DE2640186A1 - Vinyloge amidrazone, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Vinyloge amidrazone, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
132 DT September 1976
At
PATENTANMELDUNG
Byk Gulden Lottiberg Chemische Fabrik
Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Byk-Gulden-Straße 2
D-775 Konstanz
Bundesrepublik Deutschland
D-775 Konstanz
Bundesrepublik Deutschland
Vinyloge AniidraEone, Verfahren zu deren Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel.
1-Kydrazinophthalaain (Hydralazin), seine blutdrucksenkende.
Wirksamkeit und die Nebenwirkungen sind bekannt (Ehrhart/
Buschig: Arzneimittel, 2. Auflage, Bd. 2, Seite 278/79, Fer-JLag
Chemie, VJeinheiin/Bergstraße, 1972). In der DT-OS 2 1A5
werden Derivate des Hydralazine, nämlich Hydrazone der allgemeinen
Formel A
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132 DT September 1976
-ZT-
NH - N =
RJ
R-
C-C = C-R
1 2 ? k
worin R , R , R , R ein Wasserstoffatom oder eine Niederaikylgruppe bedeuten, beschrieben, die ebenfalls antihypertensiv sind, bei denen der als Hydralazin-Syndrom bezeichnete Wirkungsverlauf - ein kurzfristig starker Blut druckabfall mit ausgeprägter Beschleunigung der Herzfrequenz - aber im Sinne eines langsameren Wirkungseintritts und eines verringerten Herzfrequenzanstiegs gewildert ist.
worin R , R , R , R ein Wasserstoffatom oder eine Niederaikylgruppe bedeuten, beschrieben, die ebenfalls antihypertensiv sind, bei denen der als Hydralazin-Syndrom bezeichnete Wirkungsverlauf - ein kurzfristig starker Blut druckabfall mit ausgeprägter Beschleunigung der Herzfrequenz - aber im Sinne eines langsameren Wirkungseintritts und eines verringerten Herzfrequenzanstiegs gewildert ist.
Gegenstand der Erfindung sind neue vinyloge Amidrazone
der allgemeinen Formel I
B ·
NH - N = C
RJ
C -
N.'
R-
(I), worin
B die Gruppierung
bedeutet,
R einen beliebigen anderen Substituenten als Wasserstoff
oder einen Teil eines ankondensierten Ringes bedeutet,
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132 J)T September 1976
1 2
R , R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe bedeuten,
R , R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe bedeuten,
3 4
R , R gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls
R , R gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls
substituierte aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoff
gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenalkylgruppe oder gemeinsam eine gegebenenfalls
durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylenbrücke bedeuten,
ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze.
ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze.
Als Substituenten R kommen beispielsweise Halogenatome, Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Niederalkylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Niederalkoxygruppen, ggf. substituierte Phenylgruppen,
sowie Dialkylaminogruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Diniederalkylaminogruppen in Betracht.
Stellt R einen ankondensierten Ring dar, so ist die Gruppierung (=B) Teil eines heterocyclischen Ringsystems, das
mindestens' noch einen weiteren carbocyclischen oder heterocyclischen
Ring enthält, wobei mindestens 2 Ringe des kondensierten Ringsystems mindestens 2 Atome gemeinsam haben.
Diese Ringsysteme können gegebenenfalls substituiert sein, z.B. durch Halogenatome, Niederalkyl-, Niederalkoxygruppen,
Amino-, Nitro-, Cyangruppen, alkylsubstituierte Aminogruppen,
ggf. substituierte Phenylgruppen sowie aliphatische und/oder aromatische Acylgruppen.
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Beispiele für derartige Ringsystem-Reste sind solche, die
sich von Isoindol, Isochinolin, 2H-1,2,3-Benzothiadiazin-1,1-dioxid,
1,2-Benzisothiazol-l,1-dioxid, Pyrido-pyridazinen,
Pyridazinobenz;othiazinens Pyridoindolen, Pyrroloisochinolinen,
Triazinoindolen, Benzocinnolinen, Benzocycloheptäpyridazinen,
Indazolen ableiten.
Als Halogensubstxtuenten kommen Fluor, Brom und Jod, vorzugsweise
Chlor in Betrache.
Als Niederalkylgruppen im Sinne der Erfindung kommen geradkettige
und .verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen,
insbesondere mit einem Kohlenstoffatom, in Betracht.
Beispielsweise seien genannt die Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-,
sek.-Butyl-, tert.-Butylgruppe, insbesondere die
Methy3.gruppe. Niederaikoxygruppen enthalten die vorstehend
genannten Alkylgruppen, beispielsweise seien genannt die Athoxy-, Propoxy, Tsopropoxy-, Butoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-,
insbesondere die Methoxygruppe.
Neben der unsubstittiierten Phenylgruppe kommen als substituierte
Phenylgruppen im Sinne der Erfindung solche in Frage, die in beliebiger Stellung, vorzugsweise mit 1 bis 2 Substituenten,
substituiert sind. Als Substitucnten seien u.a. genannt
Halogenatome, beispielsweise. Fluor und Brom, vorzugsweise Chlor, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils
1 bis k. Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe oder die
Nitrogruppe. Beispiele für substituierte Phenylgruppen sind
die o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, m-Bromphenyl-,
p-Bromphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-,
3, 4-Dichlorphenyl-, 3-Chlor-p-tolyl-, m-Trifluormethylphenyl-,
p-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Athoxyphcnyl-,
3,4-Diniethoxyphenyl-, Cumenyl-, p-Butylmercaptophsnyl-,
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132 .DT September I976
3,4-Dimethylphenylgruppe, von denen p-substituierte Phenylgruppen,
vor allem die p-Halogenphenylgruppen, insbesondere
die ρ - Chi orphenyl gruppe, die p-Mßthoxyphenylgruppe und die
p-Tolylgruppe bevorzugt sind.
Als alkylsubstituierte Aminogruppen kommen vorzugsweise
MononiederalJsyl- oder Diniederalkylaminogruppen, in denen
Niederalkyl die bereits angegebene Bedeutung hat, sowie die
Morpholino-, Piperidino- und Pyrrolidinogruppe in Betracht.
Als aliphatisch^ Acylgruppen kommen solche in Frage, die
sich von aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise niederen Carbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ableiten, z.B.
der Propionyl-und Butyrylrest, insbesondere der Acetylrest. Ferner kommen Alkoxycarbonylreste in Betracht, vorzugsweise
Niederalkoxycarbonylreste mit der bereits angegebenen Bedeutung für Niederalkoxy.
Als aromatische Acylreste kommen u.a. in Betracht substituierte Benzoylreste, in denen der Phenylring einen oder
zwei Substituenten mit der bereits angegebenen Bedeutung aufweist, powie vorzugsweise der unsubstituierte Benzoylrest. ; ' . · '■-.■'
12
Stellen R und R gemeinsam eine Alky3sngruppe dar, so handelt
es sich um eine (-CH-) -Gruppe, in der η vorzugsweise die
da TX
Bedeutung 2 bis 4, insbesondere 3 t hat und die gegebenenfalls
noch durch ein oder zwei Niederalkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, substituiert ist.
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Als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen kommen Niederalkylgi-uppen
und' deren ungesättigte Analoga in Betracht. Beispiele
für gesättigte Kohlenwasserstoffreste sind die bereits angeführten Niederalkylgruppen, Beispiele für ungesättigte Kohlenwasser
stoff re's te sind die Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Propinylgruppe.
Als alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe kommen in Betracht
Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,· beispielsweise · ·
der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest, von denen die mit 5i insbesondere mit 6 Kohlenstoffatomen
bevorzugt sind.
Als Substituenten für die Kohlenwasserstoffgruppen kommen
Niederalkoxygruppen und Diniederalkylaminogruppen in Frage,
in denen Niederalkyl die bereits angegebene Bedeutung hat. Beispiele für' derartige Substituenten sind die Äthoxy-, Propoxy-Isopropoxy-,
Butoxy-, vorzugsweise die Methoxygruppe, bzw. die
Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino-, vorzugsweise die
Dimethylaminogruppe, wobei diese Substituenten an den Niederalkylgruppen
vorzugsweise ehdständig sind. ' .'
Als Phenylalkylgruppen, kommen solche in Betracht, deren
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der
Phenylrest an beliebiger Stelle der Alkylkette, bevorzugt in oc-Stellung, befindlich ist. Beispielsweise seien genannt
der Benzyl-, oC- oder ^-Phenylethyl-, of- oder ^-Phenyl-Propyl-,
tf_ oder /-Phenylbutylrest, von denen der ^C-Phenäthyl-,
insbesondere der Benzylrest bevorzugt ist. Die Phenyl-
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öJkylgruppe kann ebenfalls substituiert sein, unter anderem
d-:rch Ilalogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatomo, Alkyl-
und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien die p-Chlorbenzyl-, die m-Chlorbenzyl-,
die p-Bronibenzyl-, die o-Fluorbenzyl-, die p-Fluorbenzyl-,
tiie p-Methoxybenzyl-, die p-Methylbenzyl-, die α- (p-Bromphenyl) ·
ethyl! die <x-(p-Tolyl)-äthyl-, die α-(p-Chlorphenyl)-äthyl-,
die cc-O-Chlor-'i-methyl-phenyl)-äthyl, die α-(3$4-Dichlorphonyl)-äthyl-,
die p-Xsopropylbenzyl-, die 4-Methyl-3-trifluorraethyl-benzylgruppe,
von denen die monosubstituierten bevorzugt sind. ...--.--.-
3 h
Sf^Llon R und R gemeinsam eine Alkylenbrüclce dar, so handelt es sich um eine (-CII ) -Gruppe, in der m die Bedeutung 2 bis 7) vorzugsweise h bis 6, insbesondere 5i hat. Ist die Alkylenbrücke diirch ein Ileteroritnp.i unterbrotaen, so handelt es sich utn eine (-CH ) -Y(-CH ) -Gruppe, in der Y ein Sauerstoffatom oder eine
Sf^Llon R und R gemeinsam eine Alkylenbrüclce dar, so handelt es sich um eine (-CII ) -Gruppe, in der m die Bedeutung 2 bis 7) vorzugsweise h bis 6, insbesondere 5i hat. Ist die Alkylenbrücke diirch ein Ileteroritnp.i unterbrotaen, so handelt es sich utn eine (-CH ) -Y(-CH ) -Gruppe, in der Y ein Sauerstoffatom oder eine
——Z__P ς q 5
.— N-R'-Gruppe, worin R' eine Niederalkylgruppe darstellt,
bedeutet und ρ und q gleich oder verschieden sind und die Bedeutung
1 bis 31 vorzugsweise 2 aufweisen.
Als Stereoisoraere werden eis/trans und syn/anti-Isomere angesehen,
Zur Struktxir der Isomeren wird auf K. Feldman et. al., Z.
Natiirforschung 22 b (1976) 7,722-31 (cis/trans-Konfiguration
eines -N-C-C-C-N-Systems) bzw. auf Houben-Weyl-Müller, Methoden
der organischen Chemie, Bd. 10/2, Seiten 479, 480 und 486,
Georg Thieme Verlag Stuttgart I967 (syn/anti-Konfiguration)
verwiesen.
Als Säureadditionssalze kommen die dem Fachmann geläufigen Säuren in Frage, von denen die pharmakologisch verträglichen
Salze bevorzugt sind, zu deren Herstellring die in der Galenik
üblicherweise eingesetzten anorganischen tin-i organischen
Säuren verwendet werden. So eignen sich als pharinnkologisch
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- Jo -
IS"
verträgliche Säureadditionssalze beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Salze, wie das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat,
Gluconat, Benzoat} Hibenzat (2-(4-Hydroxybenaoyl)-benzoait),
Fcnrliz-oat (o- [_(2 •Kydroxy-4-biphenylyl)carbonylJ benzoat ),
Fropioxiat, Butyr-at, SuIfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat,
Punif.rat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4' -Diaminostill-en-2,2
f-disulf onat) , Einbonat ( 1, 1 · -Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat),
Metembonat, Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat),
2-lIydroxy-3-nnphtho.at, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Mesilat (Methansulfoxiat),
ferner Salze mit Bumetanid (3~ (Butylamino) -4' -phenoxy -5-svLlZam.oyl-henzoCis'aure), Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfanioylanthranilsäure),
Besunid (4-Benzyl-3-(butylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure),
Piretanid (4-Phenoxy-3-(l- pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäurc),
Etacrynsäure (^2,3-DiChIOr-4-(2-methylenbu
tyryl)-phenoxyj-essigsäure), Tienilinsäure
(|2,3~Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyj -essigsäure) etc.
Eine bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung stellen vinyloge Araidrazone der allgemeinen Formel I*
B* CH R3*
ι- ■■■■ / \ / ■■··■·■. ■
NH -N=C" C-N (I)*,
! L1*. E2' XR4·
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- ST -
B* die Gruppierung
D*
10'
bedeutet,
12*
D* eine (-CH«) - oder ^N-R -Gruppe bedeutet,
X* ein Wasserstoff atom, ein Halogenatoin, eine Nieder alkylgruppe
oder eine ggf. substituierte Phenylgruppe darstellt,
1* 2*
R , R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom,
eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls in p-Stellung durch Chlor substituierte Phenylgruppe
oder
' gemeinsam eine gegebenenfalls mittelständig durch
Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, substituierte Propylengruppe bedeuten,
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3* 4*
R . , R gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls
endständig durch eine Niederalkoxy- oder Dxniederalkylaminogruppe substituierte gesättigte
oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe,
eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe
mit 5 fcis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
in.p-Steilung durch Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy
substituierte Phenyl- oder Phenalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder
gemeinsam eine (-CH0) -Gruppe ^ worin m die Bedeu-
tung 4 bis 6 hat, oder eine -CH_-CHO-Y*-CH_-CH0-
Gruppe, .worin Y* ein Sauerstoffatom oder eine
J^. N-R -Gruppe, in der R eine Niederalkylgruppe
bedeutet, darstelJ-, bedeuten,
6* 7* 3* 4*
R1R die für R und R angegebene Bedeutung haben,
8*
R eine Niederalkylgruppe, eine Amino-, eine Nieder-
alkylamino- oder Dxniederalkylaminogruppe bedeutet,
R für eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkylphenyl-
13*
gruppe, oder eine -CO-R -Gruppe steht, wobei
gruppe, oder eine -CO-R -Gruppe steht, wobei
13*
R eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine
gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet,
* ' ·
gruppe bedeutet,
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132 DT September 1976
II1
121
für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht,
ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe
darstellt,
O bis 7 bedeutet,
ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze dar.
