DD301797A7 - Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von1-(4-Nitrophenoxy)-2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propan - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan (I). Diese stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese optisch aktiver Wirkstoffe in der Pharmazeutischen Industrie, insbesondere von Beta -Rezeptorenblockern, dar. Sie werden aus ihrem Racemat bzw. aus dessen Salzen technologisch einfach, in guten Ausbeuten und guter optischer Reinheit dadurch hergestellt, dass man stufenweise zunächst in einem wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch mit (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure (II) oder einem Monoalkali- oder Monoammoniumsalz oder einem Hydrat derselben das neutrale Salz von (R)-I mit II im alkalischen Bereich ausfällt und dann aus den Mutterlaugen nach Zugabe einer weiteren Menge von II im sauren Bereich das saure Salz von (S)-I mit II ausfällt. (S)-I kann auch aus den Mutterlaugen durch Extraktion im alkalisch{1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan; Racemat; optische Isomere; Racematspaltung; (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dor optischen Isomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylarr ino-propan (I), die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von optisch aktiven Wirkstoffen in der pharmazeutischen Industrio, insbesondeie von ß-Rezeptoronblockern, darstellen.

Die Darstellung der optischen Isomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-hydrochlorid wurde bisher nur einmal bei der Herstellung von Phenoxyalkanolaminen beschrieben (Finnische Patentschrift Nr. 56374, Beispiel 33).

Nach dieser Arbeitsweise wird (±)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propanmit Dibenzoyl-L-(+)-weinsäuremonohydrai (= (R:R)-2,3-Dibonzoyloxy-bernsteinsäure-monohydrat) in die optischen Antipoden zerlegt.

Besondere Nachteile dieser Darstellungsmethode sind der erforderliche Einsatz der freien 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert,-butylamino-propan-Base, die Abscheidung des Dibenzoyltartrats von (-)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan als Öl und die mehrfache Umkristallisation der diastereomeren Salze bis zur Gewinnung der reinen optischen Isomeren, wodurch neben dem Anfall großer Mengen an Kristallisationsmutterlaugen die Ausbeute an den optischon Isomeren seht niedrig wird.

Durch die Erfindung wird es möglich, die optischen Isomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan wit; auch deren Salze in einfacher Arbeitsweise und guten Ausbeuten herzustellen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die optischen Isomeren von 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propnn wie auch deren Salze in oinfacher Arbeitsweise und guten Ausbeuten herzustellen.

Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man racemisches 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan (I) oder ein Salz desselben mit (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäuro (II) oder mit einem Monoalkali- oder Monoammoniumsalz oder mit einem Hydrat derselben im Molverhältnis von etwa 4:1 in einem wäßrigorganischen Lösungsmittelgemisch unter Einstellung eines pH-Wertes von etwa 7 bis 9 umsetzt, den ausfallenden Niederschlag, bestehend aus dem neutralen Salz von (R)-I und II, abtrennt und entweder

a) das erhaltene FiItrat mit etwa 2 Mol Il oder dessen Monoammonium- oder Monoalkalisalz oder Hydrat pro 4 Mol ursprünglich eingesetztem racemischen I versetzt, mit Säuren einen pH-Wert von etwa 2 bis 5 einstellt und den erhaltenen Niederschlag, bestehend aus dem sauren Salz von (S)-I und II, abtrennt, oder

b) aus dem erhaltenen Filtrat das verbliebeno (S)-I isoliert, aus erhaltenen diastereomeren Salzen erwünschtenfalls die Enantiomeren von I freisetzt und freie Enantiomere von I erwünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann das racemische I sowohl als freie Base als auch als Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Racematspaltung eingesetzt werden. Aus Zweckmäßigkeitsgründen (z. B. infolge der leichten Zugänglichkeit, der Billigkeit und der guten Handhabbarkeit) besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung jedoch darin, daß racemische I als Hydrochlorid für das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzen.

Die zur Ausfällung des neutralen Salzes von (R)-I mit Il bzw. des sauren Salzes von (S)-I mit Il verwendete (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure (II) kann entsprechend der vorliegenden Erfindung sowohl als solche, als auch als ein Hydrat oder als Monoammonium- oder Monoalkalisalz eingesetzt werden, wobei eine besondere Ausführungsform der Erfindung darin besteht, das Monoammoniumsalz von Il einzusetzen.

