DE2623130A1

DE2623130A1 - Verfahren zur herstellung von trans- 4-aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsaeure

Info

Publication number: DE2623130A1
Application number: DE19762623130
Authority: DE
Inventors: Kiro Asano; Akira Iizuka; Masaaki Takahashi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1975-05-27
Filing date: 1976-05-22
Publication date: 1977-01-20
Also published as: JPS541297B2; US4071553A; FR2312488B1; DE2623130C3; FR2312488A1; JPS51138651A; CA1052817A; GB1500224A; DE2623130B2

Description

2 HAMBURG 52

BESELERSTRASSE 4

DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL

DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE

Kureha Kagaku Kogyo (Prio: 27. Mai 1975

Kabushiki Kaisha _{JA 62453/1975} _ ₁₃₁₅₁₎

Nr. 8, Horidome-cho

1-chome, Nihonbashi,

Chuo-ku, Tokio/Japan Hamburg, 20. Mai 1976

Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure

Trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonsäure, die nachfolgend als trans-AMCHS bezeichnet wird, hat anti-Plasmawirkung und ist daher in der Medizin von Bedeutung. Für die Herstellung von trans-AMCHS wurden bereits verschiedene Verfahren vorgeschlagen, wie die nachfolgend aufgeführten:

(1) Die Umwandlung von cis-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure, die nachfolgend als cis-AMCHS bezeichnet ist, in trans-AMCHS durch Erhitzen von cis-AMCHS oder einer Mischung von cis-AMCHS und trans-AMCHS, die nachfolgend als cis-trans-AMCHS Mischung bezeichnet ist, in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats oder eines Alkalibicarbonats bei Temperaturen im Bereich von 160 bis 250 C unter erhöhtem Druck (bekanntgemachtes japanisches Patent 14830/1966).

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(2) Die Umwandlung von cis-AMCHS in trans-AMCHS durch Erhitzen von cis-AMCHS oder einer eis-trans-AMCHS Mischung in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydroxids oder Oxids eines Erdalkalimetalls unter erhöhtem Druck (bekanntgemachtes japanisches Patent 23018/1967).

(3) Die Umwandlung von cis-AMCHS in trans-AMCHS durch Erhitzen von cis-AMCHS oder einer cis-trans-AMCHS Mischung in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure (bekanntgemachtes japanisches Patent 27506/1972).

Bei den vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren fällt die trans-AMCHS jedoch nicht in hoher Reinheit sondern in Form einer Mischung an, die einen ziemlich großen Anteil an cis-AMCHS enthält. Dieses Gemisch wird vorliegend als transcis-AMCHS bezeichnet. Um trans-AMCHS hoher Reinheit für medizinische Zwecke zu erhalten, ist es notwendig, die trans-AMCHS von der trans-cis-AMCHS zu trennen, zum Beispiel durch eine der nachfolgend beschriebenen Methoden:

(4) Die träns-Komponente und die eis-Komponente der transcis-AMCHS werden in die entsprechenden p-Toluolsulfonate umgewandelt, und die in Form des Sulfonats vorliegende träns-Komponente wird aufgrund des Löslichkeitsunterschiedes zwischen den beiden p-Toluolsulfonaten abge-

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trennt (bekanntgemachte japanische Patente 28810/1968 und 16974/1968).

(5) Die trans-AMCHS wird in Form eines Sulfats, Jodats oder Sulfosalicylats isoliert (bekanntgemachtes japanisches Patent 27506/1972).

(6) Die trans-AMCHS wird in Form einer Phthalsäure oder eines Phthalate isoliert (bekanntgemachtes japanisches Patent 24893/1967).

(7) Die trans-AMCHS wird in Form eines Kupfersalzes isoliert

(bekanntgemachtes japanisches Patent 4784/1966).

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von trans-AMCHS hoher Reinheit erforderten unweigerlich eine Isomerisierungsstufe für die Umwandlung der cis-AMCHS in trans-AMCHS und eine nachfolgende Trennung zur Isolierung der trans-AMCHS aus der erhaltenen trans-cis-AMCHS. Sie sind daher umständlich und zeitraubend. Die bekannten Verfahren zur Herstellung von trans-AMCHS hoher Reinheit erfordern außerdem, daß die Isomerisierung in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder von Alkali durchgeführt wird. Da diese Art der Isomerisierung zu Nebenreaktionen, wie einer Hydrolyse und

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Polymerisation führt, ist es schwierig, trans-AMCHS in hoher Ausbeute zu erhalten. Hinzu kommt, daß die für diese Isomerisierungsreaktion verwendeten Reaktionskessel wässrige Lösungen von Säuren oder Alkalien bei erhöhten Temperaturen unter erhöhtem Druck aufnehmen müssen, so daß das schwerwiegende Problem einer Korrosion der Reaktionskessel besteht. Die bekannten Verfahren erfordern daher die Verwendung ziemlich kostspieliger Reaktionskessel für die Isomerisierungsstufe, die der korrodierenden Wirkung der wässrigen Lösungen widerstehen.

