DE2623130B2 - Verfahren zur herstellung von trans-4-aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsaeure durch isomerisierung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von trans-4-aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsaeure durch isomerisierung

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DE2623130B2 DE19762623130 DE2623130A DE2623130B2 DE 2623130 B2 DE2623130 B2 DE 2623130B2 DE 19762623130 DE19762623130 DE 19762623130 DE 2623130 A DE2623130 A DE 2623130A DE 2623130 B2 DE2623130 B2 DE 2623130B2
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Description

Trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1 -carbonsäure, die nachfolgend als trans-AMCHS bezeichnet wird, hat antifibrinolytische Wirkung und ist daher in der Medizin von Bedeutung. Für die Herstellung von trans-AMCHS sind bereits verschiedene Verfahren bekannt, wie die nachfolgend aufgeführten:
(1) Die Isomerisierung von cis-4-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonsäure, die nachfolgend als cis-AMCHS bezeichnet ist, in trans-AMCHS durch Erhitzen von cis-AMCHS oder eines Gemisches von cis-AMCHS und trans-AMCHS, das nachfolgend als cis-trans-AMCHS-Gemisch bezeichnet ist, in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats oder eines Alkalibicarbonats bei Temperaturen im Bereich von 160 bis 25O0C unter erhöhtem Druck (bekanntgemachtes japanisches Patent 14 830/ 1966; Chem. Abstracts, 65 [1966], 20 032 b).
(2) Die Isomerisierung von cis-AMCHS in trans-AMCHS durch Erhitzen von cis-AMCHS oder eines cis-trans-AMCHS-Gemisches in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydroxids oder Oxids eines Erdalkalimetalls unter erhöhtem Druck (bekanntgemachtes japanisches Patent 23 018/ 1967: Chem. Abstracts, 64 [ 1966], 4967c).
(3) Die Isomerisierung von cis-AMCHS in trans-AMCHS durch Erhitzen von cis-AMCHS oder eines cis-trans-AMCHS-Gemisches in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure (bekanntgemachtes japanisches Patent 27 506/ 1972; Chem. Abstracts, 77 [1972], 164 130; DT-OS 22 27 504).
Bei den vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren fällt trans-AMCHS jedoch nicht in hoher Reinheit, sondern in Form eines Gemisches an, das einen ziemlich großen Anteil an cis-AMCHS enthält. Dieses Gemisch wird vorliegend als trans-cis-AMCHS bezeichnet. Um trans-AMCHS hoher Reinheit für medizinische Zwecke zu erhalten, ist es notwendig, die trans-AMCHS von der trans-cis-AMCHS zu trennen, zum Beispiel durch eine der nachfolgend beschriebenen Methoden:
(4) Die trans-Komponente und die eis-Komponente der trans-cis-AMCHS werden in die entsprechenden p-Toluolsulfonate umgewandelt, und die in Form des Sulfonats vorliegende trans-Komponen-
r) te wird aufgrund des Löslichkeitsunterschiedes zwischen den beiden p-Toluolsulfonaten abgetrennt (bekanntgemachte japanische Patente 28 810/1968 und 16 974/1968; Chem. Abstracts, 70 [1969],67 745sowie57 278).
lu (5) trans-AMCHS wird als Sulfat, Jodid oder Sulfosalicylat isoliert (bekanntgemachtes japanisches Patent 27 506/1972).
(6) trans-AMCHS wird als Phthalat isoliert (bekanntgemachtes japanisches Patent 24 893/1967).
(7) trans-AMCHS wird in Form eines Kupfersalzes isoliert (bekanntgemachtes japanisches Patent 4 784/1966; Chem. Abstracts, 65 [1966], 630b).
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von trans-AMCHS hoher Reinheit erforderten unweigerlich eine Isomerisierungsstufe für die Umwandlung der cis-AMCHS in trans-AMCHS und eine nachfolgende Trennung zur Isolierung der trans-AMCHS aus der erhaltenen trans-cis-AMCHS. Sie sind daher umständlieh und zeitraubend. Die bekannten Verfahren zur Herstellung von trans-AMCHS hoher Reinheit erfordern außerdem, daß die Isomerisierung in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder von Alkali durchgeführt wird. Da diese Art der Isomerisierung zu Nebenreaktionen, wie Polymerisation führt, ist es schwierig, trans-AMCHS in hoher Ausbeute zu erhalten. Hinzu kommt, daß die für diese Isomerisierungsreaktion verwendeten Reaktionskessel wäßrige Lösungen von Säuren oder Alkalien bei erhöhten Temperaturen unter erhöhtem Druck aufnehmen müssen, so daß das schwerwiegende Problem einer Korrosion der Reaktionskessel besteht. Die bekannten Verfahren erfordern daher die Verwendung ziemlich . kostspieliger Reaktionskessel für die Isomerisierungsstufe, die der korrodierenden Wirkung der wäßrigen Lösungen widerstehen.
