DD301838A7 - Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan (I). Diese stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese optisch aktiver Wirkstoffe in der pharmazeutischen Industrie, insbesondere von b -Rezeptorenblockern, dar. Sie werden aus ihrem Racemat bzw. aus dessen Salzen technologisch einfach, in guten Ausbeuten und guter optischer Reinheit dadurch hergestellt, daß man stufenweise zunächst in einem wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisch mit (S:S)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure (II) oder einem Monoalkali- oder Monoammoniumsalz oder einem Hydrat derselben das neutrale Salz von (S)-I mit II im alkalischen Bereich ausfällt und dann aus den Mutterlaugen nach Zugabe einer weiteren Menge von II im sauren Bereich das saure Salz von (R)-I mit II ausfällt. (R)-I kann auch aus den Mutterlaugen durch Extraktion im alkalischen Bereich mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und dessen Abdestillation erhalten werden.{1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan; Racemat; optische Isomere; Racematspaltung; (S:S)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan (I), die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von optisch aktiven Wirkstoffen in der pharmazeutischen Industrie, insbesondere von ß-Rezeptorenblockern, darstellen.

Die Darstellung der optischen Isomeren von l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-hydrochlorid wurde bisher nur einmal bei der Herstellung von Phenoxyalkanolaminen beschrieben (Finnische Patentschrift Nr. 56374, Beispiel 33).

Nach dieser Arbeitsweise wird (±)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydioxy-3-tert.-butylamino-propan mit Dibenzoyl-L-(+)-weinsäuremonohydrat (= (R:R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure-monohydrat) in die optischen Antipoden zerlegt.

Besondere Nachteile dieser Darstellungsmethode sind der erforderliche Einsatz der freien 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert,-butylamino-propan-Baso, die Abscheidung des Dibenzoyltartrats von (-)-1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl-amino· ptopan als Öl und die mehrfache Umkristallisation der diastereomeren Salze bis zur Gewinnung der reinen optischen Isomeren, wodurch neben dem Anfall großer Mengen an Kristallisationsmutterlaugen die Ausbeute an den optischen Isomeren sehr niedrig wird.

Durch die Erfindung wird es möglich, die optischen Isomeren von 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan wie auch deren Salze in einfacher Arbeitsweise und guten Ausbeuten herzustellen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die optischen Isomeren von 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan wie auch deren Salze in einfacher Arbeitsweise und guten Ausbeuten herzustellen.

ErfindungsgemäS wird das dadurch erreicht, daß man racemisches1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan (I) oder ein Salz desselben mit (S:S)-2,3-Dibenzoyloxy-berrsteinsäure (II) oder mit einem Monoalkali- oder Monoammoniumsalz oder mit einem Hydrat derselben im Molverhältnis von etwa 4:1 in einem wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisch unter Einstellung eines pH-Wertes von etwa 7 bis 9 umsetzt, den ausfallenden Niederschlag, bestehend aus dem neutralen Salz von (S)-I und II, abtrennt und entweder

a) das erhaltene Filtrat mit etwa 2 Mol Il oder dessen Monoammonium- oder Monoalkalisalz oder Hydrat pro 4 Mol ursprünglich eingesetztem racemischen I versetzt, mit Säuren einen pH-Wert von 2 bis 5 einstellt und den erhaltenen Niederschlag, bestehend aus dem sauren Salz von (R)-I und II, abtrennt oder

b) aus dem erhaltenen Filtrat das verbliebene (R)-I isoliert,

aus erhaltenen diastereomeren Salzen erwünschtenfalls die Enantiomeren von I freisetzt und freie Enantiomere von I erwünschtenfalis mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann das racemische I sowohl als freie Base als auch als Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Racematspaltung eingesetzt werden. Aus Zweckmäßigkeitsgründen (z. B. infolge der leichten Zugänglichkeit, der Billigkeit und der guten Handhabbarkeit) besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung jedoch darin, das racemische I als Hydrochlorid für das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzen.