Als wäßrig-organische Lösungsmittelgemische zur Herstellung sowohl des neutralen als auch des sauren diastereomeren Salzes eignen sich Mischungen von Wasser und mit Wasser in weiten Grenzen mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Alkohole und Ketone mit niedrigen C-Zahlen.

Diese Lösungsmittelgemische können separat hergestellt und danach die Reaktionspartner zugesetzt werden. In Abhängigkeit von den angewendeten Lösungsmitteln ist es auch möglich, getrennte Lösungen von racemischem I bzw. dessen Salzen und Il bzw. dessen Hydrate oder Salze gleicher wie auch unterschiedlicher Zusammensetzung der Lösungsmittelgemische zu bereiten und nach Vereinigung beider Lösungen durch Zugabe weiterer Lösungsmittelmengen die angestrebte Konzentration zu erreichen.

Durch diese Arbeitsweise ist es möglich, bei Einsatz von technischen Rohstoffen durch einfache Operationen Verunreinigungen abzutrennen. So ist das auf technischem Wege erhaltene racemische Hydrochlorid von I mit unterschiedlichen Mengen anorganischer Salze, insbesondere Natriumchlorid, verunreinigt, das bei der Herstellung der Lösungen auf einfache Weise fast vollständig abgetrennt werden kann.

Zur Ausfällung des neutralen Salzes von (R)-I mit Il wird das Reaktionsgemisch mit Basen auf einen pH-Wert von etwa 7 bis 9, vorzugsweise von 8 bis 8,4, eingestellt.

Zur Einstellung des pH-Wertes eignen sich solche Basen, welche die Kristallisation des neutralen Salzes von (R)-I mit Il nicht stören. Geeignete Basen sind beispielsweise Natronlauge, Kalilauge oder wäßrige Ammoniaklösungen, wobei letztere eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen.

Zur Ausfällung des neutralen Salzes von (R)-I mit Il als auch des sauren Salzes von (S)-I mit Il ist es vorteilhaft, Il oder ein Hydrat, Monoammonium- oder Monoalkalisalz von Il in jeweils stöchiometrischen Mengen oder in einem Überschuß bis etwa 20%, bezogen auf das jeweilige Enantiomere, einzusetzen.

Zur Ausfällung des neutralen Salzes von (R)-I werden die beiden Reaktionspartner I und Il im Molverhältnis von etwa 4:1 umgesetzt, d. h. pro Mol racemisches I werden nur 0,25 bis 0,35 Mol II, vorzugsweise 0,25 bis 0,27 Mol Il oder ein Hydrat, das Monoammoniumsalz oder ein Monoalkalisalz von Il benötigt.

Zur Ausfällung des sauren Salzes von (S)-I mit Il werden dem bei der Abtrennung des o.g. neutralen Salzes erhaltenen Filtrat pro 4 Mol des ursprünglich eingesetzten racemischen I oder dessen Salz etwa 2 Mol Il oder ein Hydrat, ein Monoalkali- oder Monoammoniumsalz davon zugesetzt. Im allgemeinen genügt es, wenn man pro Mol racemisches I oder dessen Salz 0,46 bis 0,56 Mol Il oder ein Hydrat, ein Monoalkali- oder Monoammoniumsalz davon zusetzt.

Zur Ausfällung des sauren Salzes von (S)-I mit Il wird das Reaktionsgemisch auf einen pH von 2 bis 5, vorzugsweise jedoch auf 2,5 bis 3,5 angesäuert.

Das Ansäuern erfolgt vorzugsweise mit anorganischen Säuren. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, hierfür Salzsäure einzusetzen.

Die optische Reinheit der erhaltenen rohen Diastereomeren liegt im allgemeinen bei 90%. Ist für eine Weiterverarbeitung eine höhere optische Reinheit erforderlich, kann diese leicht durch Umlösen oder Umkristallisation der diastereomeren Salze erreicht werden.

Als Lösungsmittel hierfür eignen sich im Prinzip die gbich?n Lösungsmittelgemische, wie sie auch bei der Herstellung der beiden Oiastereomeren verwendet wurden, aber auch reine organische Lösungsmittel wie Aceton.