Ziel der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von trans-AMCHS, das die Umwandlung der cis-AMCHS in trans-AMCHS in hoher Ausbeute ermöglicht und damit keine Trennungsstufe erfordert.

Es wurde gefunden, daß, wenn cis-AMCHS Hydrochlorid oder eine Mischung aus cis-AMCHS Hydrochlorid und trans-AMCHS Hydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter einer Atmosphäre von Chlorwasserstoffgas geschmolzen wird, eine sehr zufriedenstellende Umwandlung des cis-AMCHS Hydrochlorids in trans-AMCHS Hydrochlorid erfolgt. Anschließend wird das gebildete trans-AMCHS Hydrochlorid einer Dehydrochlorierung unterworfen.

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In der beigefügten Abbildung ist das Gleichgewicht zwischen cis-AMCHS Hydrochlorid und trans-AMCHS Hydrochlorid in Abhängigkeit von der Temperatur wiedergegeben.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Rohmaterial verwendete cis-AMCHS Hydrochlorid wird durch Hydrochlorierung der bisher für die Herstellung der trans-AMCHS verwendeten cis-AMCHS erhalten. Ebenso erhält man das Gemisch aus cis-AMCHS Hydrochlorid und trans-AMCHS Hydrochlorid durch Hydrochlorierung der bisher ebenfalls für die Herstellung von trans-AMCHS verwendeten cis-trans-AMCHS Mischung. Diese cis-trans-AMCHS Mischung wird im allgemeinen durch Hydrierung von p-Aminomethylbenzoesäure hergestellt. Sie hat ein gravimetrisches cis/trans Verhältnis von etwa 8/2 bis 6/4. Die cis-AMCHS kann zum Beispiel aus einem Rückstand bestehen, der anfällt, wenn trans-AMCHS unter Anwendung der bekannten Verfahren von träns-cis-AMCHS abgetrennt wird.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das cis-AMCHS Hydrochlorid oder die Mischung aus cis-AMCHS Hydrochlorid und trans-AMCHS Hydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter einer Atmosphäre von Chlorwasserstoffgas auf Temperaturen von 160 bis 24 8 C erhitzt, vorzugsweise auf 170 bis 200 C, damit das cis-AMCHS Hydrochlorid in trans-AMCHS Hydrochlorid umgewandelt wird. Das Erhitzen kann unter erhöhtem Druck oder unter normalem Druck, das heißt in einem offenen Kessel durchgeführt

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werden. Im Hinblick auf eine einfache Verfahrensführung bevorzugt man das Erhitzen unter normalem Druck. Die Dauer des Erhitzens ist nicht kritisch. Damit die Isomerisierungsreaktion ausreichend fortschreitet, bevorzugt man jedoch ein etwa 5- bis 20-stündiges Erhitzen. Um die Umwandlung des cis-AMCHS Hydrochlorids in trans-AMCHS Hydrochlorid zu bewirken, muß das eingesetzte cis-AMCHS Hydrochlorid durch Erhitzen auf eine Temperatur, die höher als sein Schmelzpunkt, aber niedriger als der Schmelzpunkt des zu bildenden trans-AMCHS Hydrochlorids ist, geschmolzen werden. Ebenso muß das Gemisch aus cis-AMCHS Hydrochlorid und trans-AMCHS Hydrochlorid durch Erhitzen auf eine Temperatur, die höher als der Schmelzpunkt des Gemisches aber niedriger als der Schmelzpunkt des herzustellenden trans-AMCHS Hydrochlorids ist, geschmolzen werden. Entsprechend erfolgt die Isomerisierung als sogenannte Gas-Flüssigkeits-Reaktion, in der das trans-AMCHS Hydrochlorid als Feststoff im Reaktionssystem entsteht. Der Schmelzpunkt des cis-AMCHS Hydrochlorids und der azeotrope Punkt des Gemischs aus cis-AMCHS Hydrochlorid und trans-AMCHS Hydrochlorid liegen beide höher als 160 C, wie aus dem beigefügten Diagramm hervorgeht. Der Ausdruck "Temperaturen von über· 160 C" berücksichtigt die Schmelzpunktsdepression und die Depression des azeotropen Punkts aufgrund von Verunreinigungen im Ausgangsmaterial. Der Schmelzpunkt des zu bildenden trans-AMCHS Hydrochlorids liegt etwas unter 25O°C, nämlich bei etwa 248°C, wie