Die zur Ausfällung des neutralen Salzes von (S)-I mit Il bzw. des sauren Salzes von (R)-I mit Il verwendete (S :S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure (II) kann entsprechend der vorliegenden Erfindung sowohl als solche, als auch als ein Hydrat ode als Monoammonium-oder Monoalkalisalz eingesetzt werden, wobei eine besondere Ausführungsform der Erfindung darin besteht, das Monoammoniumsalz von Il einzusetzen.

Als wäßrig-organische Lösungsmittelgemische zur Herstellung sowohl des neutralen als auch des sauren diastereomeren Salzes eignen sich Mischungen von Wasser und mit Wasser in weiten Grenzen mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Alkohole und Ketone mit niedrigen C-Zahlen.

Die Lösungsmittelgemische können separat hergestellt und danach die Reaktionspartner zugesetzt werden. In Abhängigkeit von den angewendeten Lösungsmitteln ist es auch möglich, getrennte Lösungen von racemischem I bzw. dessen Salze und Il bzw.

dessen Hydrate oder Salze gleicher wie auch unterschiedliche - Zusammensstzung der Lösungsmittelgemische zu bereiten und nach Vereinigung beider Lösungen durch Zugabe weiterer Lösungsmittelmengen die angestrebte Konzentration zu erreichen.

Durch diese Arbeitsweise ist es möglich, bei Einsatz von technischen Rohstoffen durch einfache Operationen Verunreinigungen abzutrennen. So ist das auf technischem Wege erhaltene racemische Hydrochlorid von I mit unterschiedlichen Mengen anorganischer Salze, insbesondere Natriumchlorid, verunreinigt, das bei der Herstellung der Lösungen auf einfache Weise fast vollständig abgetrennt werden kann.

Zur Ausfällung des neutralen Salzes von (S)-I mit Il wird das Reaktionsgemisch mit Basen auf einen pH-Wert von etwa 7 bis 9, vorzugsweise von 8 bis 8,4, eingestellt.

Zur Einstellung des pH-Wertes eignen sich solche Basen, welche die Kristallisation des neutralen Salzes von (S)-I mit Il nicht stören. Geeignete Basen sind beispielsweise Natronlauge, Kalilauge oder wäßrige Ammoniaklösungen, wobei letztere eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen.

Zur Ausfällung des neutralen Salzes von (S)-I mit Il als auch des sauren Salzes von (R)-I mit Il ist es vorteilhaft, Il oder ein Hydrat, Monoammonium- oder Monoalkalisalz von Il in jeweils stöchiometrischen Mengen oder in einem Überschuß bis etwa 20%, bezogen auf das jeweilige Enantiomere, einzusetzen.

Zur Ausfällung des neutralen Salzes von (S)-I werden die beiden Reaktionspartner I und Il im Molverhältnis von etwa 4:1 umgesetzt, d.h., pro Mol racemisches I werden nur 0,25 bis 0,35 Mol II, vorzugsweise 0,25 bis 0,27 Mol Il oder ein Hydrat, das Monoammoniumsalze oder ein Monoalkalisalz von Il benötigt.

Zur Ausfällung des sauren Salzes von (R)-I mit Il werden dem bei der Abtrennung des o.g. neutralen Salzes erhaltenen Filtrat pro 4 Mol des ursprünglich eingesetzten racemischen I oder dessen Salz etwε 2 Mol Il oder ein Hydrat, ein Monoalkali- oder Monoammoniumsalz davon zugesetzt. Im allgemeinen genügt es, wenn man pro Mol racemisches I oder dessen Salz 0,46 bis 0,56 Mol Il oder ein Hydrat, ein Monoalkali- oder Monoammoniumsalz davon zusetzt.

Zur Ausfällung des sauren Salzes von (R)-I mit Il wird das Reaktionsgemisch auf einen pH von 2 bis 5, vorzugsweise jedoch auf 2,5 bis 3,5, angesäuert.

Das Ansäuern erfolgt vorzugsweise mit anorganischen Säuren. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, hierfür Salzsäure einzusetzen.

Die optische Reinheit der erhaltenen rohen Diastereomeren liegt im allgemeinen bei 90%. Ist für eine Weiterverarbeitung eine höhere optische Reinheit erforderlich, kann diese leicht durch Umlösen oder Umkristallisation der diastereomeren Salze erreicht werden.