Besonders bevorzugte vinyloge Amidrazone sind solche der
allgemeinen Formel I**
CH R'
I / X / NH -N = C C-N
R1 R^ ^RJ
worin
oder
bedeutet,
7 0 9 δ 1 2 / 1 1 1
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X** " ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
Niederalkylgruppe, oder eine ggf. in p-Stellung durch Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy
substituierte Phenylgruppe darstellt ,
R , R . ein V7asserstof fatora bedeuten,
R3** p^**" Je e3-ne Methylgruppe oder gemeinsam eine
(-CH2)5-Gruppe, eine (-CH2)2~0-(-)
Gruppe oder eine (-CH3)2-N(CH3)-(-CH3)2~
Gruppe bedeuten,
6** 7**
R1R gemeinsam eine (-CH0)--Gruppe oder
R1R gemeinsam eine (-CH0)--Gruppe oder
eine (-CHg)2-O-(-CHn)„-Gruppe bedeuten,
8**
R eine Niederalkylgruppe bedeutet,
R eine Niederalkylgruppe bedeutet,
9 * * 13** 13**
R eine -CO-R -Gruppe, worin R
einen Niederalkoxyrest oder Phenylrest darstellt, bedeutet,
10** -
R eine Niederalkylgruppe bedeutet,
ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze. Von den
Verbindungen der allgemeinen Formel I** sind diejenigen be-
o** 4** o** ■- 10**
vorzugt, in denen ~RJ , R ,R und H je eine Methyl-
o** n**
gruppe bedeuten und R^ eine -CO-R J -Grunpe darstellt,
iv-orxn R für eine Athoxy- oder Phenylgruppe steht und
die anderen Substituenten die vorstehend angegebene Bedeutung haben. -
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132 DT September 1976
Eine ausgewählte Ausgestaltung der Erfindung stellen vinyloge
Amidrazone der allgemeinen Formel I***
R-3
NH-N=C' ^C - N/ (I)
R1 R2 R*
tforxn
X*** ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
Nxederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls in p-Stellung durch Chlor, Niederalkyl oder
Niederalkoxy substituierte Phenylgruppe darstellt,
R ,R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, eine Nxederalkylgruppe, eine gegebenenfalls
in p-Stellung durch Chlor substituierte Phenylgruppe oder
gemeinsam eine gegebenenfalls mittelständig durch Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, substituierte
Propylengruppe bedeuten,
7 09.81 2/ 1 118
132 -DT September. 1976
R , R gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls
endständig durch eine Niederalkoxy- oder Diniederallcylaminogruppe substituierte
gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe, eine alicyclische Koh-·
lenwasserstoffgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls in p-Stellung durch
Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Phenyl- oder Phenalkylgruppe mit 1
bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder
gemeinsam eine (-CH0) ^^-Gruppe, worin m***
c» m
die Bedeutung 4 bis 6 hat, oder eine -CH2-CH0-
; Y***-CHo-CH -Gruppe, worin Y*** ein Sauerstoff-
Λ Λ 5***
atom oder eine ______ N-R^ -Gruppe, zn der
■ C* * *
R eine Niederalkylgruppe bedeutet, darstellt, bedeuten,
ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze dar.
Besonders bevorzugte vinyloge Amidrazone sind solche der allgemeinen Formel I****
NH - N = C
R1 R2 R
7 0 9.812/1 1 18
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X**** ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder
eine Phenylgruppe,
R SR ein Wasserstoffatom,
R ,R je eine Methylgruppe oder
gemeinsam ein (-CH0-) -Gruppe, eine (-CH2-)2-0-(-CH2-)2-Gruppe oder eine
(-CH2- J2-N(CH3)- (-CH2- )2-(Sruppe bedeuten,
ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel 1**** sind diejenigen
bevorzugt, in denen χ**** ein Wasserstoffatom oder besonders ein Chloratom bedeutet.
Ausgewählte Verbindungen sind
3~Morpholino-5-niethyl-6- ( 3-dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-pyridazin,
4-Methyl-6-äthoxycarbonyl-3-[(3-dimethylamino-propenyliden) -hy drazino]- 5·6«7«8-tetrahydropyrido
[ki3.-c]pyridazin, 4-Methyl-6-benzoyl-3-[(3-dimethylamino-propenyliden)
-hydrazino] -5 · 6.7·8-tetrahydro-pyrido [k*3»-c]pyridazin, 4-[(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]
-5H-pyridazino [4.5 -b]-[l.4 ]benzothiazin, insbesondere
4-Chlor-l-L(3-dimethylamino-propenyliden)-hydrazinoJ-phthalazin,
4-Chlor-1-[(3-piperidino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazin,
4-Chlor-1-[(3-morpholino-propenyliden)-hydrazino] ■
phthalazin und 4-Chlor-1-[(3-N-methylpiperazino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazin,
ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze.
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Die Hydrazone der" allgemeinen Formel A sind Hydrazinderivate
von Aldehyden und Ketonen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen formal
eine gewisse Ähnlichkeit mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel A auf. Wird jedoch in Betracht gezogen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I infolge des
Vinylogie-Prinzips (vgl. hierzu H. Krauch, W. Kunz: Reaktionen der organ.Chemie, Dr, Alfred Hüthig Verlag Heidelbert,
3. Auflage 1966, S. 6l5) vinyloge Araidrazone, das heißt Hydrazinderivate von Carbonsäuren, darstellen, so
ergibt sich,, daß sie einer chemisch vollständig anderen Verbindungsklasse mit den dieser Klasse eigenen physikalischen
und chemischen Eigenschaften zuzuordnen sind. Das äußert sich z.B. darin, daß Verbindungen der allgemeinen
Formel I nicht aus den entsprechenden Hydrazinoazaheterocyclen (II) und 3-Aminoacroleinen (III)
B-NH-NH2 (II), O=C-CH=C-N,
R1 R2
1234
worin B, R , R , R , R die oben angegebene Bedeutung haben, analog der DT-OS 2 1A5 359 zugänglich sind.
worin B, R , R , R , R die oben angegebene Bedeutung haben, analog der DT-OS 2 1A5 359 zugänglich sind.
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-YT-
2 6 4 O 1 8 G
Die Herstellung gelingt erst durch Umsetzung der vinylogen Oximiniumsalze (IV")
R1 -0-C= CH -C=N
R-
(IV),
12 3 4
worin R , R , R1 R die oben angegebene Bedeutung haben, R eine Niederalkyl- oder Trxniederalkylsilylgruppe und
worin R , R , R1 R die oben angegebene Bedeutung haben, R eine Niederalkyl- oder Trxniederalkylsilylgruppe und
Z das Anion einer starken Sl ore darstellen, mit den
Hydrazinoazaheterocyclen II.
Hierbei ist zu beachten, daß die Kationen von IV ein höheres elektrophiles Potential als die ihnen zugrundeliegenden
elektroneutralen Aminopropenale III und diesen entsprechenden Malondialdehyde bzw. 1,3-Dxcarbonylverbindungen
(vgl. R.M. Wagner, C. Jutz, Chem. Ber. 104, 2975 [jL97l] ,
A-HoIy, Z. Arnold, Collect.Czech.Chem.Commun. J^1 1371 [1973}
und Ch. Reichardt, K. Halbritter, Angew. Chem. j3_7, 129 [l975J
bzw. Liebigs Ann.Chem. 1975i ^70) besitzen, so daß es als
überraschend und ni.cht vorhersehbar zu bezeichnen' ist, daß bei dieser Reaktion Verbindungen vom Typ I bzw. deren Salze
erhalten werden. Es mußte vielmehr erwartet werden, daß die Kationen von IV mit den raonosubstituierten Hydrazinen II
leicht unter Abspaltung eines sekundären Ammoniumsalzes R ]ΦΖΘ in die entsprechend substituierten Pyrazole V
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26401
(V)
1 2 übergehen wurden, sofern R und R in den Salzen IV nicht
Teile eines carbocyclischen Ringes darstellen (vgl. hierzu das Kapitel Pyrazole in R.C. Elderfield, Heterocyclic
Compounds, Vol. 5» John Wiley & Sons, Inc., New York, 1957, Seite 48 ff.).
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der vinylogen Amidrazone der allgemeinen Formel
I bzw. der Ausgestaltxingen I*, I**, I***, I****,-welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Oximiniumsalz der allgemeinen Formel IV
RJ
-0-C = CH -C = N
(IV),
12 3 4 l4 Q)
worin R, R, R1R, R und Z die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem entsprechenden Hydrazinoazaheterocyclus der allgemeinen Formel II
(II),
NH-NH,
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worin B die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Salz
in die freie Base und/oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Als Säureanionen 2V kommen unter anderem Halogenidanxonen,
wie Chlorid-, Bromid-, Jodidanionen; Alkoxysulfonatanionen, vorzugsweise Niederalkoxysulfonatanionen; Alkylsulfonatanionen,
vorzugsweise Niederalkylsulfonatanionen; Arylsulfonätanionen,
wie Naphthalinsulfonat- oder Phenylsulfonatanionen,
beispielsweise Naphthalin-2-sulfonat-, p-Toluolsulfonat-,
Benzolsulfonätanionen in Betracht.
Die Reaktion wird in üblichen inerten, aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt, wobei die Oximiniumsalze der allgemeinen
Formel IV vorzugsweise in situ hergestellt und mit den Hydrazino·
azaheterocyclen (II ) zur· Umsetzung gebracht werden. Als inerte
Lösungsmittel seien beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Oktan, Petroläther, Leichtbenzin,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid,
alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, und Nitrile, wie Acetonitril, genannt. Die Reaktion wird im
allgemeinen ohne Temperaturerhöhung ausgeführt; dies schließt jedoch eine gewisse Temperaturerhöhung oder -erniedrigung in speziellen
Fällen nicht aus. Die Reaktionstemperaturen betragen im allgemeinen -20 bis +40 C, vorzugsweise -10 bis +30 C,
insbesondere ± 0° "bis +200C.
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-ae-
Die Reaktion verläuft im allgemeinen innerhalb kurzer
Zeit, so daß Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 8, vorzugsweise zwischen 2 und 5 Stunden, als ausreichend anzusehen
sind.
Zeit, so daß Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 8, vorzugsweise zwischen 2 und 5 Stunden, als ausreichend anzusehen
sind.
Die nach der Reaktion ausfallenden Säureadditionssalze
können aus den Reaktionslösungen durch die üblichen, dein
Fachmann bekannten Methoden, wie Filtration, Dekantieren
etc., als solche isoliert werden. Sie lassen sich nach Isolierung oder in den Realctionslösungen durch Behandlung mit
basischen Reagenzien oder ihren wäßrigen Lösungen, wie
•Ammoniakwasser, Alkalimetallhydrogencarbonat, z.B. Natriumhydro genearbonat, Alkalimetäxlcarbonat, z.B. Natrium- oder
Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydroxid, z.B. Natron- oder
Kalilauge, Alkalxmetallalkoholaten, z.B. Natriummethylat
oder -äthylat, in die freien Basen der allgemeinen Formel I überführen. Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze werden gegebenenfalls aus den freien Basen z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in einem geeigneten· Lösungsmittel erhalten. Derartige Reaktionen sind dem Fachmann bekannt und bedürfen keines erfinderischen Zutuns.
Zweckmäßig ist es, wenn die Salze das gewünschte Verfahrensprodukt darstellen, von Verbindungen der allgemeinen Formel . II auszugehen, die bereits das letztlich gewünschte Anion
enthalten, um eine weitere Umsetzung zu vermeiden. Dies
schließt jedoch nicht aus, daß in bestimmten Fällen das letztlich gewünschte Säureadditionssalz über die freie Base oder durch Umsalzung hergestellt wird. Die Isolierung der Stereoisomeren erfolgt ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden, z.B. fraktionierte Kristallisation.
können aus den Reaktionslösungen durch die üblichen, dein
Fachmann bekannten Methoden, wie Filtration, Dekantieren
etc., als solche isoliert werden. Sie lassen sich nach Isolierung oder in den Realctionslösungen durch Behandlung mit
basischen Reagenzien oder ihren wäßrigen Lösungen, wie
•Ammoniakwasser, Alkalimetallhydrogencarbonat, z.B. Natriumhydro genearbonat, Alkalimetäxlcarbonat, z.B. Natrium- oder
Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydroxid, z.B. Natron- oder
Kalilauge, Alkalxmetallalkoholaten, z.B. Natriummethylat
oder -äthylat, in die freien Basen der allgemeinen Formel I überführen. Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze werden gegebenenfalls aus den freien Basen z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in einem geeigneten· Lösungsmittel erhalten. Derartige Reaktionen sind dem Fachmann bekannt und bedürfen keines erfinderischen Zutuns.
Zweckmäßig ist es, wenn die Salze das gewünschte Verfahrensprodukt darstellen, von Verbindungen der allgemeinen Formel . II auszugehen, die bereits das letztlich gewünschte Anion
enthalten, um eine weitere Umsetzung zu vermeiden. Dies
schließt jedoch nicht aus, daß in bestimmten Fällen das letztlich gewünschte Säureadditionssalz über die freie Base oder durch Umsalzung hergestellt wird. Die Isolierung der Stereoisomeren erfolgt ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden, z.B. fraktionierte Kristallisation.
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Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren
einzusetzenden Verbindungen sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der Hydrazinoazaheterocyclen II erfolgt z.B. nach den in folgenden Literaturstellen angegebenen
Methoden: 3-Hydrazino-isoindole (USP 3.919.202), 1-Hydrazinoisochinoline
(GB-PS 710.047), 3-Hydrazino-pyridazine
(E-Bellasio et al., Farmaco Ed. Sei. J27, 591 [l972] ),
4-Hydrazino-2H-l,2,3-benzothiadiazin-l,1-dioxide (A.I. Edlin
et al., J.Pharm.Sci. jv4, 20 [1965] ), 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxide
(C.W. Whitehead et al., J. Med. Chem. JLO1 840 [1967]), 1-bzw. 4-Hydrazino-pyrido[2,3-d]
pyridazine (DT-PS 932 128 [1955] ), 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido
[4,3-c]pyridazine (DT-OS 2 221 8O8
und DT-OS 2 436 417), 1- bzw. 4-Hydrazinopyrido[3,4-d]-pyridazine
(JA-OS 7033187), 1- bzw. 4-Hydrazino-5H-pyridazino[4,5-b]-[1,4]benzothiazine
(Pappalardo et al., Farmaco Ed. Sei. 27,643
[1972] },2-Hydrazino-8,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indole (J.P.
Maffrand et al., Chim." Therap. jLO, 528 [l975])i l-Hydrazino-3,5-dihydro-pyrrolo[3,4,5-d.e]
isochinolin (USP 3,900,477), 3-Hydrazino-5,6-dihydro-benzo[h]chinnolin bzw. 3-Hydrazino- ·
benzocyclohepta[5,6-c]-pyridazin (BE-PS 726 764), 3-Hydrazino-l,
2,8,9-tetraazaphenalen (USP 3, 578,665), 1-Hydrazinophthalazine
(J.Druey et al., HeIv. Chim. Acta J^b, 195-210
[1951]) und 3-Hydrazinoindazol (G.R. Bedford et al., J. Chem.
Soc. [London] I963, 5904).
Die Oximiniumsalze IV werden durch Umsetzung der Aminoacroleine
III mit Alkylierungsmitteln, wie Triniederalkyloxoniumtetrafluoroboraten
oder -hexachloroantimonaten [h. Meerwein et al., Chem. Ber. 89 (1956) 2O6O ff.]; Dialkylsulfaten,
wie Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropylsulfat,
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Alkylsulfonaten, wie Methansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure-,
ρ- Toluolsulfonsäure-, 2-Naphthalinsulfonsäureniederalkylestern;
Niederalkylhalogeniden, wie Methyljodid, Äthyljodid,
Isopropylbroraid, Allylbromid, tert. Butylchlorid £gl. H.Bredereck et al. Angew. Chem. 71 (1959)^ 769, linke
Spalte unten_J oder Triniederalkylhalogensilanen, wie Trimethylchlorsilan, Triäthylchlor.silan, Trimethylbromsilan,
in inerten aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen um
Raumtemperatur, z.B. -10 bis + 30 C erhalten. Aufgrund der
relativ geringen Stabilität und der schwierigen Reindarstellung der Oximiniumsalze werden diese vorzugsweise in
situ hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Die Herstellung der als Ausfmgsmaterialien für die Darstellung
der Oximiniumsalze IV erforderlichen 3-Aminoacroleine
III ist ebenfalls bekannt. Sie erfolgt beispielsweise, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach der Vorschrift von S.
