DE2636152B1 - Verfahren zur herstellung von dragees - Google Patents
Verfahren zur herstellung von drageesInfo
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Description
Dragees stellen orale Applikationsformen für Arzneimittel dar, bei denen in beliebiger Weise erhaltene
Kerne, die Arzneimittelwirkstoffe enthalten, mit einem Überzug, dem Drageemantel, versehen sind. Dieser
Überzug kann verschiedene Aufgaben erfüllen. So soll er die Oberfläche der Dragees glatt machen, so daß sie
leicht schluckbar werden, wobei gegebenenfalls unangenehme Geschmackswirkungen verdeckt werden sollen.
Weiterhin soll er das Aussehen der Dragees verbessern, sie farblich kennzeichnen und in vielen Fällen den
Zerfall der Drageekerne im Magen- und Darmtrakt beeinflussen, insbesondere die Auflösung der Wirkstoffe
verzögern.
Für die Herstellung dieser Dragee-Überzüge werden insbesondere Zuckerlösungen, die Farbstoff- und
Pigmentzusätze enthalten können, sowie Lösungen von filmbildenden Stoffen in wäßrigen oder organischen
Lösungsmitteln verwendet. Durch Aufsprühen solcher Lösungen, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Zugabe
weiterer pulvriger Überzugsstoffe, auf die sich in einem rotierenden Drageekessel oder einer Wirbelbettvorrichtung
befindlichen Tabletten oder Drageekerne werden unter Einblasen erwärmter Luft die Überzüge
gegebenenfalls in mehreren Schichten aufgebracht. Als filmbildende Substanzen finden meist Schellack, Cellulosederivate,
wie Celluloseacetatphthalat, sowie gegebenenfalls substituierte Acryl- oder Methacrylsäurepolymerisate
Verwendung, wobei diese polymeren Filmbildner eine Magensaftresistenz und Retardierung der
Wirkstoffabgabe bewirken sollen.
Bei unangenehm schmeckenden oder stark riechenden Wirkstoffen muß die Abdichtung durch den
Überzug optimal sein. Die filmbildenden Stoffe auf Basis hochmolekularer Substanzen, die an sich eine gute
Abdichtung bewirken können, führen zur Verzögerung des Zerfalls der Dragees, was häufig unerwünscht ist.
Besonders bei solchen unangenehm schmeckenden oder riechenden Arzneimitteln, die in beträchtlichen Mengen
von Patienten eingenommen werden müssen und die daher meist in Form der leichter in größerer Anzahl
schluckbaren Mikrodragees mit Durchmesser von 0,4 bis 4 mm, vorzugsweise maximal 1,5—2 mm, appliziert
werden, stellt die Verwendung solcher filmbildender Polymere für den Überzug auch eine unerwünschte
Belastung des Organismus dar, zumal gerade bei den Mikrodragees ihr prozentualer Substanzanteil relativ
groß ist.
Obwohl sich die Mikrodragees als Applikationsform von größeren Mengen an schlecht schmeckenden oder
übel riechenden Arzneimitteln, wie z. B. essentielle Aminosäuren oder deren Keto- und Hydroxyanaloga,
die z. B. in Mengen von ca. 15 bis 20 g pro Tag beim Urämiker dosiert werden müssen, besonders anbieten,
ist bis heute keine industrielle Fertigung in zufriedenstellender Weise möglich gewesen. Die Lösung des
gestellten Problems scheiterte insbesondere daran, daß die bisher bekannten Verfahren und Überzugsmittel zur
Geschmacks- und Geruchsabdeckung bei der Dragierung entweder unbefriedigende Wirkungen zeigen oder
zu große Mengen von den an sich nicht erwünschten Überzugsstoffen nötig sind, die dann dem Patienten mit
den Wirkstoffen zusammen verabreicht werden müssen. Auch können zwischen den oft reaktionsfähigen und oft
unangenehm riechenden und schmeckenden Arzneimit-
teln und den Überzugsstoffen Reaktionen eintreten, sei es bei der Herstellung der Dragees durch Einwirkung
von hohen Trocknungstemperaturen oder wegen der Verwendung von organischen oder wäßrigen Lösungen,
durch die auch Feuchtigkeit zugeführt und Zersetzung mit späterem mikrowellen Verderb eingeleitet wird.