Oftmals genügt zur Reinigung ein einmaliges Ausrühren bei Raumtemperatur mit Lösungsmitteln wie Aceton. Natürlich kann diese Behandlung auch bei höheren Temperaturen durchgefühlt und wiederholt werden.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß aus dem bei der Abtrennung des o. g. neutralen Salzes von (R)-I erhaltenen Filtrat das freie (S)-I direkt gewonnen wird, indem das Filtrat, gegebenenfalls nach weitgehender Abdestillation des organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls nach weiterer Alkalisierung, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen oder halogonierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzen, Toluen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzen oder Brombenzen, extrahiert und aus der organischen Phase das (S)-I isoliert

Natürlich können bei dieser Ausführungsform der Erfindung die Lösungsmittel auch vollständig entfernt, der Rückstand mit organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, extrahiert und das (S)-I durch Abdestillieren des Extraktionsmittels gewonnen werden.

Diese Ausführungsform der Erfindung zur Gewinnung von (S)-I verdient insbesondere dann den Vorzug, wenn die für die Nachfolgereaktionen benötigte optische Reinheit der so gewonnenen rohen (S)-I-Base ausreichend ist oder durch einfache Umkristallisation ohne zusätzliche Anwendung chiraler Hilfsstoffe bei den Nachfolgereaktionen optisch reine Isomere hergestellt werden können.

Diese Ausführungsform der Erfindung vereinigt die Vorzüge der Einsparung von chiralen Hilfsstoffon (ca. 50% gegenüber der Arbeitsweise in der finnischen PS 56374) mit der Einsparung zusätzlicher Arbeitsgänge bei der Racematspaltung von I.

Voraussetzung für die Anwendung dieser Ausführungsform der Erfindung ist die erst durch die vorliegende Erfindung möglich gewordeno praktisch vollständige Abtrennung von (R)-I in Form des neutralen Salzer mit Il in guter optischer Reinheit.

Will man aus den jeweiligen diastereomeren Salzen die optischen Isomeren freisetzen und Il zurückgewinnen, besteht eine vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung darin, daß man das joweilige diastereomere Salz mit wäßrigen Ammoniak- oder Alkalilösungen umsetzt, das optische Isomere von I mit nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert, die Phasen trennt, die organische Phase zum fi eien Enantiomeren oder einem Salz davon aufarbeitet und aus der wäßrigen Phnce durch Einstellen eines pH-Bereiches von 1 bis 4 das entsprechende Ammonium- oder Alkalisalz von Il zurückgewinnt.

Durch die vorliegende Erfindung ist es überraschenderweise gelungen, eine einfache, sichere und gute Ausbeuten liefernde Arbeitsweise zur Herstellung beider optischer Isomeren von I aufzufinden.

Nach dem Stand der Technik werden Racematspaltungen von Basen bzw. Säuren im allgemeinen so durchgeführt, daß diese mit einer enantiomeren Säure bzw. Base zu einem Paar diastereomerer Salze umgesc**t und diese aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften fraktioniert kristallisiert werden.

Darüber hinaus ist bekannt (Leigh, Chem. Ind. [London] 36 (1977|), daß man Racematspaltungen in speziellen Fällen auch aufgrund der Unterschiede in der Löslichkeit eines diastereomeren Salzes des einen Enantiomeren und der Löslichkeit des anderen, nicht als diastereomeres Salz vorliegenden Enantiomeren durchführen kann.

Im Vergleich mit der in der o.g. Literaturstelle beschriebenen Racemattrennung des dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung am nächsten stehenden 1-(1-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan gelangt man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit durchschnittlich 85% Ausbeute zu wesentlich höheren Ausbeuten als in der zitierten Literaturstelle beschrieben (Ausbeute 65-70%) und mit einer optischen Reinheit des rohen Salzes nach dem erfindungsgemäßen Verfahren von 88,7-91 % zu in fast allen Fällen höherer optischer Reinheit (80-90% bei Leigh).

Die Abscheidung des neutralen Salzes des (R)-Enantiomeren mit (R;R)-2,3-Dib"nzoyloxybernsteinsäure gemäß der vorliegenden Erfindung in hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit ist zugleich die Voraussetzung dafür, daß das in der Mutterlauge enthaltene (S)-Enantiomere ebenfalls in guter optischer Reinheit erhalten wird.

Dieses Ergebnis war überraschend und nicht vorauszusehen.