Als Lösungsmittel hierfür eignen sich im Prinzip die gleichen Lösungsmittelgemischo, wie sie auch bei der Herstellung der beiden Diastereomeren verwendet wurden, aber auch reine organische Lösungsmittel wie Aceton.

Oftmals genügt zur Reinigung ein einmaliges Ausrühren bei Raumtemperatur mit Lösungsmitteln wie Aceton. Natürlich kann diese Behandlung auch bei höheren Temperaturen durchgeführt und wiederholt werden.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß aus dem bei der Abtrennung des o. g. neutralen Satees von (S)-I erhaltenen Filtrat das freie (R)-I direkt gewonnen wird, indem das Filtrat, gegebenenfalls nach weitgehender Abdestillation des organischem Lösungsmittels und gegebenenfalls nach weiterer Alkalisierung, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzen, Toluen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ghlorbenzen oder Brombenzen, extrahiert und aus der organischen Phase das (R)-I isoliert

Natürlich können bei dieser Ausführungsform der Erfindung die Lösungsmittel auch vollständig entfernt, der Rückstand mit organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert und das (R)-I durch Abdestillieren des Extraktionsmittels gewonnen werden.

Diese Ausführungsform der Erfindung zur Gewinnung von (R)-I verdient insbesondere dann den Vorzug, wenn die für die Nachfolgereaktionen benötigte optische Reinheit der so gewonnenen rohen (R)-I-Basen ausreichend ist oder durch einfache Umkristallisation ohne zusätzliche Anwendung chira'er Hilfsstoffe bei den Nachfolgereaktionen optisch reine Isomere hergestellt werden können.

Diese Ausführungsform der Erfindung vereinigt die Vorzüge der Einsparung von chiralen Hilfsstoffen (ca. 50% gegenüber der Arbeitsweise in der finnischen PS 56374) mit der Einsparung zusätzlicher Arbeitsgänge bei der Racematspaltung von I.

Voraussetzung für die Anwendung dieser Ausführungsform der Erfindung ist die erst durch die vorliegende Erfindung möglich gewordene praktisch vollständige Abtrennung von (S)-I in Form des neutralen Salzes mit Il in guter optischer Reinheit.

Will man aus den jeweiligen diastereomeren Salzen die optischen Isomeren freisetzen und Il zurückgewinnen, besteht eine vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung darin, daß man das jeweilige diastereomers Salz mit wäßrigen Ammoniak- oder Alkalilösungen rmsetzt, das optische Isomere von I mitnicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert, die Phasen trennt, die organische Phase zum freien Enantiomeren oder einem Salz davon aufarbeitet und aus der wäßrigen Phase durch Einstellen des pH-Bereiches von 2 bis 4 auf entsprechende Ammonium- oder Alkalisalze von Il zurückgewinnt.

Durch die vorliegende Erfindung ist es überraschenderweise gelungen, eine einfache, sichere und gute Ausbeuten liefernde Arbeitsweise zur Herstellung beider optischer Isomeren von I aufzufinden.

Nach dem Stand der Technik werden Racematspaltungen von Basen bzw. Säuren im allgemeinen so durchgeführt, daß diese mit einer enantiomeren Säure bzw. Base zu einem Paar diastereomerer Salze umgesetzt und diese aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften fraktioniert kristallisiert werden.

Darüber hinaus ist bekannt (Leigh, Chem. Ind. [London] 36 [1977]), daß man Racematspaltungen in speziellen fällen auch aufgrund der Unterschiede in der Löslichkeit eines diastereomeren Salzes des einen Enantiomeren und der Löslichkeit des anderen, nicht als diastereomeres Salz vorliegenden Enantiomeren durchführen kann.

Im Vergleich mit der in der o.g. Literaturstelle beschriebenen Racemattrennung des dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung am nächsten stehenden 1-(1-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan gelangt man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit durchschnittlich 90% Ausbeute zu wesentlich höheren Ausbeuten, als in der zitierten Literaturstelle beschrieben (Ausbeute 65-70%), und mit einer optischen Reinheit des rohen Salzes nach dem erfindungsgemäßen Verfahren von 88,1-90% zu in fast allen Fällen höherer optischer Reinheit (80-90% bei Leigh).