Ziel der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von trans-AMCHS, das die Isomerisierung der cis-AMCHS in trans-AMCHS in hoher Ausbeute ermöglicht und damit keine Trennungsstufe erfordert.
Es wurde gefunden, daß wenn cis-AMCHS-Hydrochlorid oder ein Gemisch aus cis-AMCHS-Hydrochlorid und trans-AMCHS-Hydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter einer Atmosphäre von Chlorwasserstoffgas geschmolzen wird, e>ne sehr zufriedenstellende Isomerisierung von cis-AMCHS-Hydrochlorid in trans-AMCHS-Hydrochlorid erfolgt. Anschließend wird trans-AMCHS aus dem gebildeten trans-AMCHS-Hydrochlorid in an sich bekannter Weise freigesetzt.
In der Abbildung ist das Gleichgewicht zwischen cis-AMCHS-Hydrochlorid und trans-AMCHS-Hydrochlorid in Abhängigkeit von der Temperatur wiedergegeben.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Rohmate-
bo rial eingesetzte cis-AMCHS-Hydrochlorid wird durch Umsetzung der bisher für die Herstellung der trans-AMCHS eingesetzten cis-AMCHS mit Chlorwasserstoffsäure erhalten. Ebenso erhält man das Gemisch aus cis-AMCHS-Hydrochlorid und trans-AMCHS-Hy-
b5 drochlorid durch Umsetzung des bisher ebenfalls für die Herstellung von trans-AMCHS eingesetzten cis-trans-AMCHS-Gemisches mit Chlorwasserstoffsäure. Dieses cis-trans-AMCHS-Gemisch wird im allgemeinen durch
Hydrierung von p-Aminomethylbenzoesäure hergestellt und weist ein gravimetrisches cis-trans-Verhältnis von elwa 8 zu 2 bis 6 zu 4 auf. Die cis-AMCHS kann zum Beispiel aus einem Rückstand bestehen, der anfällt, wenn trans-AMCHS unter Anwendung der bekannten Verfahren von trans-cis-AMCHS abgetrennt wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das cis-AMCHS-Hydrochlorid oder das Gemisch aus -is-AMCHS-Hydrochlorid und trans-AMCHS-Hydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter einer Atmosphäre von Chlorwasserstoffgas auf Temperaturen von 160 bis 248° C erhitzt, vorzugsweise auf 170 bis 2000C, damit cis-AMCHS-Hydrochlorid zu trans-AMCHS-Hydrochlorid isomerisiert wird. Das Erhitzen kann unter erhöhtem Druck oder unter normalem Druck durchgeführt werden. Im Hinblick auf eine einfache Verfahrensführung bevorzugt man das Erhitzen unter normalem Druck. Damit die Isomerisierungsreaktion ausreichend fortschreitet, sollte min etwa 5 bis 20 Stunden erhitzen. Um eine Isomerisierung von cis-AMCHS-Hydrochlorid zu trans-AMCHS-Hydrochlorid zu bewirken, muß das eingesetzte cis-AMCHS Hydrochlorid durch Erhitzen auf eine Temperatur, die höher als sein Schmelzpunkt, aber niedriger als der Schmelzpunkt des zu bildenden trans-AMCHS-Hydrochlorids ist, geschmolzen werden. Ebenso muß das Gemisch aus cis-AMCHS-Hydrochlorid und trans-AMCHS-Hydrochlorid durch Erhitzen auf eine Temperatur, die höher als der Schmelzpunkt des Gemisches aber niedriger als der Schmelzpunkt des herzustellenden trans-AMCHS-Hydrochlorids ist, geschmolzen werden. Entsprechend erfolgt die Isomerisierung als sogenannte Gas-Flüssigkeits-Reaktion, in der das trans-AMCHS-Hydrochlorid als Feststoff im Reaktionssystem entsteht. Der Schmelzpunkt des cis-AMCHS-Hydrochlorids und der entektische Punkt des Gemisches aus cis-AMCHS-Hydrochlorid und trans-AMCHS-Hydrochlorid liegen beide höher als 16O0C, wie aus der Abbildung hervorgeht. Der Ausdruck »Temperaturen von über 160°C« berücksichtigt die Schmelzpunktsdepression und die Depression des entektischen Punkts aufgrund von Verunreinigungen im Ausgangsmaterial. Der Schmelzpunkt des zu bildenden trans-AMCHS-Hydrochlorids liegt etwa unter 2500C, nämlich bei etwa 248° C, wie aus der Abbildung hervorgeht, in der auf der Abszisse die Anteile der Komponenten in Gewichtsprozent