Für eine Racematspaltung -auch im technischen Maßstab-war nicht zu erwarten, daß in gleichen Lösungsmittelgemischen die beiden optischen Isomeren in ausgezeichneter Reinheit mit einer Ausbeute von jeweils 35 bis 45%, das entspricht 70 bis 90% der Theorie, hergestellt werden können. Von praktischer Bedeutung ist ferner, daß nach dieser Arbeitsweise sowohl die Salze von I als auch die Salze von Il eingesetzt werden können.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

317g (1 Mol) 96%iges 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl-amino-propan-hydrochlorid werden in ein Gemisch von 545ml Aceton und 135 ml Wasser unter Rühren eingetragen und zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 410 ml Wasser werden bei 40°C Innentemperatur 115g (0,3 Mol) des Monoammoniumsalzes der (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure mit einem Gehalt von 97% in die Lösung eingetragen und bis zum Erreichen einer Lösung weitergerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Ammoniaklösung bis pH 6 bis 7 setzt die Kristallisation ein und man stellt durch weitere Ammoniakzugabe einen pH-Wert von 8 bis 8,5 ein. Nach zweistündigem Rühren aes Gemisches bei 20⁰C Innentemperatur wird das rohe neutrale Salz von (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure abgesaugt und zweimal mit je 150ml eines Wasser-Aceton-Gemisches (1:1) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 238g, das sind 53,5% der Theorie bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl-aminopropan-hydrochlorid mit 90%iger optischer Reinheit.

Durch Ausrühren mit der vierfachen Menge Aceton bei Raumtemperatur oder Erhitzen bis zum Rückfluß und anschließendes Abkühlen sowie durch einfache Umlösung aus Ethanol-Wasser- bzw. Methanol-Wasser-Gemischen wird eine 98%ige optische Reinheit erreicht.

Die erhaltene Mutterlauge wird nach Abtrennung des rohen (R)-Isomeren auf 40°C erwärmt und mit 183 g (0,47 Mol) 97%igem Monoammoniumsalz der (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 4O⁰C

gerührt und danach mit Salzsäure ein pH-Bereich von 3 eingestellt. Danach wird weitere 3 Stunden unter Abkühlung auf Raumtemperatur und 2 Stunden unter Eis-Wasserkühlung gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit je 150ml eines Aceton-Wasser-(1:1 (-Gemisches gewaschen und getrocknet

Ausbeute: 252g des sauren Salzes von (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-dibenzoyloxybernsteinsäure mit 98%iger optischer Reinheit, das sind 40,5% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid.

Zur Freisetzung von (S)-I aus dem sauren Salz von (S)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure wurden 210g dieses Salzes in ein Gemisch von 450ml Chloroform, 830ml Wasser und 150ml konzentriertes Ammoniakwasser unter Rühren bei Raumtemperatur eingetragen und 30 Minuten gerührt. Dio wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 50ml Chloroform noch einmal extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen und eingeengt. Man erhält 88g (S)-I vom Fp.88-91°C, das sind 38% der Theorie.

Die wäßrige Phase wird unter Kühlung mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2,5 unter Rühren versetzt, anschließend noch etwa 1 Stunde bei 1O⁰C gerührt, der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wassor gewaschen und boi 100⁰C getrocknet. Man erhält 123 g des Monoammoniumsalzes von (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure, das sind 97,8% der Theorie. Zur Freisetzung von (R)-I aus dem neutralen Salze von (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure werden 225g disses Salzes in ein Gemisch von 750ml Chloroform, 750ml Wasser und 400ml konzentriertes Ammoniakwasser eingetragen und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht noch einmal mit 300ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformextrakte wird das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 128g vom Fp. 88-9O⁰C, das sind 94,9% der Theorie.

Die wäßrige Phase wird unter Kühlung und Rühren mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2,5 versetzt, danach noch 2 Stunden bei 1O⁰C gerührt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser wird bei 100^cC getrocknet. Man erhält 85g des Monoammoniumsalzes der(R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure, das sind 90,2% der Theorie.

Beispiel 2

In ein Gemisch von 950ml Wasser und 950ml Aceton werden 342g (1 Mol) 89%iges 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert,-butylamino-propan-hydrochlorid und 116g (0,3 Mol) 97%iges Monoammoniumsalz der (R:R)-2,3-Dibonzoyloxy-bernsteinsäuro eingetragen und bei 40 bis 45⁰C so lange gerührt, bis eine Lösung erhalten wird. Nach Zugabe von 15ml 25%igem Ammoniakwasser setzt Kristallisation ein. Danach wird durch weitere Ammoniakwasserzugabe ein pH-Wert von 8 bis 8,5 eingestellt, auf 18 bis 2O⁰C abgekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur woitergerührt. Der Niederschlag wird zweimal mit je 150ml eines Wasser-Aceton-(1:1 !-Gemisches gewaschen, abgesaugt und getrocknet.