Überzüge aus Fett sind penetrierend für lipophile Stoffe und daher auch nur begrenzt verwendbar.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß dadurch verbesserte Dragees zur peroralen Verabreichung
von Arzneimitteln, insbesondere solchen von schlecht schmeckenden und übel riechenden Arzneimitteln
erhalten werden können, wenn man erfindungsgemäß zum Auftragen des Überzugs eine Schmelze von
Xylit und Sorbit verwendet. Vorzugsweise wird eine Xylit-Sorbit-Schmelze im Mengenverhältnis von 9:1
bis 1:1 verwendet. Durch die Verwendung dieser Zuckeralkoholschmelze anstelle der bisher verwendeten
Überzugslösungen werden in idealer Weise die bei den Dragees, insbesondere Mikrodragees, auftretenden
Probleme gelöst, wobei dann physiologisch unbedenkliche oder sogar wertvolle Substanzen, nämlich Xylit und
Sorbit als Überzugsmittel vorhanden sind. Diese Zuckeralkohole zeichnen sich durch ihre große
chemische Stabilität und Indifferenz, d.h. inerten Carakter aus, so daß damit die verschiedensten schlecht
schmeckenden und riechenden Arzneimittelkerne umhüllt werden können. Im Falle der Kombination weist
die Mischung einen Schmelzpunkt auf, der deutlich unter 1000C liegt. Die Zuckeralkoholschmelze erstarrt
schnell zu einer dichten glasartigen Masse, die sich durch einen angenehm süßen und frischen Eigengeschmack
auszeichnet. Der neuartige Überzug ist in der Lage, die Geruchs- und Geschmacksstoffe auch in
größeren Mengen zu binden und zu kompensieren. Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung
von Dragees zur peroralen Verabreichung von Arzneimitteln durch Überziehen der arzneimittelhaltigen
Drageekerne mit einem dichten Überzug dadurch gekennzeichnet, daß man die Drageekerne mit einer
Schmelze aus Xylit und Sorbit von 85—90° C überzieht
Als weiterer Vorteil erwies sich die große Wasserbindungskapazität des Überzugs aus diesen beiden Zuckeralkoholen, so daß auch bei höherer Luftfeuchtigkeit über einen langen Zeitraum hinweg die damit überzogenen Drageekerne einen nahezu unveränderten Wassergehalt aufweisen. Vorteilhaft ist auch die herabgesetzte Sauerstoffdurchlässigkeit gegenüber konventionell hergestellten Drageeüberzügen. Dies ist um so überraschender als bei den bekannten Dragierverfahren sich diese beiden Zuckeralkohole nur unbefriedigend als Dragiermittel einsetzen lassen. Sprüht man beispielsweise Xylit oder Sorbit, z. B. in Form einer 50- bis 60%igen wäßrigen Lösung, wie dies
Als weiterer Vorteil erwies sich die große Wasserbindungskapazität des Überzugs aus diesen beiden Zuckeralkoholen, so daß auch bei höherer Luftfeuchtigkeit über einen langen Zeitraum hinweg die damit überzogenen Drageekerne einen nahezu unveränderten Wassergehalt aufweisen. Vorteilhaft ist auch die herabgesetzte Sauerstoffdurchlässigkeit gegenüber konventionell hergestellten Drageeüberzügen. Dies ist um so überraschender als bei den bekannten Dragierverfahren sich diese beiden Zuckeralkohole nur unbefriedigend als Dragiermittel einsetzen lassen. Sprüht man beispielsweise Xylit oder Sorbit, z. B. in Form einer 50- bis 60%igen wäßrigen Lösung, wie dies
bisher bei Zuckerlösungen üblich ist, auf die Kerne auf, so entstehen spröde, rissige und unregelmäßige Gebilde
mit geringer Haltbarkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine elegante rationelle Methode zur Herstellung von Dragees,
insbesondere Mikrodragees dar, denn für das Überziehen der Kerne werden Sorbit oder Xylit, vorzugsweise
als Mischung in den angegebenen Mengenverhältnissen, insbesondere in einem Verhältnis von 72 Gew.-% Xylit
und 28 Gew.-°/o Sorbit gemischt, erhitzt und die Schmelze auf die Kerne aufgebracht Bei dem
bevorzugten Mischungsverhältnis von etwa 7,2 ■ 2,8 beträgt die Schmelztemperatur nur ca. 85° C. Sie liegt
deutlich niedriger als die Schmelzpunkte der beiden Polyole allein (Fp. Xylit: 95°C; Sorbit Fp. 111°C), so daß
diese Mischung besonders bei wärmeempfindlichen Arzneimitteln Vorteile gegenüber der Verwendung der
einzelnen Zuckeralkohole besitzt.
