ihre Salze, eine starke ektoparasitizide
Wirkung, insbesondere gegen Acariden aufweisen.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man die substituierten 4,5-Dihydroxythiazolidine
der Formel (I) erhält, wenn man substituierte Thioharnstoffe der Formel
in welcher R1, R2 R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Glyoxal
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem organischen Lösungsmittel
umsetzt.
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Verwendet man N-(2,4-Dimethylphenyl)N'-methylthioharnstoff und Glyoxal
als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
verdeutlicht werden:
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel
in welcher RI und RII gleich oder verschieden sein können und für
Wasserstoff Alkyl (C1-C4), Trifluormethyl oder Chlor stehen, und RIII für Alkyl
(C1-C4) steht, -und ihre Salze.
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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Glyoxal zu den
Verbindungen der Formel (I) stellt einen neuen und überraschend eleganten Weg in
die Klasse der 4,5-Dihydroxythiazolidine dar. Es war nicht zu erwarten, daß diese
Reaktion in solch einfacher Weise und mit hoher Ausbeute, d. h. ohne Bildung größerer
Mengen an Nebenprodukten ablaufen würde.
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In der Formel (I) steht als Alkyl R¹, R², R³ und R4 geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n.- und i.-Propyl,
n.-, i.- und t.-Butyl, genannt.
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Halogenalkyl R1, R2 und R3 enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche
oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor
und Brom, inbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethyl,
Chlor-di-fluormethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl und Pentafluoräthyl genannt.
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Als Halogen Ri, R2 und R3 steht in der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise
Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
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Als Cycloalkyl R4 steht mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit
vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo D .2.1
heptyl, Bicyclo >.2.2.7 octyl und Adamantyl genannt.
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Als Alkoxy R1, R2 oder R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy
mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien
gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy und n.-, i.- und
t.-Butoxy genannt.
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Als Salze können die Umsetzungsprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen
(I) mit anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt werden. Beispielsweise
Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Formiate, Oxalate, Succinate, Trifluoracetate,
Benzolsulfonate, Naphthalin-1,5-disulfate.
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Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der Formel (II)
sind bekannt oder können nach bekannten Methoden in einfacher Weise hergestellt
werden, entweder durch Umsetzung von substituierten Phenylisothiocyanaten der allgemeinen
Formel III mit aliphatischen Aminen der allgemeinen Formel IV
oder durch Umsetzung von substituierten Phenylaminen der allgemeinen
Formel CV) mit Alkyl- oder Alkenylisothiocyanaten der Formel (VI)
wobei die Reste R1, R2, R3 und R4 der Formeln (III), (IV), (V), (VI) und (II) die
oben angegebene Bedeutung besitzen.