M. Makin, AbIa Ahmed Ishmael, V.V. Yastrebov und K.I. Petrov
fzhur.org.Khim. 7, (1972) 2120-212^J bzw. von F. Wille und
L. Saffer [Liebigs Ann. Chem. 568 (1950) 39 ff.] , oder -
falls R einen Arylrest bedeutet - analog den Angaben v.
H. Teufel {Chemiker-Zeitung 98 (197^) 6O7; DT-OS 21 60 235]
12
oder - falls R und R Teile eines carbocyclischen Ringes bedeuten - nach der"Vorschrift von N.J.Leonard und J.A. Adamcik [j.Amer.ChemoSoc. 8l (1959) 595 ff-1 i .
oder - falls R und R Teile eines carbocyclischen Ringes bedeuten - nach der"Vorschrift von N.J.Leonard und J.A. Adamcik [j.Amer.ChemoSoc. 8l (1959) 595 ff-1 i .
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, insbesondere senken sie
den Blutdruck, wie aus Untersuchungen an narkotisierten
und wachen hypertonen Ratten hervorgeht. Während Hydralazin und die Verbindungen der DT-ÖS 2 IA5 359 dadurch belastet
sind, daß sie in therapeutischen Dosen zu einer Beschleunigung der Herzfrequenz führen, weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen, z.B. 4-Chlor-i- jj3-Diinethylamino-propenyliden)-hydrazinol-phthalazin,
4-Chlor-l- f"(3-piperidino-propenyliden)-hydrazinoj-phthalazin,
4-Chlor-l- j_(3-morpholinopropenyliden)-hydrazinoj-phfchalazin,
4-Chlor-l-[_(3-N-methyl-piperazino-propenyliden)-hydrazinoj-phthalazin
diesen Nachteil nicht auf, sie zeichnen sich vielmehr durch eine Minderung der Herzfrequenz aus. Darüber hinaus sind sie
gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik durch eine bessere Verträglichkeit gekennzeichnet, wie Bestimmungen
der LD__ nach einmaliger oraler Verabreichung an der Maus
im Vergleich mit Budralazin ergaben. Im Hinblick auf die Eigenschaften, insbesondere die fehlende Herzfrequenzsteigerung,
stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen
therapeutischen Fortschritt und eine erwünschte Bereicherung des Standes der Technik dar.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikationen besonders essentielle und sekundäre
Hypertonien aller Schweregrade in Betracht kommen.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein
Arzneimittel, z.B. zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen, insbesondere Hypertonien, das durch einen Gehalt an
einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze
gekennzeichnet ist.
Die antihypertensiv wirksamen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die neuen Verbindungen
als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wer-,
den. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99i5>
vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
In Übereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung,
daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blutspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise
durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische
Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt
sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel oder eine gemessene Volumenmenge
eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
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Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle
Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden,
deren WirkstoffgehaIt einem Bruchteil oder Vielfachen einer
therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis
entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Ver abreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel,
der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit
Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die
Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 100 mg und insbesondere
1 bis 50 mg Wirkstoff.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in
einer Tagesdosis von etwa 0,001 bis etwa 5i vorzugsweise
0,01 bis 2, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls
in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 2,5j vorzugsweise 0,01
bis 1,5» insbesondere 0,05 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht. Bei einer parenteralen, z.B. intravenösen Behandlung können
ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
. . 709812/1118
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Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis k mal am Tag zu festgelegten oder variierenden
Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein,
von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des
zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des
Arzneimittels sowie dem Zeitraum, bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen
Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der
Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen der gewünschten
Blutdrucksenkung wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die pharmazeutische Zubereitungen bestehen in der ftegel aus
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen pharmazeutisch
verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder
flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels
oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann
z.B.' als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als
Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel
dienen.
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Zur oralen Anwendung können z-B. Tabletten, Dragees, harte
und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, äispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen
oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. carbonat, Calciumphosph&t, Natriuinphasphat oder Lactose;
Granulierungs- und Verteilungsmittel, 2.B. Maisstärke
oder. Alginate; Bindemittel, z.B. Starke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat,
Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit .einem Überzug versehen sein, der auch so
beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt
xind damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, Prothrahierung
oder eine Retardierung erreicht ivird. Gelatinelcapseln
können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem Öligen, z.B.
Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel
enthalten.
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel
t z.B. Polyoxyäthylenstearat, Heptadecaäthylenoxycetanol,
Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel;
Süßungsmittel,. z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
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Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-,
KoKos- oder Paraffinöl- und Verdickungsmittel, wie z.B.
Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten;
ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
Γη Wasser dispergierbare Pulver und Granulate kennen die
Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln,
Geschmacksniitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B..Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinö*l
neben Emulgiermitteln, wie z.Bi Akaziengumrni, Traganthgutnnri,
Pho'sphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
und.Süßungs- und Geschmacksmitteln
enthalten. ' . · ■ ·
Zur parenteralen AiKiendung der Arzneistoffe dienen steril
injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlöungen
oder sonstige Lösungen, die Dispergier·- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel,
z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten
können.
Darüber hinaus stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von symmetrischen
und unsymmetrischen vinylogen Hydrazidinen dar, die u.a. pharmakologisch sehr wirksam sind.
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Gegenstand der Erfindung sind daher auch vinyloge Hydrazidine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
1-Hydrazinophthalazin (Hydralazin), seine blutdrucksenkende
Wirksamkeit und die Nebenwirkungen sind bekannt (Ehrhart/ Huschig: Arzneimittel, 2. Auflage, Bd. 2, Seite 278/79, Verlag
Chemie, Weinheim/Bergstraße, 1972). Ebenso werden von
anderen Hydrazinohetcrozyklen blutdrucksenkende und/oder Herzfrequenz
beeinflussende Effekte beschrieben, ohne daß eines dieser Produkte bisher Eingang in die Therapie des Hochdrucks
gefunden hätte.
So werden in der DT-OS 2 lk5 359 Derivate des Hydralazins,
nämlich Hydrazone der allgemeinen Formel M
HN- N=C-C=C- R J
worin R , R , R , R ein Wasserstoffatom oder eine Nieder
alkyl gruppe bedeuten, beschrieben. Diese Verbindungen, der Formel M wirken antihypertensiv, wobei der als Hydralazin-Syndrom
bezeichnete Wirkungsverlauf - ein kurzfristig starker
Blutdruckabfall mit ausgeprägter Beschleunigung der Herzfrequenz
- im Sinne eines langsameren Wirkungseintritts und eines verringerten Herzfrequenzanstiegs gemildert ist.
Gegenstand der Erfindung sind neue symmetrische und unsymmetrische vinyloge Hydrazidine XI, deren Tautomeren durch
die allgemeine Formel XIa bzw. XIb dargestellt werden
E-NH-N=CH-Ch=CH-NH-NH-F ;=; e-nh-nh-ch=ch-ch=n-nh-f (xi),
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worin E und P gleich oder verschieden sind und ein- oder
mehrkernige ungesättigte Azaheterozyklen bedeuten, die unter Einschluß der Hydrazinogruppen ein Amidrazonsystem der Teilstruktur
G
NH-N d
20
bilden, wobei R ein beliebiger anderer Substituent als Wasserstoff oder ein Teil eines ankondensierten Ringes ist, deren Stereoisomere und deren Säureadditionssalze.
bilden, wobei R ein beliebiger anderer Substituent als Wasserstoff oder ein Teil eines ankondensierten Ringes ist, deren Stereoisomere und deren Säureadditionssalze.
Als Substituenten R~ kommen beispielsweise Halogenatome,
Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, ggf. substituierte
Phenylgruppen sowie Diniederalkylaniinogruppen in Betracht.
20
Stellt R einen Tei*l: eines ankondensierten Ringes dar, so
ist die Gruppierung
bzw. F)
Teil eines heterozyklischen Ringsystems, das noch mindestens einen weiteren cärbοzyklischen oder heterozyklischen Ring
enthält, wobei mindestens 2 Ringe des kondensierten Ringsystems mindestens 2 Atome gemeinsam haben. Diese Ringsysteme
können gegebenenfalls substituiert sein, z.B. durch Halogenatome,
Niederalkyl-, Niederalkoxygruppen, Amino-, Nitro-, Cyangruppen, alkylsubstiuierte Aminogruppen, sowie aliphatische
oder aromatische Acylgruppen.
Beispiele für derartige Ringsysteme sind solche, die sich von Isoindol, Isochiholin, Phthalazin, 2H-1,2,3-Benzothiadiazin-1,1-dioxid,
1,2-Benzisothiazol-l,1-dioxid, Pyridopyridazinen,
Pyridazinobenzothiazinen, Pyridoindolon,
Pyrroloisochinolinen, -Triazinoindolen ableiten.
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Als Halogensubstituenten für die Hydrazidine kommen. Fluor,
Brom und Jod, vorzugsweise Chlor in Betracht.
Als Niederalkylgruppen im Sinne der erfindungsgemäßen Hydrazidine
kommen geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere mit einem Kohlenstoffatom,
in Betracht. Beispielsweise seien genannt die Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylgruppe
vorzugsweise die Methylgruppe. Niederalkoxygruppen enthalten die
vorstehend genannten Alkylgruppen, beispielsweise seien genannt die Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sek.-Butoxy-,
tert.-Butoxy-, insbesondere die Methoxygruppe.
Neben der unsubstituierten Phenylgruppe kommen als substituierte
Phenylgruppen im Sinne der erfindungsgemäßen Hydrazidine
solche in Frage, die in belie., iger Stellung, vorzugsweise
mit einem oder zwei Substituenten, substituiert sind. Als Substituenten seien u.a. genannt Halogenatome, z.B.
Fluor und Brom, vorzugsweise Chlor, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen,
die Trifluormethyl- oder die Nitrogruppe.
Als alkylsubstituierte Aminogruppen im Sinne der erfindungsgemäßen
Hydrazidine kommen Mononiederalkyl- und Diniederalkylaminogruppen,
in denen der Niederalkylrest die bereits angegebene Bedeutung hat, sowie die Morpholino-, Piperidino-,
Piperazino- (ggf. N-niederalky!substituiert) oder Pyrrolidinogruppen
in Betracht.
Als aliphatische Acylgruppen im Sinne der erfindungsgemäßen Hydrazidine kommen Säurereste, die sich von aliphatischen
Carbonsäuren, vorzugsweise mit bis zu k Kohlenstoffatomen, ableiten, z.B. der Propionyl und Butyryl-, vorzugsweise der
Acetylrest, sowie AlkoxycarbonyIreste, in denen die Alkoxygruppe
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Frage.
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Als aromatische Acylreste im Sinne der erfindungsgemäßen Hydrazidine
kommen in Betracht substituierte Benzoylreste, in denen der Phenylrest einen oder zwei Substituenten aufweist,
die die oben angegebene Bedeutung besitzen, sowie vorzugsweise der unsubstituierte Benzoylrest.
Als Stereoisomere werden cis/trans und gyn/anti-Isomere angesehen.
Zur Struktur der Isomeren wird auf K. Feldmann et al., Z. Naturforschung 22 b (1967) 7,722-31 (cis/trans-Konfiguration
eines -»N-C-C-C-N-Systems) bzw. auf Houben-Weyl-Müller, Methoden
der organischen Chemie, Bd. 10/2, Seiten 479, 480 und 486,
Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967 (syn/anti-Konfiguration)
verwiesen.
Als Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Hydrazidine
kommen die dem Fachmann geläufigen Säuren in Frage, von denen die pharmakologisch verträglichen Salze bevorzugt sind, zu
deren Herstellung die in der Galenik üblicherweise eingesetzten anorganischen und organischen Säuren verwendet werden. So
eignen sich als pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Salze,
wie das Hydrpchlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Sulfat,
Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoa-t, 2- (4-Hydroxybenzoyl)-benzoat,
Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat,
Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4·-
Diaraino-stilben-2,2l-disulfonat), Pamoat(1,I1-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat),
Stearat, p-Toluolsulfonat, 2-Hydroxy-3-naphthoat,
3-Hydroxy-2-naphthoat, Methansulfonat, 4-(2-Äthylacryloyl)-2,3-dichlorphenoxyacetat
(Ethacrynat), 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-anthranilat
(Salz mit Bumetamid), 4-Chlor-N-furyl-5-sulfamoyl-benzoat
(Salz mit Furosemid), 4-Benzyl-3-(butylamino-5-sulfambyl-benzoat (Salz mit Besunid), 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoat
(Salz mit Piretanid), [2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxy]-acetat (Tienilinat) etc.
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- rs -
Eine bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung stellen vinyloge Hydrazidine XI mit ihren Tautomeren der allgemeinen Formel
XI*a bzw. XI*b
E *-NH-N=CH-CH=Ch-NH-NH-F * (a)
E^NH-NH-Ch=CH-CH=N-NH-F* (XI*), (b)
worin E* und F* gleich oder verschieden sind und die Gruppierung
.22
oder
bedeuten r
vrorxn ' ' . ■
R" eine Ni cd er allcyl gruppe, eine Amino-, eine Niederalkyl-
amino oder Diniederallcylaminogruppe bedeutet,
Π ~ eine Diniederallcylaminogruppe,. eine Morpholines- oder
Piperidino gruppe:, bedeutet,
sin Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe
oder eine gegebenenfalls in p-Stellung durch ein Chloratotn, eine Niederalkyl- oder Niederälkoxygruppe
substituierte Phenylgruppe darstellt, für die Gruppierung "^ N-CO-R ' oder (-CH0), steht, wobei
27*
R eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine gegebenenfalls
substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe und t0,1,2
,24* 25*
öder 3 darstellt,
eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet, für ein tfasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht
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S4
und
.26'
R*""* ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Phenyl-
gruppe darstellt,
sowie deren Stereoisomere und deren Säureadditionssalze dar.
sowie deren Stereoisomere und deren Säureadditionssalze dar.
Besonders bevorzugte tautomere vinyloge Hydrazidine sind solche
der allgemeinen Formel Xl**a bzw. XI**b
E**-NH-N=CH-CH=CH-NH-Nh-F** ^ξξ=?Ε**-NH-NH-CH=Ch-CH=N-NH-F** (XI**
worin
E** und F** gleich oder verschieden sind und die Gruppierung
E** und F** gleich oder verschieden sind und die Gruppierung
oder
bedeuten, worin
R
R
R
21* 22*
23**
R
R
R
2k' 27'
für eine Niederalkylgruppe steht,
eine Diniederalkylgruppe, den 4-Morpholinylr oder
1-Piperidinylrest bedeutet,
ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Phenylgruppe
darstellt,
für eine Niederalkylgruppe steht und einen Niederalkoxy- oder Phenylrest darstellt,
sowie deren Stereosisomere und deren Säureadditionssalze.
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Von den tautomeren Verbindungen der allgemeinen Formel
X** sind diejenigen bevorzugt, in denen E** und F** gleich sind und die Gruppierung
,23**
darstellen, wobei
ein Wasser;
sowie ihre Stereoisomere und Säureadditionssalze.
ein Wasser;
sowie ihre Stereoisomere und Säureadditionssalze.
23* *
R J ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet,
R J ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet,
Ausgewählte Verbindungen sind
3-[^-Chlorphthalazinyl-(1)-hydrazono]-1-[2-phthalazinyl-(l)-hydrazino]-propen,
sowie besonders bevorzugt 3-[Phthalazinyl-(l)-hydrazono]-1-[2-phthalazinyl-(l)-hydrazino]-propen,
ihre Stereoisomere, Tautomere und ihre Säureadditionssalze.