Die Abscheidung des neutralen Salzes des (S)-Enantiomeren mit (S :S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure gemäß der vorliegenden Erfindung in hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit ist zugleich die Voraussetzung dafür, daß das in der Mutterlauge enthaltene (R)-Enantiomere ebenfalls in guter optischer Reinheit erhalten wird.

Dieses Ergebnis war überraschend und nicht vorauszusehen.

Für eine Racematspaltung-auch im technischen Maßstab-war nicht zu erwarten, daß in gleichen Lösungsmittelgemischen die beiden optischen Isomeren in ausgezeichneter Reinheit mit einer Ausbeute von jeweils 35 bis 45%, das entspricht 70 bis 90 % der Theorie, hergestellt werden können. Von praktischer Bedeutung ist ferner, daß nach dieser Arbeitsweise sowohl die Salze von I als auch die Salze von Il eingesetzt werden können.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

In ein Gemisch von 1000ml Aceton und 250ml Wasser werden 514g (1,5 Mol) 89%iges 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert,-butylamino-propan-hydrochlorid unter Erwärmen gelöst. Nach Zugabe von 23g Aktivkohle wird 20 Minuten am Rückfluß gekocht, abgesaugt, mit einem Gemisch von 80ml Aceton und 20ml Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate mit 810 ml Wasser versetzt. Bei einer Innentemperatur von 55°C werden 141 g (0,375 Mol) (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäuremonohydrat zugegeben, und die Lösung wird durch Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung auf pH 6-7 eingestellt. Nach Einsetzen der Kristallisation wird durch weitere Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8,5 eingestellt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und verrührt noch 2 Stunden in einem Eisbad. Das ausgefallene rohe neutrale Salz von (S)-1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure wird abgesaugt, mit einem Gemisch von 225ml Aceton und 225ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 320g, das sind 47,7% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-hydrochlorid. Optische Reinheit: 90%.

Das Rohprodukt wird in der Siedehitze in einem Gemisch von 2100ml Aceton und 1050ml Wasser gelöst und die Lösung langsam abgekühlt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank werden die Kristalle abgesaugt, mit einem Gemisch von 300ml Aceton und 150ml Wasser gewaschen und getrocknet

Ausbeute: 282g, das sind 88% der Theorie für die Umlösung. Optische Reinheit: 98%.

Von der nach Abtrennung des rohen neutralei "alzes erhaltenen Mutterlauge, vereinigt mit der Waschflüssigkeit, wird ein Aceton-Wasser-Gemisch bis auf ein Restvolumendes Destillationsrückstandes von etwa 500ml abdestilliert. Der Rückstand wird gekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit 100ml Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 220g (Rl-i-M-Nitrophenoxyl^-hydroxy-S-tert.-butyl-aminopropan-hydrochlorid, das sind 45,8% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid. Optische Reinheit:

88%.

Zur Freisetzung von (S)-I aus dem neutralen Salz von (S)-1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure werden 260g dieses Salzes in der Siedehitze in 660 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe eines Gemisches von 1700 ml Wasser und 250 ml wäßriger Ammoniaklösung wird 15 Minuten verrührt, danach werden die Schichten getrennt, die wäßrige Phase wird nochmals mit 300ml Chloroform extrahiert und die vei einigten organischen Schichten werden mit einem Gemisch von 170ml Wasser und 25ml wäßriger Ammoniaklösung verrührt. Die Schichten werden getrennt, und von der organischen Phase wird das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand ve, bleiben 153g (S)-I, das sind 98,3% der Theorie. Fp. 88-91⁰C.

Die wäßrige Phase wird unter Kühlung und Rühren mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Es wird 2 Stunden nachgerührt, das ausgefallene Monoammoniumsalz der (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure abgesaugt, mit 200ml Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 107 g, das sind 98,1 % der Theorie.

Zur Freisetzung von (R)-I aus (R)-1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid werden 22Og dieses Salzes mit 1100ml Wasser, 1100ml Chloroform und 280ml wäßriger Ammoniaklösung so lange verrührt, bis vollständige Lösung des Salzes eingetreten ist. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit 450 ml Chloroform ausgeschüttelt, und die vereinigten Chloroformschichten werden mit einem Gemisch von 450ml Wasser und 10ml wäßriger Ammoniaklösung gewaschen. Nach Trocknen des Extraktes wird das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 178g (R)-I, das sind 91,9% der Theorie. Fp. 88-3O⁰C.