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aus dem Diagramm hervorgeht. In diesem Diagramm sind auf der Horizontalen die Anteile der Komponenten in Gewichtsprozent aufgezeichnet. Die Vertikale gibt den Schmelzpunkt in C wieder. Für die erfindungsgemäßen Zwecke muß dementsprechend die Temperatur, auf die zur Bewirkung der Isomerisierung zu erhitzen ist, im Bereich von 160 bis 248°C liegen. Wenn cis-AMCHS oder eine cis-trans-AMCHS Mischung, die bisher für die Herstellung der trans-AMCHS verwendet wurden, im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, tritt eine Desaminierung auf, die ihrerseits zu einer Anlagerungsreaktion und einer Polymerisationsreaktion führt und einen glatten Verlauf der Isomerisierung verhindert. Im erfindungsgemäßen Verfahren muß daher entweder cis-AMCHS Hydrochlorid oder ein Gemisch aus cis-AMCHS Hydrochlorid und trans-AMCHS Hydrochlorid eingesetzt werden.

Das durch die vorstehend beschriebene Umsetzung erhaltene trans-AMCHS Hydrochlorid hat eine hohe Reinheit von nicht weniger als 95 %. Falls erforderlich, kann dieses trans-AMCHS Hydrochlorid zum Beispiel durch Umkristallisation gereinigt werden, um eine noch höhere Reinheit von 99 % oder mehr zu erreichen, im erfindungsgemäßen Verfahren kann die trans-AMCHS höher Reinheit durch nachfolgende Dehydrochlorierung des trans-AMCHS Hydrochlorids erhalten werden. Die Dehydrochlorierung des trans-AMCHS Hydrochlorids kann man in üblicher Weise

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bewirken, zum Beispiel indem man das trans-AMCHS Hydrochlorid in Wasser löst und die gebildete wässrige Lösung durch eine Schicht eines basischen Ionenaustauscherharzes führt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren .

Beispiel 1

In eine Glasampulle wurde 1 kg pulvriges Hydrochlorid von
cis-trans 4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-Komponente aufgrund einer gaschromatografischen Analyse des N-Acetylierungsproduktes oder des Butylesters 65,9:34,1) gegeben, und die überstehende Luft in der Glasampulle wurde mit trockenem Chlorwasserstoff gas verdrängt. Dann wurde die Ampulle hermetisch verschlossen und 10 Stunden auf 195°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung stellte man keine Veränderung im Gewicht des
Ampulleninhalts fest. Die Analyse des Reaktionsproduktes
ergab im wesentlichen kein Nebenprodukt. Durch gaschromatografische Analyse wurde ein Gewichtsverhältnis der transKomponente zur cis-Komponente im Produkt von 97:3 festgestellt. Das Reaktionsprodukt wurde in etwa 1,5 Liter Wasser gelöst, und die erhaltene wässrige Lösung wurde unter vermindertem
Druck unter Bildung von Kristallen eingeengt. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 247 bis 248°C und das Gewichts-

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verhältnis der trans-Komponente zur cis-Komponente in den Kristallen betrug 99,5:0,5.

Durch erneutes Lösen der Kristalle in etwa 10 Liter Wasser, Dehydrochlorierung durch Hindurchleiten der erhaltenen wässrigen Lösung durch eine Schicht eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes (Amberlite IR-45, Hersteller Rohm and Haas Company) und Kristallisieren des Eluats durch Einengen unter vermindertem Druck wurde trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure mit einer Reinheit von 99,8 % erhalten.

Beispiel 2

In eine Glasampulle wurde 1 kg pulvriges Hydrochlorid von cis-trans 4-AminomethyI-eyelohexan-1-carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-Komponente 65,9:34,1) gegeben. Die überstehende Luft in der Glasampulle wurde durch trockenes Chlorwasserstoffgas verdrängt. Die Glasampulle wurde dann hermetisch verschlossen und 15 Stunden auf 185°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung stellte man keine Veränderung im Gewicht des Ampulleninhaltes fest. Die Analyse des Reaktionsproduktes ergab im wesentlichen kein Nebenprodukt und ein Gewichtsverhältnis der trans-Komponente zur cis-Komponente im Produkt von 97,2:2,8. Dieses Reaktionsprodukt wurde in etwa 1,5 Liter Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde unter verringertem Druck unter Bildung von

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Kristallen eingeengt. Der Schmelzpunkt der Kristalle betrug 247 bis 248 C. Das Gewichtsverhältnis trans-Komponente zu cis-Komponente in den Kristallen betrug 99,5:0,5.