Es werden 207g des neutralen Salzes von (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R: R)-2,3-Dibenzoy!oxy-bernsteinsäure, das sind 46,3% der Theorie, bezogen auf eingeset:tes(1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid und 90%iger optischer Reinheit erhalten.

Die Waschlösungen werden mit der Mutterlauge vereinigt und durch Zugabe von 12rnl konzentrierter HCI ein pH-Wert von 3 eingestellt. Unter Rühren werden in die Lösung 186g (0,48 Mol) 97%iges Monoammoniumsalz der (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäuro eingetragen und unter Erwärmen bis zum Rückfluß so lange gerülüt, bis eine Lösung erhalten wird. Anschließend wird das Gemisch unter Rühren abgekühlt (4O⁰C) und mit dem sauren Salz von (S)-1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure angeimpft. Nach zweistündigem Rühren bei 18 bis 20⁰C wird der Niederschlag abgesaugt, zweimal mit je 150 ml eines Wasser-Aceton-(1:1 (-Gemisches gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 234g des sauren Salze? von (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R :R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure mit einer 96%igen optischen Reinheit, das sind 37% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid.

Beispiel 3

Wie in Beispiel 1 oder Beispiel 2 beschrieben wird zunächst das neutrale Salz von (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure abgetrennt. Die mit den Waschlösungen vfirftininte Mutterlauge wird unter Rühren erwärmt und bei Normaldruck Aceton abdestilliert. Die so erhaltene wäßrige Lösung wird zur vollständigen Abscheidung der Base mit etwa 55ml 25%igem Ammoniakwasser versetzt, bis ein pH-Wert von 9,5 bis 10,0 erreicht ist. Unter kräftigem Rühren werden 500ml Chloroform zugegeben und nach Trennung der Phasen die wäßrige Schicht noch einmal mit 200ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand hält hartnäckig Chloroform fest, das durch Lösen des Rückstandes in Methanol und erneutes Einengen abgetrennt werden kann. Ist die methanolische Lösung für die Weiterverarbeitung geeignet, so ist die destillative Abtrennung des azeotropen Chloroform-Methanol-Gemisches ausreichend. Ausbeute: 37,5-41,5% der Theorie an (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid.

Beispiel 4

750g (2,46 Mol) 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 1,351 Aceton und 1,351 Wasser auf 40 bis 5O⁰C erwärmt und 277g (0,74 Mol) des Monoammoniumsalzes von (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure versetzt. Zu der Lösung werden 38ml Ammoniakwasser gegeben und nach beginnender Kristallisation durch weitere Zugabe von Ammoniakwasser ein pH-Wert von 8,2 eingestellt. Nach zweistündigem Rühren bei einer Innentemperatur von 2O⁰C wird der Niederschlag abgesaugt und mit einem Aceton-Wasser-(1:1 !-Gemisch gewaschen. Nach Trocknung werden 528g rohes neutrales Salz von (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure von 91%iger optischer Reinheit, das sind 47,9% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid, erhalten.

Die mit den Waschlösungen vereinigten Mutterlaugen werden mit 439g (1,17 Mol) des Monoammoniumsalzes von (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure versetzt, auf 40 bis 45⁰C erwärmt und mit konzentrierter Salzsäure ein pH-Wert von 2,8 bis 3,2 eingestellt. Nach zweistündigem Rühren bei 2O⁰C wird der Niederschlag abgesaugt und mit einem Aceton-Wasser-(1:1 )-Gemisch gewaschen und getrocknet

Ausbeute: 744g

738g dieses Rohproduktes werden in einem Gemisch von 3,71 Aceton und 3,71 Wasser unter Erwärmon gelöst und bei einem pH-Wert von 2,8 bis 3,2 nach Animpfen unter allmählicher Abkühlung zur Kristallisation gebracht. Nach zweistündigem Ruhren bei 20°C wird abgesaugt, mit einem Acoton-Wasser-Gemisch gewaschen und getrocknet. Es werden 534 g des sauren Salzes von (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure vom Fp. 178-182°C erhalten, das sind 34,8% der Theorie, bezogen auf eingese'iZtes 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propanhydrochlorid. Optische Reinheit: 98,5%

Beispiel 5

In 950ml Aceton-Wasser 1:1 werden bei 50⁰C 58g Monoammoniumsalzder (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure mit einem Gehalt von 97% und anschließend 134g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan gelöst. Man kühlt unter Rühren auf 20T ab und rührt das Gemisch noch 2 Stunden bei dieser Temperatur. Das ausgefallene rohe neutrale Salz aus (R)-1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tort.-butylaminopropan und der (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure wird abgesaugt, mit 2 x 100ml Aceton-Wasser 1:1 gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 91,2g mit 88,7%iger optischer Reinheit, das sind 40,8% der Theorie, bezogen auf eingesetztes-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tort.-butylamino-propan.