Beispiel 2

In einem Gemisch von 1160 ml Aceton und 1160ml Wjsser werden bei etwa 5O⁰C unter Rühren 476g (1,5 Mol) 96%iges 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-bu!ylaminopropan-hydrochlorid und 169g (0,45 Mol) (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäuremonohydrat gelöst. Mit wäßriger Ammoniaklösung wird ein pH-Wert von 6-7 eingestellt. Durch Animpfen wird die Kristallisation eingeleitet und danach wird der Ansatz durch weitere Zugabe wäßriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Durch Kühlung mit Wasser und anschließend mit Eiswasser wird auf eine Innentemperatur von 12⁰C abgekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit einem Gemisch von 225ml Aceton und 225ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeuto: 338g rohes neutrales Salz von (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure, das sind 50,4% derTheorie, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid, optische Reinheit: 89%.

330g des rohen Salzes werden aus einem Gemisch von Aceton-Wasser im Verhältnis 2:1 umgelöst, wie in Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute: 264g, das sind 80% für die Umlösung. Optische Reinheit: 99%.

Die Gewinnung von (R)-I und (S)-I erfolgt, wie in Beispiel 1 beschrieben, ebenso die Wiedergewinnung von (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure als Monoammoniumsalz.

Beispiel 3

In ein Gemisch von 1000 ml Aceton und 250ml Wasser werden unter Rühren 476g (1,5Mol)95%iges 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid eingetragen. Der Ansatz wird zum Sieden erhitzt, von unlöslichen Bestandteilen wird abfiltriert, mit einem Gemisch von 80ml Aceton und 20ml Wasser nachgewaschen und das Filtrat mit 810ml Wasser versetzt. Es werden 170g (0,45 Mol) Monoammoniumsalz der (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure zugegeben, und bei einer Innentemperatur von 5O⁰C wird die Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung auf pH 6 eingestellt. Nach Einsetzen der Kristallisation wird der Ansatz durch weitere Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8 gebracht. Durch Abkühlen mit Wasser und Eiswasser wird die Innentemperatur auf 1O⁰C abgesenkt, 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit einem Gemisch von 200ml Aceton und 200ml Wasser gewaschen. Das feuchte Rohprodukt (410g) wird in 2000ml Aceton suspendiert und zum Sieden erhitzt. Durch Zugabe von 1 000ml Wasser tritt Lösung ein. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt, mit einem Gemisch von 200ml Aceton und 200ml Wasser gewaschen und getrocknet

Ausbeute: 280g neutrales Salz von (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure, das sind 41,7% derTheorie, bezogen auf eingesetztes 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid. Optische Reinheit: 99%.

Die Gewinnung von (R)-I und (S)-I erfolgt, wie in Beispiel 1 beschrieben, ebenso die Wiedergewinnung von (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure als Monoammoniumsalz.

Beispiel 4

In einem auf 5O⁰C erwärmten Gemisch von 475ml Aceton und 475ml Wasser werden nacheinander 47 g (0,125 Mol) (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure-monohydrat und 134g (0,5 Mol) 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hvdroxy-3-tert.-butylamino-propan gelöst.

Man läßt die Lösung langsam abkühlen und hält sie 2 Stunden bei einer Innentemperatur von etwa 2O⁰C. Danach werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, zweimal mit je 100ml eines Gemisches aus 50ml Aceton und 50ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 114g neutrales Salz von (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure, das sind 51 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan. Optische Reinheit: 88,1 %.

Zur Reinigung wird das Salz (100g) aus einem Gemisch von 600ml Aceton und 300ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 83,6g, das sind 83,6% derTheorie für die Umlösung. Optische Reinheit: 97,9%.

