DE2638732A1

DE2638732A1 - Chinoxalin-di-n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number: DE2638732A1
Application number: DE19762638732
Authority: DE
Inventors: Karl Georg Dr Metzger; Florin Dr Seng
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1976-08-27
Publication date: 1978-03-02

Description

Chinoxalin-di-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinoxalin-di-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und Futterzusatzmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 2-Methyl-3-carbamoylchinoxalin-di-N-oxide antibakterielle Eigenschaften besitzen k;.K. Landquist, J.A. Silk, J.chem. Soc. 1956, 2052J. Diese Stoffe sind jedoch toxisch und bezüglich ihrer Löslichkeiten sehr unbefriedigend.
Auch aus der US-Patentschrift 3 433 871 sind antibakterielle Chinoxalin-di-N-oxide bekannt, die jedoch ebenfalls keine genügende Löslichkeit in Wasser aufweisen.
Es wurde gefunden, daß die neuen Chinoxalin-di-N-oxide der Formel (I) in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen und R3 und R4 für Alkyl stehen, wobei R3 und R außerdem zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können, gute antibakterielle Eigenschaften aufweisen und außerdem in Wasser praktisch unbegrenzt löslich sind. Auch in organischen Lösungsmitteln zeigen sie sehr gute Löslichkeitseigenschaften.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Chinoxalin-di-N-oxide der Formel (I) erhält, wenn man 2-Methyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide der Formel (II) in welcher R1 und R2 die oben angegeben Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Mitteln und sekundären Aminen der Formel in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Chinoxalindi-N-oxide eine stärkere antibakterielle Wirkung bei geringerer Toxizität als die Verbindungen des Standes der Technik und weisen dabei ausgezeichnete Löslichkeit in Wasser und organischen Lösungsmitteln auf. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxi Formaldehyd und Pyrrolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablaui durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In der Formel I stehen R1 und Ra iUr WasserStoff, Ralogen wie z.B. Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor, Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei einer der Reste R1 und R2 immer Wasserstoff ist. R3 und R4 stehen für Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen. Außerdem können R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl (1 - 4 Kohlenstoffatome) substituierten heterocyclischen gesättigten oder ungesättigten 5,6 oder 7-Ring bilden, der als weiteres Heteroatom noch Sauerstoff enthalten kann.
Die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Methyl-3-carbomoylchinoxalin-di-N-oxide sind bekannt sJ.K. Landquist und J.A. Silk, J.Chem. Soc. 1956, 2052S.
Als Beispiele seien genannt: 2-Methyl-3-carbamoyl- -chinoxalin-di-N-oxid " 5 bzw.6-methyl- " " -äthyl- " " -propyl- " II -fluor- II " -chlor- " tB -brom- tf " -methoxy- " II -äthoxy- " " -propoxy- " " -butoxy- II Die erfindungsgemäß verwendbaren sekundären Amine sind bereits bekannt. Als Beispiele seien genannt: Dimethylamin, DiXthylamin, Di-n-propylamin, Di-i-propylamin, Di-n-butylamin, Di-isobutylamin, Di-tert.-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-piperidin, 3-Methyl-piperidin, 4-Methyl-piperidin, 2,4-Dimethylpiperidin, 4-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin, Morpholin und liexamethylenimin.
Formaldehyd kann in fester Form als Paraformaldehyd oder in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden.
Als Verdtinnungsmittel kommen polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile wie Acetonitril, Propionsäurenitrit, Adipinsäuredinitril, Benzonitril, Formamide wie Formamid, N-Methyl-formamid, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem gröperen Bereich variiert werden0 Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa w und etwa 1000, vorzugsweise zwischen 200 und 700.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid mindestens 1 Mol Formaldehyd und 1 Mol sekundäres Amin ein.
Es kann aber auch ein Ueberschuß von Formaldehyd und sekundärem Amin von bis zu 3 Mol pro Mol Chinoxalin-di-N-oxid verwendet werden0 Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man das Gemisch aus Chinoxalin-di-N-oxid, Formaldehyd und sekundärem Amin in einem Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 200 und 700 umsetzt. Das Ende der Reaktion kann daran erkannt werden, daß sich die Endprodukte im Gegensatz zu den Ausgangsprodukten in wässrigen Säuren klar lösen. Die Reaktionsprodukte scheiden sich meist in iester kristalliner Form ab und können abgesaugt werden. In einigen Fällen sind die Endprodukte im Verdilnnungsmittel gelöst und können durch Eindampfen der Reaktionslösung gewonnen werden0 Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und'organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die ertindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen.
Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielswerlse können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph..aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, «bzw. 8-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str.
faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Strèptococcus}-; Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria); Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B.
Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium); Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B.
Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B.
Proteus vuigaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, Z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakterien, z .3. Salmonella paratyphi A und B, SStyphi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B.
Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella); Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B.
Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.
hydrophila (A. = Aeromonas); Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, (H. = Haemophilus), Bacterioidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B.
Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus) B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl. tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispiel haft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden: 1. In vitro-Versuche Die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 4, 5, 6, 11, 15 und 17, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe auf einen Gehalt von 100/ug/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 105 bis 2 x 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100,ug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species) Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E. coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Haemophilus influenzae; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneurnoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriaegravis; Clostridium tetani; Pseudomon as aeruginosa sp.
2. In vivo-Versuche Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung der Verbindungen der Beispiele 1, 2, 4, 5 und 6 gegen Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor.
Die weißen Mäuse von Stamm CF1 wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
Zum Vergleich sind in der letzte Spalte der Tabelle die entsprechenden Werte für das aus der deutschen Patentschrift 1 670 935 bekannte 2-Methyl-3-(ß-hydroxyäthyl-carbomoyl)-chinoxalin-1 ,4-di-N-oxid angegeben.