und auf der Ordinate die Schmelztemperaturen in 0C angegeben sind. Für die erfindungsgemäßen Zwecke muß dementsprechend die Temperatur, auf die zur Bewirkung der Isomerisierung zu erhitzen ist, im Bereich von 160 bis 248° C liegen. Wenn cis-AMCHS oder ein cis-trans-AMCHS-Gemisch, die bisher für die Herstellung der trans-AMCHS verwendet wurden, im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, tritt eine Desaminierung auf, die ihrerseits zu einer Anlagerungsreaktion und einer Polymerisationsreaktion führt und einen glatten Verlauf der Isomerisierung verhindert. Im erfindungsgemäßen Verfahren muß daher entweder cis-AMCHS-Hydrochlorid oder ein Gemisch aus cis-AMCHS-Hydrochlorid und trans-AMCHS-Hydrochlorid eingesetzt werden.
Das durch die vorstehend beschriebene Umsetzung erhaltene trans-AMCHS-Hydrochlorid hat eine hohe Reinheit von nicht weniger als 95%. Falls erforderlich, kann dieses trans-AMCHS-Hydrochlorid zum Beispiel durch Umkristallisieren gereinigt werden, um eine noch höhere Reinheit von 99% oder mehr zu erreichen. Im erfindungsgemäßen Verfahren kann trans-AMCHS hoher Reinheit durch nachfolgende Freisetzung aus trans-AMCHS-Hydrochlorid erhalten werden. Die Freisetzung aus trans-AMCHS-Hydrochlorid kann man in üblicher Weise bewirken, zurr. Beispiel indem man trans-AMCHS-Hydrochlorid in Wasser löst und die gebildete wäßrige Lösung durch eine Schicht eines basischen lonenausiauscherharzes führt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
In eine Glasampulle wurde 1 kg pulvriges Hydrochlorid von cis-trans 4-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-Komponente aufgrund einer gaschromatografischen Analyse des N-Acetylierungsproduktes oder des Butylesters 65,9:34,1) gegeben, und die überstehende Luft in der Glasampulle wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas verdrängt. Dann wurde die Ampul-Ie hermetisch verschlossen und IG Stunden auf !95°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung stellte man keine Veränderung im Gewicht des Ampulleninhalts fest. Die Analyse des Reaktionsproduktes ergab im wesentlichen kein Nebenprodukt. Durch gaschromaiografische Analyse wurde ein Gewichtsverhältnis der trans-Komponente zur cis-Komponente von 97:3 festgestellt. Das Reaktionsprodukt wurde in etwa 1,5 Liter Wasser gelöst, und die erhaltene wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck unter Bildung von Kristallen eingeengt. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 247 bis 248°C und das Gewichtsverhältnis der trans-Komponente zur cis-Komponente in den Kristallen betrug 99,5 :0,5.
r Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 durchgeführtes 15stündiges Erhitzen des gleichen Ausgangsmaterials auf 185°C ergab im wesentlichen kein Nebenprodukt und ein Gewichtsverhältnis der trans-Komponente zur cis-Komponente von 97,3:2,8. Dieses Reaktionsprodukt wurde in etwa 1,5 Liter Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck unter Bildung von Kristallen eingeengt (F. 247 bis 248° C, trans zu eis 99,5 :0,5).
Beispi el 3
In einen zylindrischen Glasbehälter wurden 200 g pulvriges Hydrochlorid von cis-trans 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-Komponente 65,9:34,1) gegeben. Er wurde 10 Stunden unter atmosphärischem Druck auf 195°C erhitzt, wobei man kontinuierlich trockenes Chlorwasserstoffgas in das Reaktionssystem einführte. Nach Beendigung der Umsetzung stellte man keine merkliche Veränderung im Gewicht des Behälterinhalts fest. Die Analyse des Reaktionsproduktes ergab im wesentlichen kein Nebenprodukt und ein Gewichtsverhältnis der trans-Komponente zur cis-Komponente von 96 :4.