Das Aufbringen der Schmelze bei einer Temperatur von ca. 85° C auf die in bekannter Weise vorgefertigten
wirkstoffhaltigen Mikrodrageekerne oder Pellets kann mittels der heute hierzu gebräuchlichen Einrichtungen
erfolgen, z. B. im Drageekessel, vorzugsweise über ein Tauchrohr, welches von den rotierenden Kernen oder
Pellets überspült wird. Um einen einwandfreien Aufbau der Drageehülle zu gewährleisten, muß lediglich die
Sprühgeschwindigkeit gesteuert werden. Das Einblasen von Warmluft, Trocknen mit IR-Lampen, Kühlen oder
ähnliche Maßnahmen können hierbei entfallen, da die Schmelze rasch erstarrt und die Dragees bereits
unmittelbar nach dem Auftrag trocken sind und bei kaum gestiegener Temperatur ausgetragen werden
können. Ein besonders guter Überzug wird erzielt, wenn der Polyolschmelze bis zu 5% Wasser und ca.
0,01—0,02% Polyglycol zugesetzt werden, wodurch der Erstarrungsvorgang etwas verzögert wird und dann
eine noch homogenere glatte Oberfläche mit besonders fester Haftung an den Kern entsteht. Bei den
Temperaturen, die erforderlich sind, um die Zuckeralkohole in geschmolzenem Zustand zu erhalten, ist die
Viskosität ausreichend niedrig, um beim Aufsprühen eine schnelle Verteilung der geschmolzenen Substanzmischung
auf der Kernoberfläche sicherzustellen. Durch die Abkühlung auf dem Kern wird dann schnell eine
starke Viskositätssteigerung und Erstarrung der Überzugsmasse erreicht, so daß eine einheitliche mikrokristalline
Schicht in Form der erstarrten Polyolschmelze entsteht. Dies bewirkt die große Gleichmäßigkeit des
Überzugs sowie die ausgezeichnete Dichte und Haltbarkeit des Drageemantels.
Weitere Vorteile des neuartigen Verfahrens sind neben der vollen Automatisierbarkeit die relativ kurze
Bearbeitungszeit und das Entfallen von zusätzlichen Verfahrensschritten, wie Trocknen, Glätten und Polieren.
Wegen ihres inerten Charakters können Xylit und Sorbit tagelang bei der Schmelztemperatur gehalten
werden, ohne daß eine merkliche Veränderung der Masse zu beobachten ist. Im Gegensatz hierzu würde
beim Schmelzen der konventionellen Kohlenhydrate, z. B. der Sacchorose, eine Karamelisierung und schließlich
Zersetzung auftreten.
Die erfindungsgemäß mit den Zuckeralkoholen Sorbit und/oder Xylit hergestellten Mikrodragees, mit
einem Durchmesser bis zu 4 mm, zeichnen sich bei der Einnahme noch dadurch aus, daß aufgrund der guten
Anlösbarkeit dieser Substanzen, deren osmotische Wirkung sofort entfaltet wird, so daß sich schnell im
Mund eine ausreichende Menge Speichel bildet, die ein Schlucken der Darreichungsform auch ohne zusätzliche
Flüssigkeiten ermöglicht Zur Verabreichung großer Mengen an Wirkstoffen, die bereits im Magen gelöst
vorliegen müssen, weil beispielsweise in Wasser unlösliche Salze (z. B. Calcium-Salze der a-Ketosäuren)
durch die Magensäure aufgelöst werden müssen, ist die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform besonders
ideal, da die erfindungsgemäß überzogenen Mikrodragees schon innerhalb von 5 Minuten im Magen
zerfallen. Konventionell gefertigte Dragees weisen hingegen meist eine Zerfallszeit von ca. 60 Minuten oder
mehr auf; dies stellt für viele Patienten, bei der Einnahme von täglich ca. 15—20 g Wirkstoff = ca.