Tabelle 1 Uberlebende Tiere in %, 24 Stunden nach Infektion

Verbindungen Infekt ionske im

Pseudomonas aeruginosa Escherichiacoli Neumann

10 mg/kg per os, sofort 10 mg/kg per os, sofort

nach der Infekt ion nach der Infektion

Beispiel 1 100 100

Beispiel 6 50 100

Beispiel 2 50 100

Beispiel 4 50 100

Beispiel 5 50 100

0

CONHCH,CH,OH

O o 50

J, CH,

(bekannt aus deutscher

Patentschrift 1 670 935)

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt: Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis ; lokale Infektionen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten,Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B.
Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feste Folyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbetbzypmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunAöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C*-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.b. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen lspplikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyåthylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindunsgemäpen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung.und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in den Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 100, insbesondere 2 bis 50 mg/kg Körpergewicht.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff aus zu kommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Beispiel 1 21,9 g (O,l Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 250 ml Acetonitril suspendiert und mit 6 g (0,2 Mol) Paraformaldehyd und 18 g (0,2 Mol) 50 %iger wässriger Dimethylaminlösung versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und dampft anschließend die entstandene klare Lösung ein. Der hinterbleibende ölige Rückstand wird in Methanol angerührt. Dabei scheiden sich 22 g (80 %) 2-Methyl-3-[dimethylamino-methyl-amino-carbonoyl] -chinoxalindi-N-oxid als gelbweiße Kristalle ab, die bei 178 - 1800 schmelzen.
Beispiel 2 25,3 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-6(bzw.7)-chlor-chinoxalin-di-N-oxid werden in 200 ml Acetonitril vorgelegt und mit 6 g (0,2 Mol) Paraformaldehyd und 18 g (0,2 Mol) 50 zeiger wässriger Dimethylaminlösung versetzt. Man rührt 5 Stunden und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 24 g (77 %) 2-Methyl-3-[dimethylamino-methyl-amino-carbonyl] -54bzw.6)-chlor-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die bei 154 - 1560 schmelzen, Beispiel 3 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 200 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 g (0,2 Mol) 30 %iger wässriger Formaldehydlösung und 14,6 g (0,2 Mol) Diäthylamin versetzt. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und dampit anschließend die erhaltene klare Lösung im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird in Essigester angerührt.
Dabei erhält man 19 g (63 %) 2-Methyl-3- rDi äthylamino-me.thylamino-carbonyln -chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die bei 1840 18P schmelzen.
Beispiel 4 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 250 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 10 g (0,1 Mol) 30 %iger wässriger Formaldehydlösung und 7,1 g (0,1 Mol) Pyrrolidin versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 700 und dampft anschließend die erhaltene Lösung im Vakkum ein.
Der Rückstand wird in Methanol angerührt und man erhält 24 g (79 %) 2-Methyl-3-[pyrrolidino-methyl-amino-carbonyl] -chinoxalin-di-N-oxid vom Schmelzpunkt 187 - 1880 .
Beispiel 5 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 250 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 10 g (0,1 Mol) 30 %iger wässriger Formaldehydlösung und 8,5 g (0,1 Mol) Piperidin versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 70° und dampft anschlieflend die erhaltene Lösung im Vakuum en.
Der Rückstand wird mit Methanol angerührt. Dabei erhält man 27 g (85 %) 2-Methyl-3-[piperidino-methyl-amino-carbonyl] -chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die bei 1940 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 6 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 200 ml Acetonitril vorgelegt und mit 12 g (0,12 Mol) 30 %iger wässriger Formaldehydlösung und 10,4 g (0,12 Mol) Morpholin versetzt. Man erhitzt 30 Min. zum Sieden, dabei entsteht eine klare Lösung. Beim Abkühlen fallen 22 g (69 %) 2-Methyl-3-[morpholinoMethyl-amino-carbonyl]-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 2020 -203° aus.
Analog wurden hergestellt: Fp.:138 - 1400 Fp.:168 - 700 Fp.:198 - 2000 Fp.:138 - 1410 Fp.:166 - 167b Fp.:202 - 2040 Fp.:173 - 1750 Fp.:168 - 170° Fp.:190 - 1920 Fp.:194 - 1960 Fp.: 148 - 1510 Fp.: 1740 Fp.:141 - 148° Fp.:152 - 1540 Fp.: 185 - 1860

Claims

Patentansprüche (9. Chinoxalin-di-N-oxide der Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen und R3 und R4 für Alkyl stehen, wobei R3 und R4 außerdem zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können.
2. Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden der Formel in welcher R1 undR2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen und R3 und R4 für Alkyl stehen, wobei R3 und R4 außerdem zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten heterocylischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide der Formel II in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder formaldehydabgegebenden Mitteln und sekundären Aminen der Formel III in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
4. Futterzusatzmittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Chinoxalin-di-N-oxide gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.