Die Hydrazone der allgemeinen Formel M sind Hydrazinderivate von Aldehyden und Ketonen. Die erfindungsgemäßen
Hydrazidine der allgemeinen Formel XI weisen formal eine gewisse Ähnlichkeit mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel M auf. Wird jedoch in Betracht gezogen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel XI infolge des Vinylogie-
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S3
Prinzips (vgl. hierzu H. Krauch, W.Kunz: Reaktionen der
organ. Chemie, Dr. Alfred Hüthig Verlag Heidelberg, 3· Auflage 1966, 615 S) vinyloge Hydrazidine, d.h. Hydrazinderivate
von vinylogen Carbonsäuren darstellen, so ergibt sich, daß sie einer chemisch vollständig anderen Verbindungsklasse
mit den dieser Klasse eigenen physikalischen und chemischen Eigenschaften zuzuordnen sind.
(' So ist es als überraschend und nicht vorhersehbar zu bezeichnen,
daß aus Hydrazinoazaheterozyklen. XII und 3-Aminopropenalen
XIII · R28
E-NH-NH0 (XII), O=CH-CH=CH-N^ (XIII),
X2»
worin
E die oben angegebene Bedeutung besitzt,
°8 29
R" und R gJ.eich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls
substituierte aliphatische oder alicyclischc Kohlenwasserstoffgruppe , eine gegebenenfalls
substituierte Phenyl- oder Phenalkylgruppe oder·
.gemeinsam eine gegebenenfalls durch ein Hetero-' atom unterbrochene .Alkylenbrücke bedeuten,
die Verbindungen der allgemeinen Formel XI entstehen. Vielmehr
mußte erwartet "werden, daß Hydrazinderivate vom Typ
XII mit 3-Aminopropenalen. (XIII).entweder zu vinylogen Ami«
drazonen der allgemeinen Formel XIV
E-NII-N=CH-CH=CH-N
^ o0 (Xiv),
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worin R und R die oben angegebene Bedeutxmg besitzen,
oder zu entsprechend substituierten Pyrazolderivaten XV ·
worin E die oben angegebenen Gruppierungen bedeutet, reagieren würden (vgl. hierzu das Kapitel Pyrazole in R.C. Elderfield,
Hetercyclic Compounds, Vol. 5i John Wiley + Sons, Inc.,
New York, 1957, Seite >iS ff).
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur
Herstellung der vinylogen Hydrazidine der allgemeinen Formel XX, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) einen Hydrazinoäzaheterocyclus der allgemeinen. Formel XII
E-NH-NH (XlI)
worin E die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem 3-Ami-
nopropenal der allgemeinen Formel XIII
O=CH-CH=CH-N^ (XIII),
28" 29
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene freie Base oder
ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt,
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b) einen Hydrazinoazaheterocyclus der allgemeinen Formel XYI
F-NH-NH2 (XVI),
■worin F die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem '.
vinylogen Amidrazon der allgemeinen Formel
E-NlI-N=CH-CII=CH-N^' ^ (XIV) ,
28 · 29
worin E, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene freie
Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise einander überführt. __
°8 29
Als aliphatische Kohl envras sei stoffgruppen II" , R kommen
Niedoralkylgrtippen und deren ungesättigte Analoga in Betracht..
Beispiele für gesättigte Kohlenwasserstoffreste sind die bereits angeführten Nicderalkylgruppen, Beispiele für ungesättigte
Kohlenwasserstoffreste sind die *\llyl-, 2-Butenyl-2-Propinylgruppe.
28 29 Als alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe R , R kommen in
Betracht Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise
der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest, von denen die mit 5j insbesondere
mit 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Als Substitucnten für die Kohlenwasserstoffgruppen kommen
Niεderalkoxygruppen und Diniederalkylaminogruppen in Frage,
in denen Niederalkyl die bereits angegebene Bedeutung hat.
Beispiele für derartige Substituenten sind die Athoxy-,.
Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, vorzugsweise die Methoxygruppe,
bzw. die Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylaminovorzugsvcise
die Dimethylaminogruppe, wobei diese Substituenten.
an άοτι Nie der alkyl gi~upp en vorzugsweise endständig sind.
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Λ1:- Phenylalkylgruppen R , Π ' kor.i;:isn solche in Betracht,
<.Vrc:i Alkylte.il i bis k Kohlenstoff atome aufA-reist, wobei
c.cv Phcnylrest an beliebiger Stelle der Alkylkette, bevorzugt
in-^-Stellung, befindlich, ist. Beispielsweise seien
".en.';;mt der Bonzyl, J*. - oder /--Phenyläthyl- , ^Z-oder / -Phenylpropyl-,:>{.-
oder 0'-Phcnylbutylrest, von denen der iC-Phenäthyl-,
insbesondere der Benzylrest bevorzugt ist. Die Phenylnlkylgruppe
kann ebenfalls substituiert sein, unter anderem durch Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-
und Alkoxygruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen. Beispi.elsi.-ej
so genannt seien die p-Chlorbenzyl-, die m-Chlorbenzyl-,
die p-Broinbenzyl-, die o-Fluorbcnzyl-, die p-Fluorbenzyl-,
die p-Methoxybenzyl-, die p-Methylbenzyl, die c?C-(p-Brora-"
phejiyD-äthyl-, die^-(p-Tolyl)-äthyl-, die c(-(p-Chlorphenyl)-iithyl-,
die ^- (3-Chlor-/i-me+1iyl-phenyl) -äthyl- , die^j/.- ( 3 , h-Dichlorphenyl)-äthyl-,
die p-Isopropylbenzyl-, die 4-Metliyl-3-trifluorraethyl-benzylgruppe,
von denen die raonosubstituierten
bevorzugt sind.
28 "9
Stellen R und R gemeinsam eine Alkylenbrücke dar, so handelt es sich um eine (-CII ) -Gruppe, in der \t die Bedeutung 2 bis 7 j vorzugsweise lL· bis 6, insbesondere 5j hat. Ist die Alkylenbrücke durch, ein Hoteroatom unterbrochen, so hr.ndolt es sich um eine (-CII ) -K^CIi-) -Gruppe, in der K ein Sauerstoffatom oder eine ^: N-R -Gruppe, worin R^ eine Nxederalkylgruppe darstellt, bedeutet und ν und w gleich oder verschieden sind und die Bedeutung 1 bis 3i vorzugsweise 2 aufweisen.
Stellen R und R gemeinsam eine Alkylenbrücke dar, so handelt es sich um eine (-CII ) -Gruppe, in der \t die Bedeutung 2 bis 7 j vorzugsweise lL· bis 6, insbesondere 5j hat. Ist die Alkylenbrücke durch, ein Hoteroatom unterbrochen, so hr.ndolt es sich um eine (-CII ) -K^CIi-) -Gruppe, in der K ein Sauerstoffatom oder eine ^: N-R -Gruppe, worin R^ eine Nxederalkylgruppe darstellt, bedeutet und ν und w gleich oder verschieden sind und die Bedeutung 1 bis 3i vorzugsweise 2 aufweisen.
28 29 In einer bevorzugten Ausführungsform stellen R und R
Niederalkylgruppen bzw. gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms eine Piperidino- oder Morpholinogruppe dar.
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^ T"
In einer bevorzugten Ausführungsform wird einer der Reaktionspartner
XII oder XIII bzw. XIV oder XVI in Form eines Säureadditionssalzes einer protonenabgebenden Säure HL eingesetzt,
wobei L^ das Anion einer anorganischen oder organischen
Säure darstellt. Als Säureanionen L kommen u.a. ein- bis dreiwertige Anionen in Betracht, von denen das
Chlorid-, Methansulfonat- und Benzolsulfonat-Anioa bevorzugt
sind. Insbesondere werden die Hydrazinoazaheterocyclen XII bzw. XVI in Form ihrer Säureadditionssalze [E-T-H-NH ]®L9
bzw. [f-NH-NH ]*Le eingesetzt.
Die Reaktion nach a) oder b) wird in üblichen inerten Lösungsmitteln
durchgeführt, wobei die Komponenten in beliebiger Reihenfolge miteinander gemischt und bis zur beendeten Reaktion
gerührt werden. Als inerte Lösungsmittel seien beispielsweise genannt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid, Chloroform, Nitrile, wie Acetonitril, Säurer
amide, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Äthyl- oder Methyl-Cellosolve. Die
Reaktion nach a) oder b) wird im allgemeinen ohne Temperaturerhöhung ausgeführt, dies schließt jedoch eine gewisse Temperaturerhöhung
oder -erniedrigung in speziellen Fällen nicht aus. Die Reaktionstemperaturen -betragen im allgemeinen -20
bis - 40 C, vorzugsweise -10 bis +30 C, insbesondere ί 0° bis + 20°C.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, so daß Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 8, vorzugsweise
zwischen 2 und 5 Stunden, als ausreichend anzusehen sind.
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Die nach der Reaktion ausfallenden Säureadditionssalze können aus den Reaktionslösungen durch die üblichen, dem Fachmann
bekannten Methoden, wie Filtration, Dekantieren etc. als solche isoliert werden. Sie lassen sich nach Isolierung oder
in den Reaktionslösungen durch Behandlung mit basischen Reagenzien, wie Alkalimetallalkoholate^ z.B. Natriummethylat
oder-äthylat oder tertiären Aminen, z.B. Triäthylamin, Hünig-Base,
Äthyl-dicyclohexylamin etc. , in die freien Basen der
allgemeinen Formel XI überführen, wobei es empfehlenswert ist,
unter Wasserausschluß zu arbeiten. Die pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze werden, gegebenenfalls aus den freien Basen, z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren
in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten. Derartige Reaktionen sind dem Fachmann bekannt und bedürfen keines erfinderischen
Zutuns. Zweckmäßig ist es, wenn die Salze das gewünschte Verfahrensprodukt darstellen, von Verbindungen der
allgemeinen Formel XII auszugehen, die bereits das letztlich gewünschte Anion enthalten, um eine weitere Umsetzung zu vermeiden.
Dies schließt jedoch nicht aus, daß in bestimmten Fällen das letztlich gewünschte Säureadditionssalze über die
freie Base oder durch Umsalzung hergestellt wird. Die Stereoisomeren werden ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden,
z.B. durch fraktionierte Kristallisation erhalten.
Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren
eingesetzten Verbindungen sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der bevorzugt einsetzbaren Hydrazino-azaheterozyklen
XII bzw. XVI erfolgt z.B. nach den in folgenden Literaturstellen angegebenen Methoden
3-Hydrazinoisoindole: USP 3.919.202; 1-Hydrazinoisochinoline:
GB-PS 71Ο·θ47; 1-Hydrazinophthalazine: J.Druey und B.H.Ringier,
Helv.Chim.Acta ^_4, 195-210 (1951); 3-Hydrazino-pyridazine:
E.Bellasio et al., Farmaco Ed.Sei. 2£, 591 (1972); 4-Hydrazino-2H-l,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxide:
A.I.Edlin et al., J.Pharm.Sci. 5_4, 20 (1965); 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxide:
C.W. Whitehead et al., J.Med.Chem. JO, 840 (1967);
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Ί- bzw. 4-Hydrazino-pyrido[2,3-d]pyridazine: DT-PS 932.128;
3-Hydrazino-5 »6,7,3-tetrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine:
DT-OS 2.436.417 oder DT-OS 2.221.80.8; 1- bzw. 4-Hydrazin©-
pyrido[3,4-d]pyridazine: JA-OS 7.O33.I87; l-IIydrazino-3·, 5-dihydro-pyrrolo[3,4,5-d,e]isochinolinc:
USP 3-900.477; 3-IIydrazino-l,2,8,9-tetraazaphcnalene: USP 3.578.665;
1-bzv. 4-IIydx-azino-5H-pyridazino [4, 5-t>
]- [l, 4]bensothiazine: G. Pappalardo et: al., Farmaco Ed. Sei. 2J_, 643 (1972),
2-Hydrazino-8.9-dihydro-3H-pyrido-[3,4-b]indole: J.P. Maffrand
et al., Chim. Therap. JLO, 528 (1975)'und 3-Hydrazinoindazol
(G.R. Bedford et al., J.Chem.Soc. [London] 1963, 5904).
Die Herstellung der 3-Aminoac^oleine XIII ist ebenfalls bekannt.
Sie erfolgt beispielsweise nach der Vorschrift von 3·Μ· Makin, AbIa Ahmed Ishmael, V.V. Yastrebov und K.I. Petrov
[Zhur. org. Khim. 7, (1971) 2120-2124] bzw. von F. Wille χχτιά
L. Saffer [Liebigs Ann. Chem. 568, 39 (195Ο)].
Die Herstellung vinylpger Aniidrazonc XIV wird in der vorliegenden
Patentanmeldung beschrieben. ' :--
Die erfindungsgomäßen' Hydrazidine vermögen in hervorragender
Weise Schwermetalle zu komplexieren, insbesondere diejenigen
der 1. und 2. sowie 6. bis 8. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente. Sie eignen sich daher beispielsweise zur Abscheidung
bzw. Ausfällung der genannten Metalle aus industriellen Ablaugen und Abwässern.
Die erfindungsgemäßen Hydrazidine besitzen darüberhinaus wertvolle
pharniakologische Eigenschaften, insbesondere senken sie
den Blutdruck, wie aus Untersuchungen an narkotisierten und
wachen hype'-tonen Ratten hervorgeht. Während Hydralazin und
die Verbindungen der DT-OS 2 145 359 dadurch belastet sind,
daß sie in therapeutischen Dosen zu einer Beschleunigung dor
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Herzfrequenz führen, weisen die erfindungsgemäßen Hydrazidine
z.B. 3-[Phthalazinyl-(l)-hydrazono]-l-[2-phthalazinyl-(I)-hydrazinoj-propen
diesen Nachteil nicht auf, sie zeichnen sich vielmehr durch eine Minderung der Herzfrequenz aus.' Darüber
hinaus sind sie gegenüber den Verbindungen des Standes der
Technik durch eine bessere Verträglichkeit gekennzeichnet, vrie Bestimmungen der LD nuch einmaliger oraler Verabreichung
an der Maus im Vergleich mit Hydralazin ergaben. Im Hinblick auf die Eigenschaften, insbesondere die fehlende Herzfrequenzsteigerung,
stellen die erfindungsgemäßen Hydrazidine einen therapeutischen Fortschritt und eine erwünschte Bereicherung
des Standes der Technik dar.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Hydrazidine
gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikationen besonders essentielle und sekundäre Hypertonien
aller Schweregrade in Betracht kommen.
■ ο-*
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Arzneimittel,
z.B. zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen, insbesondere Hypertonien, das durch einen Gehalt an einem
oder mehreren der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel XI und/oder ihrer pharinakologisch verträglichen Salze gekennzeichnet
ist.
Die antihypertensiv -wirksamen Arzneimittel werden nach an
sich bekannten Ver-fahren hergestellt, wobei die neuen Verbindungen
als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden.
Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoff
gehalt dieser Mischungen 0,1 bis 9915» vorzugsweise
0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
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In Übereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe
in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung,
daß die· Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von aiisreichenden
Blutspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise
durch, orale oder parenteralc Gabe in geeigneten Dosen
erreicht werden.■Vorteilhaftorweise liegt die pharmazeutische
Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine-Einheitsdosis
kann zum Deispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers,
eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Ex-findung
wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit.
einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer
therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzel dosis
enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen,
einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung
nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise
teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten,
wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis
500 mg, vörteilhafterweise 0,5 bis 100 mg und insbesondere
1 bis 50 mg Wirkstoff. .