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Als Beispiele für die erfindungsgemäß als Ausgangsprodukte eingesetzten
substituierten Phenylthioharnstoffe der Formel (II) seien genannt: N- (2, 4-Dimethyl-phenyl-N'
-methyl-thioharnstoff N-(2,4-Dimethyl-phenyl-N'-äthyl-thioharnstoff N- (2, 4-Dimethyl-phenyl-N'-propyl-thioharnstoff
N- (2, 4-Dimethyl-phenyl-N' -isopropyl-thioharnstoff N-(2,4-Dimethyl-phenyl-N'-allyl-thioharnstoff
N- (2,4-Dimethyl-phenyl-N'-methallyl-thioharnstoff N- (2,4-Dimethyl-phenyl-N'-crotyl-thioharnstoff
N- (2, 4-Dimethyl-phenyl-N' -cyclopropyl-thioharnstoff N-(2,4-Dimethyl-phenyl-N'
-butyl-thioharnstoff N- (2,4-Dimethyl-phenyl-N' -tert-butyl-thioharnstoff N- (2-Methyl-4-äthyl-phenyl)
-N' -methyl-thioharnstoff N- (2-Methyl-4-äthyl-phenyl-) -N'-äthyl-thioharnstoff
N- (2-Methyl-4-äthyl-phenyl) -N' allyl-thioharnstoff N- (2-Athyl-4-methyl-phenyl)
-N'-methyl-thioharnstoff N-(2-Rthyl-4-methyl-phenyl)-N'-äthyl-thioharnstoff
N-(2,4,
5-Trimethyl-phenyl)-N'-methyl-thioharnstoff N-(2,4,5-Trimethyl-phenyl)-N'-äthyl-thioharnstoff
N-(2,4,5-Trimethyl-phenyl)-N'-allyl-thioharstoff N- (2,4, 5-Trimethyl-phenyl) -N'
-cyclopropyl-thioharnstoff N-( 2,3,4-Trimethyl-phenyl)-N'-methyl-thioharnstoff N-(2,3,4-Trimethyl-phenyl)-N'-äthyl-thioharnstoff
N- (2,3, 4-Trimethyl-phenyl) -N'-methallyl-thioharnstoff N- (2,4, 6-Trimethyl-phenyl)
-N' -methyl-thioharnstoff N- (3-Methyl-2 ,4-diäthyl-phenyl) -N' -thioharnstoff N-
(5-Methyl-2 , 4-diäthyl-phenyl) -N' -methyl-thioharnstoff N- (5-Chlor-2,4-dimethyl-phenyl)
-N'-methyl-thioharnstoff.
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N-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N'-methyl-thioharnstoff Als Beispiele
für die bei bei die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (II) eingesetzten
Ausgangsverbindungen der Formel (V) seien genannt: 2 4-Dimethylanilin 3-Methyl-2,4-diäthyl-anilin
2-Methyl-4-äthyl-anilin 5-Methyl-2,4-diäthylanilin 2-Methyl-4-propylanilin 5-Chlor-2,4-dimethylanilin
2-Methyl-4-butyl-anilin 5-Brom-2,4-dimethyl-anilin 2-Methyl-4-isopropyl-anilin 5-Fluor-2,4-dimethyl-anilin
2-Methyl-4-isobutyl-anilin 2, 5-Dimethyl-4-chlor-anilin 2-Methyl-4-sek.-butyl-anilin
2-Äthyl-3,4-dimethyl-anilin 2-Methyl-4-tert.-butyl-anilin 2,6-Dimethyl-anilin 2-Xthyl-4-methyl-anilin
2, 6-Diäthyl-anilin 2,4-Diäthylanilin 2,6-Di-sek.butyl-anilin 2-thyl-4-isopropylanilin
3,4-Dichloranilin 2-0thyl-4-tert.-butyl-anilin 3,4-Dimethoxyanilin 2,4-Diisopropyl-anilin
2,4-Di-sek.-butyl-anilin 2,4-Di-tert.-butylanilin 2,4,5-Trimethyl-anilin 2,3,4-Trimethyl-anilin
2,4,6-Trimethyl-anilin
Als Beispiele für Alkyl- bzw. Alkenyl-amine
der allgemeinen Formel (VI) seien genannt: Methylamin Allylamin Äthylamin Methallylamin
Propylamin Crotylamin Isopropylamin Cyclopropylamin Butylamin sek.-Butylamin Isobutylamin
tert.-Butylamin Für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Glyoxal verwendet
man im allgemeinen molare Mengen der Reaktion, vorzugsweise einen kleinen Überschuß
an Glyoxal von beispielsweise 5 - 30 Molprozent. Als Lösungsmittel kommen solche
in Betracht, die das als Ausgangsmaterial verwendete Thioharnstoffderivat der Formel
III zu lösen oder zumindest anzulösen vermögen. Beispielsweise seien als Lösungsmittel
genannt: Alkohole wie Methanol, äthanol, Isopropanol, sek.-Butanol, Äthylenglykol;
Ketone wie Aceton, Butanon, Methylisopropylketon; Äther wie 1,2-Dimethoxyäthan,
Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Carbonsäurederivate wie Acetonitril,
Essigsäureäthylester, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon; Kohlenwasserstoffe
und Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
n-Hexan, Cyclohexan, Benzol.