Die nach Abtrennung des rohen neutralen Salzes erhaltene Mutterlauge, vereinigt mit der Waschflüssigkeit, wird mit 94g (0,25 Mol) (S:S)-2,3-DibenzoyloxybemsteinsSure-monohydrat versetzt und danach mit Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt. Die Lösung wird im Vakuum etwa auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, der Rückstand gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, zweimal mit je lOOrr.l eines Gemisches aus 50ml Aceton und 50ml Wasser gewaschen und getrocknet

Ausbeute: 130g saures Salz von (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und(S:S)-2,3-

Dibenzoyloxybernsteinsaure, das sind 41,5%, bezogen auf eingesetztes 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-

butylaminopropan. Optische Rninheit: 90%.

Die Gewinnung von (S)-I sowie die Wiedergewinnung von (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure als Monoammoniumsalz erfolgt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Freisetzung von (R)-I aus dem sauren Salz erfolgt analog zur Gewinnung von (S)-I aus dem neutralen Salz.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren νο,ι 1-{4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (I) aus seinem Racemat mit Hilfe von (S:S)-2,3-Dibenzoyloxybernsteinsäure (II), dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches I oder ein Salz desselben mit Il oder einem Monoalkali- oder Monoammoniumsalz oder mit einem Hydrat derselben im Molverhältnis l:ll von 1:0,25 bis 1:0,35 in einem wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisch unter Einstellung eines pH-Wertes von 7 bis 9 umsetzt, den ausfallenden Niederschlag, bestehend aus dem neutralen Salz von (S)-I und II, abtrennt und entweder

a) das erhaltene Filtrat mit weiteren 0,46 bis 0,56 Mol Il oder dessen Monoammonium- oder Monoalkalisalz oder Hydrat pro Mol ursprünglich eingesetztem racemischen I oder dessen Salz versetzt, mit Säuren einen pH-Wert von 2 bis 5 einstellt und den erhaltenen Niederschlag, bestehend aus dem sauren Salz von (R)-I und II, abtrennt oder

b) aus dem erhaltenen Filtrat das verbliebene (R)-I isoliert,

aus erhaltenen diastereomeren Salzen erwünschtenfalls die Enantiomeren von I freisetzt und freie Enantiomere von I erwünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß I als Hydrochlorid eingesetzt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Il als Monoammoniumsalz eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die zur Herstellung des neutralen Salzes von (S)-I und Il bzw. des sauren Salzes von (R)-I und Il jeweils benötigte Menge an Il oder an seinem Monoammonium- oder Monoalkalisalz oder an einem Hydrat desselben im Übenchuß bis zu 20 Mol-% einsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrig-organische Lösungsmittelgemische solche einsetzt, bei denen der organische Bestandteil ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Alkohole oder Ketone mit niedriger C-Zahl ist.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Ausfällung des neutralen Salzes von (S)-I und Il ein pH-Wert von 8 bis 8,4 eingestellt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einstellung des pH-Wertes von 7 bis 9 Ammoniak eingesetzt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Ausfällung des sauren Salzes von (R)-I und Il ein pH-Bereich von 2,5 bis 3,5 eingestellt wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einstellung eines pH-Bereiches von 2 bis 5 Salzsäure eingesetzt wird.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Abtrennung des neutralen Salzes von (S)-I mit Il das erhaltene Filtrat, gegebenenfalls nach weitgehender Abdestillation des organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls nach weiterer Alkalisierung, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert und aus der organischen Phase das (R)-I isoliert.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Abtrennung des neutralen Salzes von (S)-I mit Il aus dem erhaltenen Filtrat die Lösungsmittel vollständig entfernt, den Rückstand mit organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert und aus der organischen Phase das verbliebene (R)-I isoliert.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die rohen diastereomeren Salze durch Umlösen oder durch Umkristallisation aus Lösungsmittelgemischen, bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Alkoholen oder Ketonen mit niedriger C-Zahl reinigt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man aus den diastereomeren Salzen die optischen Isomeren durch Behandlung mit Basen freisetzt und gewünschtenfalls andere Salze der optischen Isomeren herstellt.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Freisetzung der optischen Isomeren wäßrige Ammoniaklösungen benutzt, die optischen Isomeren mit nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen extrahiert und aus derwäßrigen Lösung durch Einstellen eines pH-Bereiches von 2 bis 4 das eingesetzte Monoammoniumsalz von Il zurückgewinnt.