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Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft
erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,001 bis etwa 5i vorzugsweise
0,01 bis 2, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls
in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 2,5i vorzugsweise 0,01 bxs 1,5» insbesondere
0,Q5 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht. Bei einer parenteralen,
z.B. intravenösen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. ·.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung
kann 1 bis h mal am Tag zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten
und/oder am Abend. Es ka" η jedoch erforderlich, sein,
von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Ab-
hängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des
zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des
Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine
höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen der gewünschten 31utdrucksenkting. wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung
und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissais leicht erfolgen.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erf.indungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen,
pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zu-nischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder
flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise
in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Deuteis
odor eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff
kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittolaufnahme durch
den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel,
als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel
dienen.·
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte -" ■
und 'weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver,
Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. · " ·
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Caiciumcarbonat, Calciuraphosphat, Natriumphosphat oder Lactose;
Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengumme;
und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat,
Talkum oder Silikonöl,. enthalten..Sie können zusätzlich mit
einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen· sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des
Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, . Protrahierung oder eine Retardierung
erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin,
oder einem öligen, z.B.. Oliven-, Erdnuß- oder ParaffinÖl,
Verdünnungsmittel-enthalten.
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l/äßrige Suspensionen können Suspsndiermittel, z.B. Natrium-,
carboxymethylcellulose, Methylccllulosc, irydroxypropylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tranganthgummi oder Alcazlensuraini; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B.
Polyoxyäthylenstearat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyä
thylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanrnonooleat
oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate;
Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B, Saccharose, Lactose, Natriumcyclainat, Dextrose, Invertzucker
sirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können ζ«Β. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, '
Kokos- oder Paraffine! und Verdickungsmittel, wie z.B.
Bienenwachs,. Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten;
ferner SüßLingsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
Ih Wasser disjaorgierbare Pulver und Granulate können die
Arzneistoffe in Mis chtrag ,nit Dispergier-, Bonctzungs- und
Sv:spendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln,
Geschraacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl
neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengumini, Traganthgummi,
Phosphatiden,Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril
injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel
und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel,
z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können.
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. «r- £640186,
Als weitere aktive Bestandteile seien beispielsweise genannt
andere Antihypcrtonsiva, Diuretika, Saluretika, Alkaloide,
etc., vie Dihydralazin, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton,
Chloi-thalidon, Furosemid, Poythiazid, Hydrochlorothiazid,
Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinaniin, Ramiolfia-Gesar.italkaloide
etc.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne
sie einzuschränken. Smp. bedeutet Schmelzpunkt, Sdp./l2>beceutet
Siedepunkt bei (12)Torr, Zays. bedeutet unter Zersetzung,
Temperaturangaben erfolgen in C.
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132 DT September 1976
a) Zu 205,8 g 3-Dimethyl aiaino-acrolein (Sdp. 89-91 °/l)
werden unter Rühren und Kühlen 238 g Dimethylsulfat
zugetropft. Nach vollendeter Zugabe wird die N,N-Dimethyl-L3-niethoxy-2-propcnyZiden-( l) J-ammonium-methoxysulfonat
enthaltende Mischung über Nacht weitergerührt.
Die Mischung wird mit 2 Liter wasserfreiem Methylenchlorid verdünnt. Unter Kühlung auf 10 werden 350 g
4-Chlor-l-hydrazinophthalazin portionsweise eingetragen.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann
wird der orangerote Niederschlag abgesaugt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die Mutterlauge wird im
Vakuum bei maximal 20 eingeengt; der Rückstand wird in ca. 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, im Eisbad
gekühlt und nochmals abgesaugt. Man erhält nach Trocknung1 im Vakuum insgesamt 65O g (93,2 % d^Th.)
4-Chlor-1-[(3-Dimethylamino-propenyliden) -hydrazino]-phthalazin
als Metho sulfat,- Smp. 167-I68 .
Dieses Methoxysulfonat wird in 1,5 Liter Methylenchlorid gelöst und unter Rühren mit 1 Liter Eiswasser und 100 ml
" 25 %iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Die methylenchloridhaltige
Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20 - 30 auf ca. 1/3 eingeengt.
Dabei kristallisieren 350 g 4-Chlor-l-[(3-Dimethylatnino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazin
aus, die abgesaugt und im Vakuum getrocknet werden; Smp. 152 .
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-5<r -
b) 3-Dimethylaniino-acrolein und Dimethylsulfat werden
wie oben angegeben umgesetzt. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid und Zugabe von 'i-Chlor-l-hydrazinophthalazin
Λν-erden nach 3 Stunden 1 Liter Eiswasser
und 100 ml 25 %ige wäßrige Ammoniaklösung innerhalb 30 Minuten unter Rühren eingetragen.
Die methylenchloridhaltige Phase wird abgetrennt und
im Vakuum eingedampft, der Rückstand Λί-ird im \^akuuin getrocknet;
Ausbeute an 4-Chlor-l-[3-Diinethyl-amino-propenylide
hydrazino)-iDhthalazin 88,5 %· Smp. 151°.
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-Piperidinoacrolein
(Smp. 32-339 und Diinethyj.sulfat [3-Methoxy-2-propenyliden-(l)
]-piperidiniuin-methoxysulfoiiat und durch
dessen Umsetzung mit ^-Chlor-l-hydrazino-phthalazin sowie
weitere Aufarbeitung nach b) 4-Chlor-l~[(3-Piperidino~propenyl~
iden)-hydrazino]-phthalazin erhalten. Ausbeute: 37s0 % d.Th.;
Smp.
Analog Beispiel· 1 wird durch Umsetzung von 3-Morpholinoacrolein
(Smp. 6.9-70°) und Diäthylsulfat [3-Äthoxy-2-propenyl
iden- ( 1 ) J-morpholinium-ätho-xysulfonat und durch dessen Umsetzung
mit ^-Chlor-l-hydrazino-phthalazin sowie Λί-eitere*
Aufarbeitung nach b) 4-Chlor-l-[(3~Morpholino-propenyliden)-hydrazinoj-phthalazin
erhalten. Ausbeute: 28,1 % d.Th.; Smp. 127°.
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Beispiel 4 ;_..
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-D:i äthylatninp-acrolein
(Sdp. 110-112C/2) und p-Toluolsulfonsäuremethylester
Diäthyl-[3-methoxy-2-propenyliden-(1)]-aramonium-p-toluolsulfonat
und durch dessen Umsetzung mit 4-Chlor-l-hydrazino-phthalazin sowie -weitere Aufarbeitung
nach b) 4-Chlor-l-[(3-Diäthylaminopropeiiyliden) ·
hydrazino]-phthalazin erhalten. Ausbeute: 58,4 % d.Th.;
Smp. 134°.
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-Diallylaraino-acrolein
(Sdp. 110-115°/O ,06) und Diäthylsulfat
L3-Ä'thoxy-2-propenyliden-(l)J-dialIyI-ammonium-äthoxysulfonat
und dessen Umsetzung mit 4-Chlor-l-hydrazinophthalazin
sowie weitere Aufarbeitung nach b) 4-Chlor-l-L(3-Diallylaminopropenyliden)hydrazino]-phthalazin
erhalten. Ausbeute: 64,2 % d.Th.; Smp. 112°.
3-Diallylamino-acrolein wird durch Umsetzung von Diallylamin,
Propargylalkohol
Ausbeute 56,3 %.
Propargylalkohol und Mangandioxid in Benzol bei 20 gewonnen,
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Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-Di-nprcpylamino-acrolein
(Sdp; I6l°/12) und Methylmethansuifonat
Di-n-propyl-l^-methoxy-ß-propenyliden-(l)]-amniorium-methansulfonat
und dessen Umsetzung mit 4-Chlor~l-hydz~azi'no-phthalazin
sowie weitere Aufarbeitung nach b) 4-Chlor-l-[(3-Di-n-propylaininopropenyliden)-hydrazinoj-phthalazin
erhalten. Ausbexite:. 48,0 % d.Th.j
Smp. 83°.
3-Di-n-propylamino~acrolein wird durch Umsetzung von Di-npropylamin,
Propargylalkohol und Mangandioxid in Benzol bei 20 geifonnen, Ausbeute 84,0 %..
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3~Di-nbutylamino-acrolein
(Sdp. 170°/10) und Benzolsulfonsäuremethylestor
Di-n-butyl- l^-methoxy-^-propenyliden- ( l) ]-ammoniura-benzolsulfonat
und durch dessen Umsetzung mit it-Chlor-l-hydrazino-phthalaziii sowie weitere Aufarbeitung
nach b) 4-Chlor-l- [ (3~Di-n-butylaminopropenyliden)-hydrazino]·
phthalazin erhalten. Ausbeute: 48,6 % d.Th.; Smp. 75°.
3_Di-n-butylamino~acrolein wird durch Umsetzung von Di-nbutylamin,
Propargylalfcohol und Mangandioxid in Benzol bei
Raumtemperatur gewonnen, Ausbeute 80,0 %.
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Beispiel 8 ■
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-N-Methylanilino-acrolein
(Sdp. l/i5~l/i7/3) und Methyljodid [3-Methoxy-2-propenylidon-(l)
]~methyl-phenyl-amtnoniumjodid und durch
dessen Umsetzung mit 4-Chlor-l-hydrazino-phthalazin sowie
weitere Aufarbeitung nach b) 4-Chlor-l-[(3-N-Methylanilinopropenyliden)-iiydrazino
J-phthalazin erhalten. Ausbeute: 53 »9 %
d.Th.j Srap. 159 - l6O°.
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 1-Dimethylamino-5
,S-dimethyl-cyclohex-l-en-^-on (Snip. 90-91 ) mit Dimethylsulfat
L3-Methoxy-5 » 5-dimethyl-cyclohex-2-en3rliden-(1)]-dimethyl-ammonium-methoxysulfonat
und durch dessen Umsetzung mit 4-ChIOr-1-hydrazino-phthalazin so%^ie weitere Aufarbeitung
nach b) l-Dimethylamino-5,5-dimethyl-cyclohex-l-en-3-on-(4-chlor-phthalazinyl-l)-hydrazon
erhalten. Ausbeute: 45,2 % d.Th.; Smp. l6l-l62°.
l-Dimethylamino-5,5-dimethyl-cyclohex-l-en-3-on wird aus
Dimedon und Dimethylamin in Benzol bei 80 unter Auskreisung
des Realctionswassers und ständigem Einleiten ej.nes schwachen
Stromes von Dimethylamin erhalten, Ausbeute 98,8 %.
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Beispiel 10
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von !-Pyrrolidino-
> 5,5-«litnethyl-cyclohex-l-en-3-on (Smp.'12S ) mit Dimethylsulfat
[3-Methoxy-515-dimethyl-cyclohex-2-enyliden~(1)]-pyrrolidinium-methoxysulfonat
und durch dessen Umsetzung mit (t-Chlor-l-hydrazi-no-phthalazin sowie weitere Aufarbeitung
nach b) !-Pyrrolidino-5?5~dimethyl-cyclohcx-l-en~3-on-(*fc-chlor·
phthalazinyl-l)-hydrazon erhalten. Ausbeute: 37,1 % d.Th.;'
Smp. 197-I980.
l-Pyrrolidino-5,5-dimethyl-cyclohex-l-en-3-on wird durch Erhitzen
einer Mischung aus Dimedon und Piperidin in Benzol am Wasserabscheider erhalten, "Ausbeute 92,1 %,
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-Diisopropylamino-acrolein
(Sdp. 98 /0,2) mit Äthyl brotnid [3-Äthoxy-2-propenyliden-(l)
]-diisopropyl-amnaoniumbromid und durch dessen Umsetzung mit ^-Chlor-l-hydrazino-phthalazin sowie
weitere Aufarbeitung nach b) ^~Chlor-l-[(3-Diisopropylamino
-propen'yjj.den)-hydrazino]-phthalazin erhalten. Ausbeute:
75,2 % d.Th.; Smp. l6.0°. ' ·
3-Diisopropylamino-acrolein wird durch Umsetzung von Diisopropylamin,
Propargylalkohol und Mangandioxid in Benzol bei Raumtemperatur gewonnen, Ausbeute 66,k %.
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Beispiel 12
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung^von. 3-Diäthylamino-3-p-chlorplienyl-acrolein
(Smp. 79°) ni'it Methylmethaiisulfonat
Diäthyl[3-methoxy-3-p-chlorphenyl-2~propenylideii-(l)]-ammoniuni-methansulfonat
und durch dessen Umsetzung mit k-Chlor-1-hydrazino-phthalazin
sowie weitere Aufarbeitung
nach a) 4-Chlor-l-[.( 3-Diäthylainino-3-p-chlorpheriyl-propcnyliden)
hydrazinoJ-ptthalazin-methansulfonat erhalten. Aiisbeute:
69,2 % d.Th.; Smp. 172°.
Dieses Methansulfonat wird in Chloroform gelöst \uid unter
Rühren mit einer eiskalten gesättigten Natriunihydrogenkarbonat-Lösung
versetzt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf die Hälfte eingeengt
und mit etwa der gleichen Menge Cyclohexan· versetzt. Dabei kristallisieren 64,3 % 'i-Chlor-l-[(3~Diäthylamino~3-p-chlorphenjfl-propenyliden)-hydrazino)-phthalazin
aus, die abgesaugt und im Vakuum getrocknet werden, Smp. 129°.
3-Diätllylamino-3-p-chlorphenyl-acroleirl wird durch Umsetzung
von 3-p-Chlorphenyl-3-chlor-acrolein mit Diethylamin im Überschuß in kochendem Toluol gewonnen, Ausbeute 57,7 %.
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Beispiel 13
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-N-Bcnzyl-K-methylamino-acrolein
(Sap. I69 °/O,'28) und Dimethylsulfat
Benzyl-[3-methoxy-2-propenyliden-(l)]-methylammönium-methoxysulfonat
und durch dessen Umsetzung mit 4-Chlor-l~hydrazino-phthalazin sowie weitere Aufarbeitung
nach b) 4-ChIOr-I-[C 3-N-benzyl-N-methylamino-propyliden)-hydrazino]-phthalazin
erhalten. Ausbeute: 67,9 % d.Th.; Snip. I38 ·
^-N-Benzyl-N-methylamino-acrolein vrird durch Umsetzung
von Benz'ylmethylamin, Propargylalkohol und Mangandioxid
in Benzol bei Raumtemperatur gewonnene, Ausbeute 47,3 %·
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 1-Diäthylamino·
cyclohex-l-en-^-on. (Sdp. 13^ °/O,5) mit Dimethylsulfat
Diäthyl-[3-lnethoxy-cyclohex-2-enyliden-(1)]-ammoniummethoxysulfonat
und durch dessen Umsetzung mit 4-Chlpr-lhydrazino-phthalazin
sowie weitere Aufarbeitung nach b) l-Diäthylamino-cyclohex-l-en-3-on-(4-chlorphthalazinyl-l)
hydrazon erhalten. Ausbeute; 55,3 % d.Th.; Smp. I62-I63
l-Dimethylamino-cyclohex-l-en-3-on wird durch Umsetzung
von Cyclohexan-l^-dion und Dirne thylamin in Benzol bei
8O° unter Auskreisung des Reaktionswasser gewonnen, Ausbeute
74,9 Ji. ■ . ■ . ■
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Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-LBis-(2-methoxyäthyl)-amino]-acrolein
(Sdp. l42-l43 °/O,45) mit
Dimethylsulfat Bis-(2-methoxyäthyl)-[3-methoxy-2-propenyliden-(l)]-animonium-methoxysulfonat
und durch dessen Umsetzung mit 4-Chlor-i-hydrazino-phthalazi.n sowie weitere
Aufarbeitung nach b) 4-Chlor-l-[(3-Bis-[2-methoxyäthyl]-amino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazine
erhalten. Ausbeute: 53,7 % d.Th.; Sinp. 113°.