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Weiter können den Reaktionsansätzen katalytisch wirkende Säuren oder
Basen zugesetzt werden, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Natriumhydrogensulfat,
Phosphorsäure,
Oxalsäure, Essigsäure oder Basen wie Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Trinatriumphosphat, Kaliumacetat, Trimethylamin, Triäthylamin, Diisopropylamin.
Kalium-tert. -butylat. Die Temperaturbedingungen für die erfindungsgemäße Umsetzung
können in weiten Grenzen schwanken. Der Reaktionsverlauf ist bei geeigneter Wahl
des Lösungsmittels exotherm und kann leicht durch Kühlung oder Regulierung der Reagenzienzugabe
kontrolliert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei 200C -1500C, vorzugsweise bei
200 bis 800C.
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Die Aufarbeitung des entstehenden Reaktionsproduktes der Formel (I)
erfolgt im allgemeinen entweder durch Ausfällen des Reaktionsproduktes mit Wasser
oder durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels, anschließendes Waschen
mit Wasser und Umkristallisieren des Reaktionsproduktes der Formel (I) in an sich
bekannter Weise.
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Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (1) sowie ihre Salze weisen
starke acarizide Wirkung auf, besonders gegen Acariden; die als tierische Ektoparasiten
domestizierte Tiere, wie Rinder, Schafe und Kaninchen befallen. Gleichzeitig haben
die 2-Arylimino-3-alkylthiazoline nur eine geringe Warmblütertoxizität. Sie eignen
sich daher gut zur Bekämpfung von tierischen Ektoparasiten aus der Klasse der Acariden.
Darüber hinaus besitzen sie jedoch auch Wirkung gegen andere Acariden sowie gegen
Insekten.
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Beispielsweise seien genannt: Räudemilben, Läuse und Dipteren sowie
deren Larven.
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Als wirtschaftlich wichtige Ektoparasiten, die besonders in tropischen
und subtropischen Ländern eine große Rolle spielen, seien genannt: die australische
und südamerikanische Rinderzecke
Boophilus microplus, die südafrikanische
Rinderzecke Boophilus decoloratus, beide aus der Familie der Ixodidae, sowie die
Rinder- und Schafzecken.
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Im Laufe der Zeit sind insbesondere Zecken gegen die als Bekämpfungsmittel
bisher verwendeten Phosphorsäureester und Carbamate resistent geworden, so daß der
Bekämpfungserfolg in vielen Gebieten in wachsendem Maße infrage gestellt wird. Zur
Sicherung einer wirtschaftlichen Viehhaltung in den Befallsgebieten besteht ein
dringender Bedarf an Mitteln, mit denen alle Entwicklungsstadien, also Larven, Nymphen,
Metanymphen und Adulti auch resistenter Stämme, beispielsweise des Genus Boophilus
sicher bekämpft werden können. In.hohem Maße gegen die bisher verwendeten Phosphorsäureester
resistent sind beispielsweise in Australien der Mackay-Stamm, der Biarra-Sta-und
der Mt-Alford-Stamm von Boophilus mlcroplus.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind sowohl gegen die normalempfindlichen,
als auch gegen die resistenten Stämne, z.B. von Boophilus, gleich gut wirksam. Sie
wirken in üblicher Applikation am Wirtstier sowohl direkt auf alle am Tier parasitierenden
Formen als auch stark ovlzid auf die adulten Formen, so daß der Vermehrungscyclus
der Zecken sowohl in der parasitischen Phase auf dem Tier als auch in der nicht
parasitären Phase unterbrochen wird. Die Eiablage wird unterbunden, die Entwicklung
und das Schlüpfen inhibiert. Hervorzuheben sind insbesondere der schnell eintretende
erregende Effekt auf alle parasitierenden Formen, die ihre Saughaltung aufgeben,
in unphysiologischer Weise auf dem Wirtstier umherwandern, abfallen und schließlich
sterben (detaching effect) sowie insbesondere auch die gute Wirkung gegen die erfahrungsgemäß
schwer bekämpfbaren Metanymphenstadien.
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Ferner wirken sie in der gleichen Art auf alle Entwicklungsstadien
mehrwirtiger Zecken wie z.B. Amblyomma spp. Hyalomma spp, Rhipicephalus spp, Ixodes
spp., Mäma physalis spp., Dermacentor spp.