Durch Lösen dieses Produkts in etwa 300 ml Wasser und Einengen der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck erhielt man Kristalle (F. 247 bis 248" C, trans zu eis 99,4 : 0,6).
Beispiel 4
In ein kleines Reagenzrohr (Durchmesser 13 mm, Länge 122 mm) wurden 3,1g pulvriges Hydrochlorid von cis-trans 4-Aminomethyl-cyclohexan-1 -carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-
Komponente 65,9:34,1) gegeben. Das Reagenzglas wurde in ein größeres Glas (Durchmesser 30 mm, Länge 250 mm) gegeben. Das Reaktionssystem wurde 10 Stunden unter atmosphärischem Druck auf 19O0C erhitzt, wobei man dem Reaktionssystem kontinuierlich trockenes Chlorwasserstoffgas zuführte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt pulverisiert, worauf man 3,0 g weißes Pulver erhielt. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 238 bis 2400C. Die gaschromatografische Analyse ergab einen Gehalt an trans-Komponente von 97 Gew.-%.
Beispiel 5
Im gleichen Reaktionssystem, wie es in Beispiel 4 verwendet wurde, wurden 3,3 g pulvriges Hydrochlorid von cis-trans 4-Aminomethyl-cyclohexan-l -carbonsäure (Gewichtsverhältnis der cis-Komponente zur trans-
Komponente 47 :53) 10 Stunden bei normalem Druck unter einer Atmosphäre von Chlorwasserstoffgas auf 19O0C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt pulverisiert. Man erhielt 3,2 g weißes Pulver(F.239bis241oC,97Gew.-% trans).
Freisetzen von trans-AMCHS aus dem Hydrochlorid
Das gemäß einem der Beispiele 1—5 erhaltene trans-AMCHS-Hydrochlorid (mit dem in nachstehender Tabelle angegebenen Schmelzpunkt und dem dort angegebenen trans-cis-Gehalt) wurde in der angegebenen Menge Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde durch eine Schicht eines schwach basischen Anionenaustauschers geleitet. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei trans-AMCHS entweder direkt kristallisierte (aus Beispielen 1 —3) oder nach Zugabe von Aceton (Beispiel 4 und 5) kristallin erhalten wurde.
Beispiel AMCHS-Hydrochlorid trans :eis Wasser trans-AMCHS Ausbeute
F, "C 99,5 :0,5 I Reinheit, % 95
1 247-248 99,5 :0,5 10 99,8 95
2 247-248 99,4 :0,6 10 99,7 95
3 247-248 97 Gew.-% 2 99,6 85
4 238-240 97 Gew.-% 0,03 99 85
5 239-241 0,03 99
Beispiel 6
Eine Glasampulle wurde mit 5 g cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure-hydrochlorid mit einer Reinheit von 99,9% beschickt. Die überstehende Luft wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas verdrängt. Dann wurde die Ampulle hermetisch verschlossen und in einem Ölbad 15 Stunden auf 1900C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde keine weitere Gewichtsveränderung des Ampulleninhalts festgestellt. Die gaschromatographische Analyse ergab ein Gewichtsverhältnis der trans- zur cis-Komponente von 94,5:5,1. Das erhaltene Hydrochlorid wurde in der vorstehend angegebenen Weise in die freie trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1 -carbonsäure umgewandelt. Ihr Reinheitsgrad betrug 99%.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    ί. Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1 -carbonsäure durch Isomerisierung, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) cis-4-Aminomethyl-cyclohexan-1 -carbonsäurehydrochlorid oder ein Gemisch aus
    cis-4-Aminomethyl-cyclohexan-1 -carbonsäurehydrochlorid und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure-hydrochlorid
    unter einer Atmosphäre von
    Chlorwasserstoffgas durch Erhitzen auf
    160 bis 248° C schmilzt und
    (b) das erhaltene trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure-hydrochlorid in an
    sich bekannter Weise in trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1 -carbonsäure überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Temperatur von 170 bis 2000C erhitzt.
DE2623130A 1975-05-27 1976-05-22 Verfahren zur Herstellung von trans^-Aminomethyl-cyclohexan-l -carbonsäure durch Isomerisierung Expired DE2623130C3 (de)

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US4071553A (en) 1978-01-31
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