20—50 Dragees, eine zusätzliche Belastung des Magens dar und erschwert darüber hinaus die möglichst
quantitative, schnelle biologische Verfügbarkeit. Arzneimittel wie die Keto- oder Hydroxyanaloga von
Aminosäuren, die einen besonders unangenehmen Geschmack besitzen, lassen sich in Form von Granulaten
oder Pellets jetzt problemlos überziehen. Im Gegensatz zu den fetthaltigen Überzugsmassen diffundieren
nämlich diese fettlöslichen Verbindungen auch bei langer Lagerung nicht durch die erfindungsgemäßen
Drageeumhüllungen. Auch reagieren z. B. Amino- oder Ketoverbindungen nicht mit den Zuckeralkoholen im
Gegensatz zu den zucker- oder stärkehaltigen Überzugsmassen.
Die Umhüllung mit den Zuckeralkoholen Xylit und Sorbit macht die Dragees auch für Diabetiker
einnehmbar, da diese Kohlenhydrate insulinunabhängig im Organismus verwertet werden. Dieser Vorteil
gewinnt um so mehr an Bedeutung, je größer die zu verabreichende Drageemenge ist. Bei relativ großen
Mengen an über den ganzen Tag einzunehmenden Medikamenten ist die kariesfördernde Wirkung der
bisher verwendeten Kohlenhydrate ein beachtenswerter Nachteil. Der Überzug mit Xylit und Sorbit, gemäß
der vorliegenden Erfindung, verhindert oder vermindert zumindest die Gefahr einer Karieserkrankung aus
dieser Sicht.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die Form der Dragees die Anwendbarkeit der Erfindung nicht
begrenzt. Die zu dragierenden Wirkstoffe können entweder als flache oder konvexe Tablettenformlinge,
runde Pillen oder in Form von kleinen Komprimaten, z. B. als Pellets, Sprühgranulate oder ähnlichem
vorliegen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens und sollen in keiner Weise eine
Einschränkung der Anwendbarkeit zeigen.
1700 g a-Ketosäuren werden mittels den üblichen Kleberlösungen wie z. B. PVP oder Gummi arabicum
auf einen 0,4—0,5-mm-Kern durch Aufsieben aufgebracht. Die luftgetrockneten Pellets werden sodann in
einer Dragiertrommel über ein Tauchrohr mit einer Schmelze aus 1728 g Xylit und 672 g Sorbit überzogen.
fo Beispiel 2
900 g essentielle Aminosäuren werden wie in Beispiel 1 zu Pellets verarbeitet und danach mit einer Schmelze
aus 720 g Xylit und 480 g Sorbit überzogen.
1400 g «-Ketosäuren und 250 g essentielle Aminosäuren
werden wie in Beispiel 1 zu Pellets verarbeitet und danach mit einer Schmelze aus 1040 g Xylit, 260 g
Sorbit, 60 g Wasser und 0,15 g Polyglykol überzogen.
1700 g kugelförmige Mikrokomprimate aus Aminosäuren, anorganischen Komponenten und Vitaminen
werden mit einer Schmelze aus 1440 g Xylit, 560 g Sorbit und 100 g Wasser dragiert.
580 g «-Hydroxysäure werden wie in Beispiel 1 zu Pellets verarbeitet, die dann mit 420 g einer Xylit-Schmelze
überzogen werden.
Bei allen Beispielen können zusätzlich noch Farbstoffe und Aromastoffe in die Schmelze eingebracht und mit
aufgesprüht werden.
Claims (2)
- Patentansprüche:t. Verfahren zur Herstellung von Dragees zur peroralen Verabreichung von Arzneimitteln durch Überziehen der arzneimittelhaltigen Drageekerne mit einem dichten Überzug, dadurch gekennzeichnet, daß man die Drageekerne mit einer Schmelze aus Xylit und Sorbit von 85—900C überzieht.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Xylit-Sorbit-Mischung in einem Gewichtsverhältnis von 9:1 bis 1:1, vorzugsweise von 7,2: 2,8 verwendet wird.
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