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Ein detaching effect zeigt sich auch bei Insekten, beispielsweise
bei Läusen, wie Hämatopimis spp.
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Je nach der vorgesehenen Applikationsform können die neuen Wirkstoffe
in die praxisüblichen Formulierungen übergefUhrt werden, wie beispielsweise Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Pasten und Granulate. Diese werden in bekannter
Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, d.h.
flüssigen Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Mitverwendung
von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgier- und/oder Dispergiermitteln, wobei
z.B. im Falle der Verwendung von Wasser als Streckmittel gegebenenfalls organische
Lösungsmittel als Hilfe lösungsmittel verwendet werden können.
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Als Lösungsmittel kommen z.B. infrage: Aromaten (z.B. Xylol, Benzol,
Orthodichlorbenzol, Trichlorbenzol) Paraffine (z.B.
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Erdölfraktionen), Alkohole (z.B. Methanol, Xthanol, Isopropanol, Butanol),
stark polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methyl-pytrolidon, Dimethyl-sul
foxyd sowie auch Wasser.
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Als feste Trägerstoffe seien genannt: natürliche Gesteinsmehle (z.B.
Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische anorganische Trägerstoffe (z.B.
hochdisperse Kieselsäure, Silikates als Emulgiermittel: sowohl nichtionogene als
auch anionische oder kationische Emulgatoren wie z.B..Polyoxyäthylen-Fettsäure ester,
Polyoxyäthbylen-Fettalkoholäther, z.B. Alkyl-aryl-polyglykoläther; Alkylsulfonate
und Arylsulfonate, quartäre knmoniumsalze mit längeren Alkylresten. Als Dispergiermittel
seien genannt: Lignin, Sulfitablaugen und Methylcellulose.
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Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gew.-%
Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 bis 90 Gew.-|.
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Die Anwendungskonzentrationen werden aus den Formulierungen (s.o.)
durch Verdünnen mit Wasser hergestellt. Sie können, je nach der Anwendungsform,
in einem großen Bereich variiert werden und liegen zwischen 10 und 50.000 ppm (g/g),
vorzugsweise zwischen 50 und 500 ppm.
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Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Besprühen (spray),
Gießen (pour on), Vernebeln oder durch Bad (dip).
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Den Formulierungen oder den anwendungsfertigen Lösungen können noch
sonstige Hilfsmittel oder Wirkstoffe, wie Desinfektionsmittel oder speziell geeignete
Insektizide, zugemischt werden.
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Die wässrigen Lösungen bzw. Emulsionen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe
besitzen unter Praxisbedingungen eine gute Stabilität, so daß die gebrauchsfertigen
Anwendungsformen auch bei längerem Stehen und in einem pH-Bereich von 7 - 9 drei
Monate und länger wirksam bleiben.
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Beispiel Test mit adulten Rinderzecken (Boophilus microplus resistent).
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Lösungsmittel: Cremophor Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung
vermischt man die betreffende aktive Substanz mit dem angegebenen Lösungsmittel
im Verhältnis 1:2 und verdünnt das so erhaltene Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte
Konzentration.
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10 adulte Rinderzecken (B.microplus res.) werden in der zu testenden
Wirkstoffzubereitung 1 Min. getaucht. Nach Uberführung in Plastikbecher und Aufbewahrung
in einem klimatisierten Raum wird der Abtötungsgrad in Prozent bestimmt, wobei 100
8 bedeuten, daß alle Zecken abgetötet worden sind.