3-[Bis-(2-methoxyäthyl)-amino]-acrolein wird durch Umsetzung
von Bis-(2-methoxyäthyl)-amin, Propargylalkohol
und Mangandioxid bei Räumtempexatür gewonnen, Ausbeute 71 »0 %,
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-N-Cyclohexyl-N-isopropylamino-acrolein
(Sdp. 155 /0,5) mit Dimethylsulfat Cyclohexyl-isopropyl-L3-niethoxy-2-propenyliden-(1)]-ammoniura-methoxysulfat
und durch dessen Umsetzung mit 4-Chlor-l~hydrazino-phthalazin sowie weitere Aufarbeitung
nach b) 4-Chlor-l-[(3-N-cyclohexyl-N-isopropyl-aminopropyliden)-hydrazino]-phthalazin
erhalten. Ausbeute: 53i9 % d.Th.; Smp. l68°. ■
3-N-Cyclohexyl-N-isopropylamino-acrolein. wird durch
Umsetzung von Cyclohexylisopropylamin, Proparsylalkohol
und Mangandioxid in Benzol bei Raumtemperatur gewonnen, Ausbeute 81,0 ?6.
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• Beispiel 17
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-N-Methylanilino-acrolein
(Sdp. lzi5-l'i7/3) und-Methylchlorid [3-Methoxy-2-propenyliden-(l)]-methyl-phenyl-annnoniumchlorid
und durch dessen Umsetzung mit l-Hydrazino-phthalezin sowie weitere Aufarbeitung nach a) 1- [( 3-N-I I ethyl anil inopropenyliden)-hydrazino]-phthalazin-hydrochlorid
erhalten. ■ Ausbeute: 67 % d.Th.; Smp.
Dieses Ilydrochlorid wird in Methylenchlorid suspendiert,
mit eiskalter η Natronlauge gut durchgeschüttelt und die organische phase abgetrennt. Nach Trocknung über Kaliumcarbonat
und Einengen im Vakuum werden 58,7 % 1-LO-N-Methylanilino-propenyliden)-hydrazino
J-phthalazin vom Smp. 88-90° erhalten. · - -
Zu 15,6 g 3-[N-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-methylamino]-prope~
nal (Sdp. 132-133 °/0,45) in 50 ml Methylenchlorid.werden
unter Eiskühlung und Rühren 10,8 g Trimethylchlorsilan zugetropft.
Nabh 30 Minuten Rühren werden zu der (2-Dimethylaminoäthyl)-methyl-[3-trimethylsilyloxy-2-propenyliden-(l)]-ammoniumchloridhaltigen
Lösung 9,7 g ^-Chlor-l-hydrazinophthalazin
zugefügt und weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung bleibt über Nacht unter Feuchtigkeitsausschlüß
stehen. Der feinkristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und mit Dimethylformamid bei ca. 6θ°
gelöst. Nach Klärung mit Aktivkohle wird die Lösung mit Äther versetzt,"wobei sich 'i-Chlor-l-[(3-N-methyl-N-(2-dimethylamino
ä* thy1)-aminoproponyliden)-hydrazino]-phthalazin-dihydrochloridhydrat
als gelbe kristalline Masse abscheidet. Man erhält nach dem Trocknen im Vakuum 15,0 g
(7Ot8 % d.Th.); Smp. 187°.
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3_ [N-(2-Dirncthylaminoäthyl)-N-mcthyl amino] -prop cna 1
wird durch Umsetzung von λ7- ( 2-Dimothylaminoathyl) -N-methylamin,
Propargylalkohol und Mangan-dioxid in Benzol bei Raumtemperatur gewonnen, Ausbeute 34,8 %·
Analog Beispiel l8 wird durch Umsetzung von 3-N-Methylpiperazino-acrolcin
(Sdp. I8O-I81 /10) und Trimethylbroinsilan
[3-TrimetKylsilyloxy-2-propenylidon-(1)J-(N- . \-
methylpiperazinium)-bromid und durch dessen Umsetzung
mit (l-Chlor-l-hydrazino-phthalazin und weitere Aufarbeitung
4-Chlor-1- [ ( 3-N-methylpiperazino-proi>en3^1iden) -hydrazine» J-phthalazinhydrobromid
erhalten, aus dem durch Umsetzung mit einer gesättigten wäßrigen Kalu-unicarbonat-Lösung die freie
Base und witere■Umsetzung mit Methansulfonsäure in Methylenchlorid/Cyclohexan
^-Chlor-^i-[(3-N-Methylpipcrazino-propyliden)
hydrazinoJ-phthalazin-dimethan&ulfonathydrat erhalten wird.
Ausbeute: 23,4 % d.Th. ; Snip. 154°.
Beispiel 20 . .
10,0 g 4-Phenyl-l-hydrazino-phthalazinhydrochlorid werden
in 30 ml Dimethyisulfoxid aufgeschäumt und mit 1,1 g
80 /oigem Natriumhydrid in Wcißöl zur freien Base umgesetzt.
Nach zwei Stunden wird die Lösung vom ausgeschiedenen Kochsalz über Kieselgur abfiltriert und zu einer Lösung von 3-Trimethylsilyloxy-2-propenyliden-l-piperidiniumchlorid
in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff (hergestellt aus 5,6 g 3-Piperxdino-acrolein
und 4,3 g Trimethylchlorsilan) zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei Räumtenipcratur wird die Lösung
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bis zur Kristallisation des 'i-Phenyl-l-[ (3-piper.idinopropcnylidcn-(1)-hydrazine»
J-phthnlazin-hydrochlorid im Vakuum eingeengt, das Salz abgenutscht und mit kaltem
Dimethylsulfoxid und Äther gcvaschen. Ausbeute nach Trocknung im Vakuum 7,6 g (52,8 %) vom Smp. 192 .
Daraus wird durch Umsetzung mit gesättigter Sodalösung
und Extraktion mit Toluol 'i-Phenyl-1- [ ( 3-pipcridino-
- propenyliden.) -hydrazino ]-phthalazin vom Smp. I56 erhalten.
10,0 g ^-Phenyl-l-hydrazino-phthalazin -hydrochlorid werden'
unter Stickstoffatmosphäre in 80 ml Dimethoxyäthan gelöst
und mit 1,5 g 80%igem Natriumhydrid in Weißöl in die freie
Base verwandelt, wobei diese teilweise auskristallisiert· In diese Stxspension wird das aus 5>6 g 3-Pipe^idinoacrolein
und 10 g Dimethylsulfat hergestellte [ 3-Methoxy-2-propenyliden.-(l)
3-piperidinium-methoxysulfo'nat, gelöst in 20 ml Dimethoxyäthan,
unter Rühren bei 20 eingetropft. Nach 2 Stunden Rühren wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der
Rückstand mit Essigester aufgenommen und abgesäugt. Der Filterrückstand
wird in Chloroform gelöst, mit eiskalter wäßriger Ammoniaklösung durchgeschüttelt, die Chloroformphase
wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Zufügen
von überschüssiger ätherischer Salzsäure wird 4-Phenyl-l-[
(3-piperidino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazin als Dihydrochlorid gefällt. Ausbeute: 3%,7 % d. Th.; Smp. 159-l6o°.
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Beispiel 22 .
Analog Beispiel 21 wird durch Umsetzung von 1-Hydrazinophthalazin-hydrochlorid
nic[ i^-Methoxy^-propenyliden-(l) ]
-piporidinium-methoxysulfonat 1- [(3-Piperidino-propenylidon)
hydrazino]-phthalaziii-dihydrochlorid erhalten. Ausbeute:
72,6 % d. Th. ;Smp. 223°.
Analog Beispiel 21 wird durch Umsetzung von 4-Meth.yl-l-hydrazino-phthalazin
mit[(3-Methoxy-2-propenyliden-(l))]-piperidinium-methoxysulfonat
4-Methyl-l-[(3-Piporidinopropenyliden)-hydrazinoJ-phthalazin-dihydrochloridhydrat
erhalten. Ausbeute von li$, 4 % d. Th.jSrap. °
Beispiel 24 .
3»5 S 4-Chlor-l-[3-dimethylamino-propenyliden)hydrazino]-phthalazin
werden in 40 ml Methanol gelöst, unter Rühren mit 4,2 g 2-(2-Furylmethylamino)-i-chlor-5-sulfaniyl-benzoesäure
versetzt und 3 Stunden bei 20 gerührt. Nach Stehen über Nacht wird der zitronengelbe Niederschlag des
Salzes aus 4-Chlor-l-[3-dimethylamino-propenyiiden)-hydrazino
]-phthalazin und 2-(2-Furylmethylamino)-4-chlor-5~
sulfamyl-benzoesäure abgesaugt, in 500 ml Eiswasser suspendiert,
abzentrifugiert,mit wäßrigem Methanol gewaschen
und bei 6θ im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 97»4 % d. Th.
Smp. 148 - 149°. -
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132 DT September I976
Zu 5,0 g l-Chlor-^-hydrazino-pyrido/^O-d/pyridazin in 20 ml
Chloroform wird das aus 2,5 g 3~Dimethylamino-acrolein und 3j2 g Dimethylsulfat hergestellte.J/3-Methoxy-2-propenyliden-(ijl_/dimethylammonium-methoxysulfonat,
gelöst in 20 ml Chloroform, unter Rühren bei 20 C eingetropft. Nach weiterem zweistüadigem
Rühren ist die Reaktion beendet, wobei das 1-Chlor-4/
(3-dimethylamino-propenyliden) -hydrazino/pyrido/2. 3~_d/pyridazin-methoxysulfonat
auskristallisiert. Es wird durch Zugabe von Äther vollständig gefällt, abgesaugt und mit Benzol gewaschen.
Man löst das Produkt in Eiswasser, setzt durch Zusatz von konzentriertem
Ammoniakwasser die P--se frei und extrahiert diese mit
Äther. Die Ätherextrakte werden über Natriumcarbonat getrocknet und bis auf ca. 50 ml eingeengt. Durch Ziifügen von ätherischer
Salzsäure wird das Produkt als Hydrochlorid gefällt, abgesaugt und mit Essigester ausgewaschen. Man erhält 7j8 g l-Chlor-4-/T3-dime
thy lamino-prop enyliden)-hyd3razin£r/-pyrido:^. 3-d7pyridasinhydrochlorid
vom Smp. 213 ·
Durch Umsetzung der entsprechenden Hydrazinoazaheterocyclen
werden analog hergestellt:
l-/r3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrasiiio7~isochinolinhydrochlorid
(Ausbeute: 68,1 % d.Th. ; Snip. 172-173°/Zers.i7) »
3-Chlor-6-/r3-dimeth.ylamino-propenyliden)-hydrazino7~Pyridazindihydrochlorid-hemihydrat
(Ausbeute: 19 % d. Th.; Smp. 162° /Zers.7 ),
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so
4-[(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxid
(Ausbeute 55,8 % d. Th.; Smp. 216° [Zers.]),
3-L(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazinoJ-I,2-benzisothiazol-1,1-dioxid
(Ausbeute 51,5 0A d.Th.; Smp. 2l4° [Zers.J),
4-L(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-pyrido[3,4-d]-pyridazin
(Aiisbeute: 63 % d.Th.; Smp. 155-156° [Zers.]),
4-L(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-5H-pyri dazino-[4,5-b]-[l,
4]-benzothiazin (Ausbeute: 67 % d. Th.; £·ηρ·.
' 149-150° [Zers.]),
1-L (3-N-Methyl ,N- [3 , 4-dimethoxyphenyläthyl]-ami.no-propenyliden)
hydrazino1-4-chlorphthalazin (Ausbeute: 28 % d.Th.; Smp. 131°
[Zers.]),
4-Methyl-6-äthoxycarbonyl~3-L(3-piperidino-propenyliden)-hydrazino
]-5 5 6,7,8-tetrahydro~pyrido[4.3-c]-pyridazin
(Ausbeute: 66,7 % d. Th.; Smp. ΐ6θ° [Zers.]),
4-Methyl-6-morpholino-3-[ (3-piperidino-propem'-liden) -hydrazino]
-pyridazin (Ausbeute: 50 % d.Th.; Snip. 117 [Zers.]),
l-[(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazinoJ-phthalazindihydrochlorid-hemihydrat
(Ausbeute 35,1 % d. Th.; Smp. 237-40° [Zers.]),
4-Methyl-6-benzoyl-3-C(3-dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]
-5 .6 .7.8-tetrahydro-pyrido[4. 3-c] pyridazin-.dihydrochlorid-hydrat
(Ausbeute: 23,3 % d.Th.; Smp. 179^-l8l° [Zers.]).
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Beispiel 26
Zu einer Lösung von 1*? g (lo,6 triMol) 3-DimGthylaminopropenal
in 10 r.i3 wasser Tr ei em Dichlorine than werden tinter Feuchtigjicitsnusschluß
und externer Kühlung mit Eiswasser 1,8 g (16,6 nMol) Trimethylchlorsilan eingetropft. Man rührt bis zur vollständigen
Umsetzung (ca. 4 Stunden) und tropft dann 3,2 g (l6j6 ιπΜσΓ) 3-Hyärazino-4-!r..-ithyl-6-(4-niorpliolino)pyridazin gelöst
in 10 ml wasserfreiem Dichlormothan - hinzu. Aus der
sich sofort rotfärbenden Lösung bildet sich nach ca. 1 Stunde ein kristalliner Niederschlag. Nach Stehen über Nacht wird
die Reaktionsmischung mit Äther auf das doppelte Volumen verdünnt und abgesaugt. Der erhaltene Filterkuchen wird im Vakuum
getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,5 S 3-[(3-Dimethyln:ninopropenylidcn)-hydrazino]-4-iuethyl-6-(;i-nioi-pholino)-pyridazin-hydrochlorid
vom Snip. l62° (Zers.), entsprechend einer
Ausbeute von Ck,8 % ä. Th.
Auf die gleiche Weise werden hergestellt:
/A-M°t^yl-6-äthoxycarbonyl-3-[(3-diniethylaniinQpropenyliden)-hydrazino]-5,6,7,6-totrahydro-pyrido[4.3-c]Pyridazin-hydrochorid,
Ausbeute: 69,0 % d. Th.; Ssäp. I58-I6O0 (Zers.).
/i-Methyl-.6.-benzoyl-3- [ ( 3-dimethylaminopropenyliden) -hydrazino]
5»6i7»8-tetraliydro-pyrido[4.3-cr3pyridazin-hydrochlorid,
Ausbeute: 62 % d.Th.; Smp. 163 - I650 (Zers.)
709812/11 18
132 DT SepteraDer
4-[(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-2H-1.2.3-benzothiadiazin-1.1-dioxid-hydrochlorid
(Ausbeute: 68,8 Yo d. Th.; Smp. l66° [Zers. ]) ,
3-[(3-Piperidino-propenyliden)-hydrazinoJ-6-chlorpyridazin-dihydrochlorid-hemihydrat
(Ausbeute: 5711 % d. Th.; Smp. 156° [Zers.]).