In der Mutterlauge wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure ein pH-Wert von 4 eingestellt. Anschließend werden in der Siedehitze 116g Monoammoniumsalz der (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernstoinsäure mit einem Gehalt von 97% gelöst. Die Mischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Anschließend wird das saure Salz aus (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure abgesaugt, mit 2 χ 150ml Aceton-Wasser 1:1 gewaschen und getrocknet

Ausbeute: 146,1g mit 91,5%iger optischer Reinheit, das sind 46,6% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan.

Claims (14)

1. Vorfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (I) aus seinem Racemat mit Hilfe von (R:R)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure (II), dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches I oder ein Salz desselben mit Il oder einem Monoalkali- oder Monoammoniumsalz oder mit einem Hydrat derselben im Molverhältnis l:lt von 1:0,25 bis 1:0,35 in einem wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisch unter Einstellung eines pH-Wertes von 7 bis 9 umsetzt, den ausfallenden Niederschlag, bestehend aus dem neutralen Salz von (R)-I und II, abtrennt und entweder

a) das erhaltene Filtrat mit weiteren 0,46 bis 0,56 Mol Il oder dessen Monoammonium- oder Monoalkalisalz oder Hydrat pro Mol ursprünglich eingesetztem racemischen I oder dessen Salz versetzt, mit Säuren einen pH-Wert von 2 bis 5 einstellt und den erhaltenen Niederschlag, bestehend aus dem sauren Salz von (S)-I und II, abtrennt, oder

b) aus dem erhaltenen Filtrat das verbliebene (S)-I isoliert, aus erhaltenen diastereomeren Salzen erwünschtenfalls die Enantiomeren von I freisetzt und freie Enantiomere von I erwünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß I als Hydrochlorid eingesetzt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Il als Monoammoniumsalz eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die zur Herstellung des neutralen Salzes von (R)-I und Il bzw. des sauren Salzes von (S)-I und Il jeweils benötigte Menge an Il oder an seinem Monoammonium- oder Monoalkalisalz oder an einem Hydrat desselben im Überschuß bis zu 20 Mol-% einsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrig-organische Lösungsmittelgemische solche einsetzt, bei denen der organische Bestandteil ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Alkohole oder Ketone mit niedriger C-Zahl ist.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Ausfällung des neutralen Salzes von (R)-I und Il ein pH-Wert von 8 bis 8,4 eingestellt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einstellung des pH-Wertes von 7 bis 9 Ammoniak eingesetzt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Ausfällung des sauren Salzes von (S)-i und Il ein pH-Bereich von 2,5 bis 3,5 eingestellt wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einstellung eines pH-Bereiches von 2 bis 5 Salzsäure eingesetzt wird.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Abtrennung des neutralen Salzes von (R)-I mit Il das erhaltene Filtrat, gegebenenfalls nach weitgehender Abdestillation des organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls nach weiterer Alkalisierung, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert und aus der organischen Phase das (S)-I isoliert.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Abtrennung des neutralen Salzes von (R)-I mit Il aus dem erhaltenen Filtrat die Lösungsmittel vollständig entfernt, den Rückstand mit organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert und aus der organischen Phase das verbliebene (S)-I isoliert.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die rohen diastereomeren Salze durch Umlösen oder durch Umkristallisation aus Lösungsmittelgemischen, bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Alkoholen oder Ketonen mit niedriger C-Zahl reinigt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man aus den diastereomeren Salzen die optischen Isomeren durch Behandlung mit Basen freisetzt und gewünschtenfalls andere Salze der optischen Isomeren herstellt.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Freisetzung der optischen Isomeren wäßrige Ammoniaklösungen benutzt, die optischen Isomeren mit nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert und aus der wäßrigen Lösung durch Einstellen eines pH-Bereiches von 2 bis 4 das eingesetzte Monoammoniumsalz von Il zurückgewinnt.