| Wirkstoff Wirkstoffkonzen- abtötende Wirkung |
| konzentration in % (Boophilus |
| in ppm microplus |
| Biarra-Stamm resistent) |
| 5H <H /H 10.000 100 |
| CH zu - <ß OH 3.000 100 |
| 3 w H 1.000 >50 |
| CH3 CH3 |
Beispiel 1 2-(2,4-Dimethyl-phenylimino)-3-methyl-4,5-dihydroxythiazolidin
30,0 g N- (2, 4-Dimethyl-phenyl) -N' -methyl-thioharnstoff werden mit 150 ml 1,2-Dimethoxy-äthan
und 10 ml Triäthylamin angerührt und 36,0 g einer 30 %igen wäßrigen Lösung von Glyoxal
zugegeben. Nach kurzem Rühren geht der Thioharnstoff unter exothermer Reaktion langsam
in Lösung Man läßt die Temperatur bis 500C steigen und hält noch 1 Stunde bei dieser
Temperatur. Danach destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verrührt den
öligen Rückstand unter Zusatz von wenig Essigsäure mit Wasser.
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Man filtriert das kristallin erstarrende Reaktionsprodukt ab, wäscht
mit Wasser und trocknet. Ausbeute 37 g. Zur Reinigung kann aus Isopropylalkohol
umkristallisiert werden.
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Fp: 156-157°C unter Zersetzung.
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Elementaranalyse, NMR- und IR-Spektrum stehen mit der angenommenen
Konstitution in Übereinstimmung.
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Beispiel 2 2-(2'-0thyl-phenylimino)-3-methyl-4,5-dihydroxy-thiazolidin
30,0 g N-(2-Äthyl-phenyl)-N'-methyl-thioharnstoff werden in 200 ml Dimethoxyäthan
und 10 ml Triäthylamin angerührt und 36,0 g einer 30 %igen wäßrigen Glyoxallösung
zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 200C und 1 Stunde bei 500C, wobei der Thioharnstoff
völlig in Lösung geht. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, verrührt
den Rückstand mit Wasser und wenig verdünnter Essigsäure und nimmt das ölige Reaktionsprodukt
mit Methylenchlorid auf. Die Methylenchlorid-Lösung
wird mit Wasser
gewaschen, huber Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und bei 600/1,0 Torr völlig
vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 26,0 g des Reaktionsproduktes als langsam
erstarrrendes zähes bl. Die Elementaranalyse steht mit der angenommenen Konstitution
in Übereinstimmung.
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Analog erhält man aus N-(2,6-Diäthyl-phenyl)-N'-methylthioharstoff
das 2-(2', 6'-Diäthyl-phenylimino)-3-methyl)-4,5-dihydroxy-thiazolidin; Fp: 87-90°C
aus N- (2,6-Dimethyl-phenyl)-N'-methyl-thioharnstoff das 2-(2'-, 6'-Dimethyl-phenylimino)-3-methyl-4,5-dihydroxythiazolidin,
Fp: 140-1430C aus N- (3,5-Dichlor-phenyl)-N'-methyl-thioharnstoff das 2- (3 ,5-Dichlor-phenylimino)
-3-methyl-4 , 5-dihydroxythiazolidin, Fp: 1430C aus N- (2,4, 5-Trimethyl-phenyl)
-N' -methyl-thioharnstoff das 2-( 2,4, 5-Trimethyl-phenylimino) -3-methyl-4,5-dihydroxythiazolidin.
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Beispiel 3 2-(3',5'-Bis-trifluormethyl-phenylimino)-3.-methyl-4,5-dihydroxy-thiazolidin
30,0 g N (3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl) -N' -methyl-thioharnstoff werden in 100
ml 1,2-Dimethoxyäthan und 10 ml Triäthylamin angerührt und dann 22 g einer 30 %igen
wäßrigen Glyoxal-Lösung zugegeben. Der Thioharnstoff geht dabei unter exothermer
Reaktion in Lösung. Man rührt noch 12 Stunden bei 200C, engt im Vakuum ein und verrührt
den Rückstand mit Wasser und wenig Essigsäure. Das erstarrte Reaktionsprodukt wird
abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 32,0 g; Fp: 133 -1350 nach Umkristallisieren
aus Toluol.
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Die Elementaranalyse steht mit der angenommenen Konstitution in Übereinstimmung.
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Analog erhält man aus N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-methyl-thioharnstoff
das 2-(3', 4'-Dichlorphenylimino)-3-methyl-4,5-dihydroxy-thiazolidin, Fp: 115-1170C.