10Og l-Hydrazinophthalazinhydrochlorid werden in 200 ml Methanol
suspendiert, xinter externer Kühlung durch Eiswasser mit
30 S 3-Dimethylarainopropenal versetzt und bei Raunitompcratur
bis zur vollständigen Umsetzung gerührt (ca. 6-8 Stunden). Dabei wandelt sich die zunächst gelborange gefärbte Suspension
in eine dunkeli-ote Kristallaiasse aus sehr feinen Nädelchen
um. Man verdünnt die Mischung 1:10 mit Eiswasser, saugt die Kristallmasse ab und wäscht den Filterkuchen mehrmals mit
Eiswasser aus. Das Produkt wird im Vakuum bei 50 über
Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 7^,0 g (7li % d.Th.)
3-[Phthnlazinyl-(l) ]-hydrazono-l- [2-(pb.thalazinyl-(l) ) -hydrazino]
propen-hydrochlorid vorn Smp. 144°.
7 0 9 8 12/1118
132 DT September I976
Beispiel 23
Analog 3eispiel 27 wird durch Umsetzung von 3-Piperidinoacrolcin
mit ^-Chlor-l-hydrazinophthalazin-methansulfonat Ui Acetonitril
3- ['l-Chlorphthalazinyl- ( 1) - ]hydrazoiio-l- [2- (zl-chlor->hthalazinyl-(l)-hydrazino]-propen-methansulfonat
erhalten. Ausbeute 64,6 Ji- d. Th.; Smp. °
Beispiel 29
Analos Beispiel 27 wird durch Umsetzung von 3-bimothylaminoproponal
mit Ί-Methyl-l-hydrazinophthalazin-hydrochlorid in
Äthanol 3-[4-Methylphthalazinyl-(1 )>hydrazono-l-[2-(d-Methyl ■
phthalazinyl-(D-hydra^inoj-propen-hydrochlorid drhalten.
Ausbeute 27 % d. Th.j Smp. 157°.
Beispiel 30 ;
Analog Beispiel27 wird dtirch Umsetzung von 3-Dimethyl?.jninopropenal
mit ^-Phenyl-l-hydrazinophthalazin-hydrochlorid
in Dimethylformamid 3-[4-Phenylphthalazinyl-(i)]-hydrazono-1-i.2-(
-'i-phenyl-phthalazinyl- ( l) -hydrazino ]-propon-hydrochlo-'rid
erhalten. Ausbeute 39,2 % d. Th.; Snip. 16I-I620.
709812/1118
132 DT September 1976
Beispiel .31
5. S Jlydrazinoph.tlialazin-hydrochlorid -werden in 30 nil Methanol
gelöst und mit Ί, 2 g 'l-Chlcrr-l-1 (3-dimethylamino-propenyliden) ·
hydrazino]-phthalazin versetzt, die Realctionsmischung -wird
bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nach Stehen über Nacht
•wird die Mischung in 500 ml EisAvasser eingerührt, der Niederschlag
abgesaugt und der Filterkuchen mehrmals mit wäßrigem Methanol. (1:1) ausgewaschen. Das Produkt -wird bei 60 in Vacuum
getrocknet. Man erhalt 5,0 g (76,9 % d. Th.) 3-[4 phthalazinyl-.( l) ]-hydrazone-1- [2- (phthalazinyl- (l))-li3"-drazino]-propen
vom Smp. l46 .
Beispiel 32 « *■
Analog Beispiel 31 erhält man dux*ch Umsetzung von 1-Hydrazinophthalazin-hydrochlorid
mit 1-[(3-Piperidino-propenyliden)-hj'drazino1-phthalazin
in Chloroform 3~[Phthalazinyl-(l)-]-hydrazono-l-i.2-(phthalazinyl-(1)
)-hydrazino! -propen. Ausbeute 65,2 e/o d.Th.; Smp. 150°.
Beispiel
33
Analog Beispiel 31 erhält man durch Umsetzung von 1-Kydrazinophthalazin-hydrochlorid
mit l-Chlor-4-[(3-dimethylamino-propenyliden)
-hydrazino]-pyrido [2 , 3-d]pyridazin in Methanol
3-[Phthalazinyl-(l)]-hydrazono-l-[2-(1-chlorpyrido[2, .3-d]
pyridazinyl-(k)-hydrazinoj-propen. Ausbeute 62 % d. Th.;
Smp.. l4l°.
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132 DT September 197b
Zu 3 g 4-Hydrazino-2H-1.2.3-benzothiadiazin-l.1-dioxid in 10 ml
Methanol werden unter Rühren 0,7 g Methansulfonsäure und anschließend
0,7 g 3-Dime'thylaminopropenal zugetropft. Die Reaktionsmischung
wird weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die geib-orange Kristallmasse anschließend abgesaugt und mehrmals
mit Methanol und Wasser ausgewaschen. Nach Trocknung im Vakiium erhält man 1,8 g (51,4 % d. Th.) 3-[ (2H-1.2.3-Benzothiadia^in-1.l-dioxid-4-yl)-hydrazono]-1-[2-(2H-1.2.3-benzothiadiazin-l.
1-dioxid- 4-yl)-hydrazino] -propen. Smp 139 (Zers.). Analog wird durch Umsetzung von 3-Dimethylaminopropenal mit
3-Hydrazinö-l.2-benzisothiazol-1.1-dioxid und Methansulfonsäure
in Methanol 3-L(1·2-Benzisothiazol-l.1-dioxid-3-yl)-hydrazono]-!-
[2- ( 1.2-benzisothiazol-1.1-dioxid-3-yl)-hydrazino]-propen
erhalten. Ausbeute 93,7 % d. Th.; Smp. 234° (Zers.).
6 g 3-Hydrazino-4-methyl-6-(4-morpholino)-pyridazin-dihydrochlorid
werden in 20 ml Methanol gelöst, mit 2 g Triäthylamin versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann werden der Lösung 2 g 3-Dimethylaminopropenal
zugesetzt und weitere 4 Stunden bei Raumtempera-· tür gerührt. Nach Zusatz von weiteren 20 ml Triäthylamin zur Freisetzung
der Pyridazin-Base wird die Mischung im Vakuum zur Trockne eingeengt; der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen,
mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das anfallende rote Öl wird in wenig absolutem Äthanol aufgenommen und mit ätherischer
Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, das nach Ausfällen
durch Atherzusatz erneut in wenig Äthanol gelöst wird und durch·
Zufügen von Essigester umgefällt wird. Man erhält auf diese Weise 2,4 g (19,5 % d.Th.) 3-[4-Methyl-6-(4-morpholino)-pyridazinyl-(
3 )-hydrazono] - 1- [ 2- ( 4-methyl-6- [ 4-morpholino]-pyridazinyl-(3)-hydrazino]-propen-trihydrochlorid-dihydrat
vom Smp. 98° (Zers.).
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132 DT September 1976
Ho
13 oispiel 3^
Annlog Beispiel 31 erhält man durch Umsetzung von:
l-Hydrazino-phthalazin-hydrochlorid mit 4-Methyl-6-ätlioxycarbonyl-3-[(3-dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-5.6.7»fite
trahydro-pyrido [4.3 .-c J pyridazin in I-iethanol 3-[Phthalazinyl-(l)hydrazono]-l-[2-(4-methyl-6-äthoxycarbonyl-5»6.7-^-tetrahydropyrido[4.3.-(^pyridazinyl-(3)-hydrazino
]-propen. Ausbeute 75 % d. Th., Smp 15O0 (Zers.);
l-Hydrazinophthalazin-hydrochlorid mit 4-Methyi-6-(4-morpholino)-3-[(3-piperidino-propenyliden)-hydrazino]-pyridazin
3-[Phthalazinyl-(l)hydrazono] -l-[2-( 4-methyl-6-!-( 4-morpholino) pyridazinyl-(
3)-hydrazino]-propen. Ausbeute 75 % d· Th., Smp.
15O (Zers.);
l-[(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]_phthalazin-hydrochlorid
mit 4-Hydrazino-5H-pyridazino [4.5.-b]-[l.4]benzothiazin
3 - [Phthalazinyl- (1 )-hydrazono ] -. 1- [ 2- (5H-pyridazino [ 4.5 . -b ] [l.4]benzothiazinyl-(4)rhydrazino]-propen.
Ausbeute 44 % d. Th., Smp 18O° (Zers.);
1-Hydrazino-^.sochinolin mit l-[ ( 3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-isochinolin-hydrochlorid
3-[lsochinoÜTiyl-( I)-hydrazono]-l-[2-(isochinolinyl-(l)-hydrazinoj-propen.
Ausbeute 66,7 % d. Th., Smp. 166° (Zers.);
4-Hydrazino-5H-pyridazino [4.5.-bl-[l.4]-benzothiazid-methansulfonat
mit 4-[(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-5H-pyridazino [4.5--b] [l.4]benzothiazin 3-[5H-Pyridazino[4.5.-b]
[l.4]benzothiazinyl-(4)-hydrazono]-l-[2-(5H-pyridazino[4.5.-b] L1.4Jbenzothiazinyl-(4)-hydrazino]-propen.
Ausbeute 62,5 % d.Th., Smp. l4O° (Zers.).
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132 DT September 19?6
Beispiel 37
g At-Chlor-l-[(3-piperidino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazin
(hergestellt nach Beispiel 2) werden in Mcthylenchlorid gelöst und fraktioniert kristallisiert, wobei
3 verschiedene Fraktionen erhalten werden, die sich in Schmelzpunkt und orangenern Farbton unterscheiden. Die
Fraktionen werden anhand ihrer H-NMR-Spektren charakterisiert,
wonach es sich um syn/anti-Isomere oder deren Mischungen handelt. Die folgende Tabelle gibt eine Zusammenstellung
über Ausbeute, Schmelzpunkt, Verhältnis der syn/anti-Isomere
und chemische Verschiebung der Methinprotonen in ppm sowie das jeweils für die NMR-Messung verwendete Lösungsmittel (LM) ,
|
Frak
tion |
Ausbeute Εε·] |
Smp. |
syn/anti
M |
nx | Hß | 6 | 1Y | 10 | Hz | 13 | ,5 | *\ | LM |
| I | 300 | 138-139 | 0/100 | 7,35 | 6,05 | 6 | ,65 | 10 | Hz | 13 | ,5 | Hz | CDCl3 |
| II | 5Ο | iio-iii | ~ 50/50 | 8,02 7,28 |
5,33 5,95 |
6 | ,88 | .10 | Hz | 13 | ,5 | Hz | DMSO-dg |
| III | 50 | ~ 10/90 | 8,02 7,31 |
5,35 6,05 |
,56 | Hz | CDCi | ||||||
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132 DT September 1976
| 17,5 | kg |
| -Ί2,5 | kg |
| 26,0 | k<r Αν,-j |
| . 3,0 | kg |
| 8,0 | kg |
| 2,0 | kg |
| 1,0 | kg |
| 100,0 | kg |
Beispiel 3β
Aasatz für Tabletten
1. 4-CIilor-l-[ ( 3-ndmc thylamino-proi^onylidcn)-hydrazinoj-phthalazin
2. Milchzucker w
3. Maisstärke
li, Polyvinylpyrrolidon
5. "atriumcarboxyniethylstärke
6c Talkum '
7. Magnesiumstearat
1, 2 und 3 mit 4 werden mit ca. 20 Liter Wasser befeuchtet und
durch ein Sieb von 1,25 ai:n Maschenvcito granuliert. Das Granulat
wird ϊ.τλ Vrirbelschi chttrockncr bis zu cjmr relativen Fcuchcc
von 50 - 60 /i getrocknet und dann pt 6, 7 zugegeben. Das
fertige Granulat wird zu Tabletten a 200 ag und 8 mm
Durchmesser verpreßt.
1. 4-Chlor-l-[(3-Piperidino-proptmyliden)-hydrazinoj-phthalazin
als Hydrochloride 1,115 kg
2. Mannit zt,337 ^S
3. Aqua bidest ad 100 Liter
1 wird in ca. 00 Liter Wasser gelöst, dann wird 2 zugegeben.
Die Lösung wird auf einen pH von 7,0 - 0,5 eingestellt und
mit dom restlichen Wasser aufgefüllt» Die· Lösung vrird .über
ein Filter sterilfiltriort und unter keiiir/freien Bedingungen
in 2 ml-Ampullen abgefüllt.
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132 . DT September 1976
1. 4-ChIOr-I-[(3-Piperidino-propcnylidcn)-hydrazinol-phthalazin
*2,5 ^S
2. Hydrochlorothiazid 5,0 kg
3. Maisstärke 36,5 kg
1I. Milchzucker . 36,0 kg
5. Aerosi1 1,5 kg
6. Natriu:nlaurylsulfat . 2,0 kg
7- Gelatine 2,5 kg
8. Glycerin ' · 0,5 kg
9. Talkum . 2,5 kg 10. Magnesiumstearat I,0 kg
100,0 kg
2 vrird mit 5 kg von h gemischt und fein vermählen. Diese
Mischung wird mit 1 und 30 kg von 3, dem Rest von 4, 5 und
6 gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit" einer Lösung
von 7 und 8 in 35 Liter Wasser befeuchtet und durch ein"Sieb
der Maschcmveite 1,25 rom gedrückt. Nach dem Trocknen ivird
das Granulat mit dem Rest von 3t 9 und 10 gut vermischt und
zu Tabletten a 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.
7098.12/1 1 18
1. 'i-Ch.lor-1-L (3-Morpholino- propenyliden) hydrazinoj-phthalazin
25,0 kg
2. Avicel 8,5 kg
3. Milchzucker 30,0 kg
4. Maisstärke . 22,2 kg 5- Kollidon 25 3,0 kg
6. Primojel 8,5 kg
7. Talktun · 2,5 ks
8. Magnesiuaistearat 0 , 3 kg
100,0 kg
1, 2, 3i 'ί vjerden gemischt, mit 5 (in 15 Liter Wasser gelöst)
angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank
bei 50 vorgetrocknet und anschließend durch ein Sieb gegeben.
Das Granulat vrird bis zu einer relativen Feuchte vor. ^5 - 50 /o getrocknet und nach Zugabe von 6, 7» 8 und sorgfältigem
Mischen zu Tabletten von 200 mg Gevricht und ο mm Durchmesser verpreßt.
709812/1118
132 DT September 197ο
Beispiel 42 ^M
Ansatz für Tabletten
1. 3-[Phthalazinyl-(l)]-hydrazonol-u2-phthalazinyl-(
l)-hydrazino]-
prcpen 15,0 kg
2*. Milchzucker 45,0 kg
3. Maisstärke 26t0 kg
4. Polyvinylpyrrolidon 3,0 kg
5. Natriumcarboxymethylstärke 8,0 kg
6. Talkum · · . 2,0 kg.' 7« Magnesiumstearat ' · 1,0 kg
2ίέ~..~----■-■■- :■ ·■ · · - 100,0 kg --'""
1,2 und 3 mit 4 werden mit ca. 20 Liter Wasser befeuchtet
und durch ein Sieb von 1,25 in... Haschenvreite granuliert. Das
Granulat wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relati-
Xi A.
ven Feuchte von 50 - 60 % getrocknet und dann 5, 6, 7 zugegeben.
Das fertige Granulat wird zu Tabletten a 100 mg verpreßt.