Durch Lösen der Kristalle in etwa 10 Liter Wasser, Dehydrochlorierung durch Hindurchleiten der erhaltenen wässrigen Lösung durch eine Schicht eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes (Amberlite IR-45, Hersteller Rohm and Haas Company) und Kristallisieren des Eluats durch Einengen unter verringertem Druck erhielt man trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure mit einer Reinheit von 99,7 %.

Beispiel 3

In einem zylindrischen Glasbehälter wurden 200 g pulvriges Hydrochlorid von cis-trans 4-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-Komponente 65,9:34,1) gegeben. Er wurde 10 Stunden unter atmosphärischem Druck (der Behälter war nicht verschlossen) auf 195°C erhitzt, wobei man kontinuierlich trockenes Chlorwasserstoffgas in das Reaktionssystem einführte. Nach Beendigung der Umsetzung stellte man keine merkliche Veränderung im Gewicht des Behälterinhalts fest. Die Analyse des Reaktionsproduktes ergab im wesentlichen kein Nebenprodukt und ein Gewichtsverhältnis der trans-Komponente zur cis-Komponente von 96:4.

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Durch Lösen dieses Produkts in etwa 300 ml Wasser und Einengen der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck erhielt man Kristalle. Der Schmelzpunkt dieser Kristalle betrug 247 bis 248°C. Das Gewichtsverhältnis der trans-Komponente zur cis-Komponente in diesen Kristallen betrug 99,4:0,6.

Durch Lösen der Kristalle in etwa 2 Liter Wasser, Dehydrochlorierung durch Hindurchführen der wässrigen Lösung durch eine Schicht eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes (Amberlite IR-45, Hersteller Rohm and Haas Company) und Kristallisieren des Eluats durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonsäure mit einer Reinheit von 99,6 %.

Beispiel 4

In ein kleines Reagenzrohr (Durchmesser 13 mm, Länge 122 mm) wurden 3,1 g pulvriges Hydrochlorid von cis-trans 4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-Komponente 65,9:34,1) gegeben. Das Reagenzglas wurde in ein größeres Glas (Durchmesser 30 mm, Länge 250 mm) gegeben. Das Reaktionssystem wurde 10 Stunden unter atmosphärischem Druck (die Gläser waren nicht verschlossen) auf 190°C erhitzt, wobei man dem Reaktionssystem kontinuierlich trockenes Chlorwasserstoffgas zuführte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt pulveri-

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siert, worauf man 3,0 g weißes Pulver erhielt. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 238 bis 24O°C. Die gaschromatografische Analyse ergab einen Gehalt an trans-Komponente von 97 Gew.%. Durch Lösen des Produktes (des Hydrochlorids) in 30 ml Wasser, Dehydrochlorieren durch Hindurchführen der wässrigen Lösung durch eine Schicht eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes (Amberlite IR-45, Hersteller Rohm and Haas Company), Einengen des Eluats unter vermindertem Druck und Ausfällen des konzentrierten Eluats mit Aceton erhielt man trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonsäure mit einer Reinheit von 99 %.

Beispiel 5

Im gleichen Reaktionssystem, wie es in Beispiel 4 verwendet wurde, wurden 3,3 g pulvriges Hydrochlorid von cis-trans 4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-Komponente 47:53) 10 Stunden bei normalem Druck unter einer Atmosphäre von Chlorwasserstoffgas auf 190°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt pulverisiert. Man erhielt 3,2 g weißes Pulver. Es hatte einen Schmelzpunkt von 239 bis 241 C und enthielt 97 Gew.% der trans-Komponente. Durch Behandlung dieses Produkts (des Hydrochlorids) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-icarbonsäure in einer Reinheit von 99 %.

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Claims

Patentansprüche

1. j Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eis-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure Hydrochlorid oder eine Mischung aus cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure Hydrochlorid und trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure Hydrochlorid unter einer Atmosphäre von Chlorwasserstoffgas durch Erhitzen auf 160 bis 248°C schmilzt und

(b) das erhaltene trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-icarbonsäure Hydrochlorid dehydrochloriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Temperatur von 170 bis 200 C erhitzt.

sch:kö

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