Ansatz für 100 Liter (Ampullen) ·
1. 3-[Phthalazinyl-(l)]-hydrazono-1~
[2-phthalazinyl-(l)-hydrazine]-propen 1,115 kg
2. Mannit 4,337 kg
3. Aqua bidest ad 100 Liter
1 wird in ca. 80 Liter Wasser gelöst, dann wird 2 zugegeben. Die Lösung wird auf einen pH von 7>0 - 0,5 eingestellt und
tiit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird über
Binen Filter sterilfiltriert und unter keimfreien Bedingungen Ln 2 ml—Ampullen abgefüllt.
709812/1118
7\
Inwi
Inwi
ulden
132 DT. September I976
1. 3-[Phthalezinyl~(l)-hydrazono-lj_2~phthalazinyl-(l)-hydrazino
j-propen 10.0 kg
2. Hydrochlorothiazid 5*0 kg
3. Maisstärke 38,0 ks 'i. Milchzucker 37 »0 kg
5. Acrosil 1,5 kg .6., . Natriiiiiilaurylsulfat. ' - "" 2,0 kg
7. Gelatine : 2,5 kß
8. Glycerin 0,5 kg
9. Talkum ' . 2,5 kg
10. Magnesiiwisteni-at ' 1,0 kg
10O1O kg
-wird mit 5 kg von 4 gemischt und fein vermählen·. Diese
Mischung ifird mit 1 und 30 kg von 3, dem Rest von 4, 5 und
gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung
von 7 und 8 in 35 Liter Wasser befeuchtet und durch ein Sieb
der Maschenweite 1,25 ram gedrückt. Nach dem Trocknen wird das
Granulat mit dem Rest von 3, 9 und 10 gut vermischt und
zu Tabletten a 200 mg verpreßt.
zu Tabletten a 200 mg verpreßt.
709812/1118
fBYK)
Byk Gulden
132 DT September 1976
Beispiel
k5
1. .3-[Phthalazinyl~(l)]-hydrazono-l-
[2-phchalazinyl-(l)-hydrazino]-propen 25 »O kg .·'
2. Avicel 8,5 kg
.,3 ,Milchzucker .:i.:..: . - — 30,0 kg ..,; ·-
'i. Maisstärkek ' ' 22,2 kg
5. Kollidon 25 3,0 kg
6. Priinojel " . ' . 8,5 kg
7. Talkum. » *· · 2,5 ^g
8. Magnesiumstearat 0,3 ^g
100,0 kg
1J 2, 3 Γ lt icerdon gemischt, mit 5 (in I5 Liter Fässer gelöst)
angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank
bei 50 vorgetrocknet und anschließend durch ein
Sieb gegeben. Das Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von k1? - 50 °o getrocknet und nach Zugabe von 6, 7» 8 und
sorgfältigem Mischen zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt.
709812/1118
Claims (1)
- BYKByk Gulden132 DT September 1976PATENTANSPRÜCHE1. Vinyloge Araidrazone der allgemeinen Formel INH - N = CXH-R-■ RC-N 2worinB die GruppierungbedeutetR einen beliebigen anderen Substxtuenten als Wasserstoff oder einen Teil eines ankondensierten Ringes bedeutet,709812/11 18Byk Gulden132 DT September 1976186R1, R23
RJ, Rgleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatora, eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe oder gemeinsam eine
gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe bedeuten,gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls substituierte aliphatisch^ oder alicyciische Kohlenwasserstoff gruppe , eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenalkylgruppe oder gemeinsam eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene
Alkylenbrücke bedeuten,ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze.2. Vinyloge Amidrazone der allgemeinen Formel I*B*NHworin709812/1 1 18Syk Gulden132 DT September 1976B* die Gruppierungbedeutet ,D* eine (-CH0) - oderdt S9* N-R ^Gruppe bedeutet,X* ein Wasserstoffatom, ein Halogeatom, eine Niederalkylgruppe oder eine ggf. substituierte Phenylgruppe darstellt,1* 2*R , R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls in p-Stellung durch Chlor substituierte Phenylgruppe odergemeinsam eine gegebenenfalls mittelständig durch Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, substituierte Propylengruppe bedeuten,709812/1118132 DT September 1976L*3* k*R , R gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls endständig durch eine Niederalkoxy- oder Diniederalkylaminogruppe substituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe , eine alicyclische Kohlenwasserstoff gruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls in p-Stellung durch Chlor, Niederalkyl- oder Niederalkoxy substituierte Phenyl- oder Phenalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder gemeinsam eine (-CH0) -Gruppe, worin m die Bedeutung k bis 6ti* ΠΙhat, oder eine -CH0-CH0-Y*-CHO-CH -Gruppe, worin Y* ein Sauerstoffatom oder eine ^H^N-R -Gruppe,5*in der R eine )iiederalkylgruppe bedeutet, darstellt, bedeuten,6* 7* 3* 4*R , R die für R und R angegebene Bedeutung haben,8*
R eine Niederalkylgruppe , eine Amino-, eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppe bedeutet,9*
R für eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkyl-13* phenylgruppe, oder eine -CO-R -Gruppe steht,13*
. wobei R eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet,10*
R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet,709812/1118132 DT September 1976II112*für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht,ein VTasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe darstellt,O bis 7 bedeutet,ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze,3· Vinyloge Amidrazone der allgemeinen Formel I**NHR-worxn B**die Gruppierungoder709812/1118bedeutet,132 DT September 1976X** ein Wasserstoffatom, ein Halogenetorn, eineNxederalkylgruppe, oder eine gegebenenfalls in p-Steilung durch Chlor» Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Phenylgruppe dar stellt,R ,R ein Wasserstoffatom bedeuten,R ,R je eine Methylgruppe oder gemeinsam eine (-CH2)5-Gruppe, eine (-Gruppe oder eine (-CHg^3g3 Gruppe bedeuten,g* * 7* *
R ,R gemeinsam eine (-CH ) -Gruppe oder eine(-CH2)2-O-(-CH2>2-Gruppe bedeuten,8**
R eine Nxederalkylgruppe bedeutet,9* * 13* * 13**R eine -CO-R J -Gruppe, worin R einenNiederalkoxy- oder Phenylrest darstellt,bedeutet,10* *
R eine Nxederalkylgruppe . bedeutet,ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze.7098-12/1 1 18132 DT September 1976Verbindungen gemäß Anspruch 3» in denen R , R ,8** 10** 9**R und R je eine Methylgruppe bedeuten und R13** 13**eine -CO-R -Gruppe darstellt, worin R für eineÄthoxy- oder Phenylgruppe steht.5· Vinyloge Amidrazone der allgemeinen FormelX*s-CHNH -N = CR-!* ♦ ♦worinein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls
. in p-Steilung durch Chlor, Niederalkyl oder ■ Niederalkoxy substituierte Phenylgruppe darstellt,, R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, eine Niederalkylgruppe, eine ge- - gebenenfalls in p-Steilung durch Chlor sub-■ stituierte Phenylgruppe oder709812/1118132 DT September 19762840186gemeinsam eine gegebenenfalls mittelständig durch Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, substituierte Propylengruppe bedeuten,R , R gleich oder verschieden sind um! eine gegebenenfalls endständig durch eine 1 iederalkoxy- oder Diniederalkylaminogruppe substituierte gesättigte oder ungesättigte alipnatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls in p-Stellung durch Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Phenyl- oder Phenalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest odergemeinsam eine (-CH0) * *^-Gruppe, worin m** *d* mdie Bedeutung 4 bis 6 hat, oder eine -CH0-CH-Y***-CH -CH -Gruppe, worin Y*** ein Säuerstoff-atom oder eine ^__^-N-R -Gruppe, in derR eine Niederalkylgruppe bedeutet, darstellt, bedeuten,j
ihre Stereoisomere und ihre" Säureadditionssalze.6. Vinyloge Amidrazone der allgemeinen Formel ι****NH- N = C709812/1118132 DT September 1976wormX**** ein Wasserstoffatora, ein Chloratom oder eine Phenylgruppe,^* * * * 2* * * *
R ,R ein Wasserstoffatom,R ,R je eine Methylgruppe oder gemeinsameine (-CH2-) -Gruppe, eine (-CH2-J2-O-(-CH2-)2-Gruppe oder eine (-CH2-)2~N(CH )-(-CH2-)2-Gruppe bedeuten,ihre Stereoisomere und ihre Säureadditionssalze.7· Verbindungen gemäß Anspruch 6, in denen χ**** ein Wasserstoff atom oder ein Chloratom bedeutet.8. 3-Morpholino-5-methyl~6-[(3-dimethylamino-propenyliden)-hydrazinoj-pyridazin, seine Stereoisomere und seine Säureadditionssalze.9. 4-Methyl-6-äthoxycarbonyl-3-[(3-dimethylaminopropenyliden)· hydrazino]-5·6.7·8-tetrahydro-pyrido[4.3 -c]pyridazin, seine Stereoisomere und seine Säureadditiorissalze.10. 4:-Methyl-6-benzoyl-3-[ ( 3-dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-5.6.7«8-tetrahydro-pyrido-[4.3 -cjpyridazin, seine Stereoisomere und seine Säureadditionssalze.7 0 9 8 12/1118132 DT September 1976Jl. k-[(3-Dimethylamino-propenyliden)-hydrazino]-5H-pyridazino[4.5 -b]-[1·^]benzothiazin, seine Stereoisomere und seine Säureadditionssalze.12. 4-Chlor-1- [ ( 3-dimethylamino-propenyliden) -hydrazino ] phthalazin, seine Stereoisomere undwseine Säurealditionssalze,13· 4-Chlor-l-[(3-piperidino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazin, seine Stereoisomere und seine Säureadditionssalze,Ik. 4-Chlor-1-[(3-morpholino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazin, seine Stereoisomere und seine Säureadditionssalze,15. 4-Chlor-1-[(3-N-methylpiperazino-propenyliden)-hydrazino]-phthalazin, seine Stereoisomere und seine Säureadditionssalze,l6. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 15-17. Verfahren zur Herstellung der vinylogen Amidrazone der allgemeinen Formel I bzw. ihrer Ausgestaltungen I*, I** X*** und I****, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oximiniumsalz der allgemeinen Formel IVRJ= CH - C = NT) ·*- TJ709812/1118Z°(IV),132 DT September 1976-Sf-AA12 3 4
worin R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,l4
sowie R eine Niederalkyl- oder Triniederalkylsilylgruppe und Z~ das Anion einer starken Säure darstellen, mit einem Hydrazinoazaheterocyclus der allgemeinen Formel IIB NH - NH2 (II),worin B die Gruppierung | I und>NR einen beliebigen anderen Substituenten als Wasserstoff oder einen Teil eines ankondensierten Ringesbedeutet,umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Salz in die freie Base und/odt. ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalze überführt.l8. Verfahren gemäß Anspruch 171 dadurch gekennzeichnet, daß in situ hergestellte Oximiniumsalze IV mit den Hydrazinoazaheterocyclen II zur Umsetzung gebracht werden.19· Symmetrische und unsymmetrische vinyloge Hydrazine XI, deren Tautomere durch die allgemeine Formel XIa bzw. XIb dargestellt werden ·E-NH-N=Ch-CH=CH-NH-NH-F E-NH-NH-CH=CH-Ch=N-NH-F (XI), (a) (b)7098 1271 1 18132 DT September 1976teworin E und F gleich oder verschieden sind und ein- oder mehrkernige ungesättigte Äzaheterozyklen bedeuten, die unter Einschluß der Hydrazinogruppe ein Amidrazonsystem der Teilstruktur G(G)R20NH-N20
bilden, wobei R ein beliebiger anderer Substituent als Wasserstoff oder ein Teil eines ankondensierten Ringes ist, deren Stereoisomere und deren Säureadditionssalze.20. Symmetrische und unsymmetrische Hydrazidine XI* mit ihren Tautomeren der allgemeinen Formel XI*a bzw. XI*bE*-NH-N=Ch-CH=CH-NH-NH-F* ^===:E*-NH-NH-CH=CH-CH=N-NH-F* (XI*), (a) (b)worin E* und F* gleich oder verschieden sind und. die Gruppierung7 0 9812/1118132 DT September 197623*1Ϊoderbedeuten,vrorxn22"23*25'26'eine Niederalkylgruppe, eine Amino-, eine Niederalkylamino- oder Diniederall /■laminogruppe bedeutet, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Morpholino- oder Piperidinogruppe bedeutet,ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls in p-Stellung durch ein Chloratom, eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt,für die Gruppierung ^N-CO-R27 oder (-CH2) steht,27*
wobei R ' eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe und t 0,1,2 oder 3 darstellt,eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet, für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht undein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe darstellt,sowie deren Stereoisomere und deren Säureadditionssalze.7 0 9 8 12/1118132 DT September 197621. Symmetrische und unsymmetrische tautomere vinyloge Hydrazidine der allgemeinen Formel XI**a bzw. XI**bE**-NH-N=CH-CH=CH-NH-NH-F**^^=E**-NH-NH-CH=CH-CH=N-NH-F**(XI** ). (a) (b)worinE** und F** gleich oder verschieden sind und die Gruppierungoder2k*bedeuten, worin21**für eine Niederalkylgruppe steht,eine Dinxederalkylgruppe, den 4-Morpholinyl-oder 1-Piperidinylrest bedeutet,ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einePhenylgruppe darstellt,für eine Niederalkylgruppe steht undeinen Niederalkoxy- oder Phenylrest darstellt,sowie deren Stereoisomere und deren Säureadditionssalze,709812/1 1 18132 DT September 197622. Hydrazidine gemäß Anspruch 21, in denen E** und F** gleich sind und die Gruppierung,23**darstellen, wobei2 3 * *
R ein Wasserstoffatom- oder Chloratom bedeutet,sowie deren Stereoisomere und deren Säureaddition-ssalze.23. 3-[4-Chlorphthalazinyl-(1)-hydrazono]-1-[2-phthalazinyl-(l)-hydrazino]-propen, seine Stereoisomere, Tautomere und Säureadditionssalze.2k. 3-[Phthalazinyl-(l)-hydrazono]-l-[2-phthalazinyl-(I)-hydrazino]-propen, seine Stereoisomere, Tautomere und Säureadditionssalze.25· Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 19 bis 2k.26. Verfahren zur Herstellung der vinylogen Hydrazidine XI bzw. der Ausgestaltungen XI* und XI**, dadurch gekennzeichnet, daß mana) einen Hydrazinoazaheterocyclus der allgemeinen Formel XII E-NH-NH2 ' (XII), ·709812/1118132 DT September 1976worin E die Gruppierung Ij -J darstellt und20 ^ *R einen beliebigen anderen Substituenten als Wasserstoff oder einen Teil eines ankondensierten Ringes bedeutet,mit einem 3-Aminopropenal der allgemeinen Formel XIII O=CH-CH=CH-NC^ (XIII),28 29R und R gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenalkylgruppe öder gemeinsam eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylenbrücke bedeuten,umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführtb) einen Hydrazinoazaheterocyclus der allgemeinen Formel XVI F-NH-NH0 (XVI),worin F die Gruppierung IF J darstellt undR20709812/1 1 18132 DT September 197620R einen beliebigen anderen Substituenten als Wasserstoff oder einen Teil eines ankondensierten Ringes bedeutet,mit einem vinylogen Amidrazon der allgemeinen Formel XIVE-NH-N=CH-GH=CH-Nv (XIV),2Ö 2 9
worin E, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt. · ■ ·27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reaktionspartner als Säureadditionssalz eingesetzt wird.28. Verfahren nach Anspruch 26 und 27» dadurch gekennzeichnet, daß der Hydrazinoazaheterocyclus als Säureädditionssalz eingesetzt wird.70981 2/1118
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