DE2620369A1

DE2620369A1 - Wiedergewinnung von (1-s)-2-oxobornansulfonat-(10)

Info

Publication number: DE2620369A1
Application number: DE19762620369
Authority: DE
Inventors: Udolf Dr Zerbes
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-05-08
Filing date: 1976-05-08
Publication date: 1977-11-17
Also published as: GB1527708A; NL7704962A; FR2350339A1; DE2620369B2; JPS537660A; DE2620369C3; US4139555A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

5090 Leverkusen, Bayerwerk PG-kl

7. Mai 1976

Wiedergewinnung von (1-S)-2-Oxo-bornansulfonat-(10)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Wiedergewinnung von (1-S)-2-Oxobornansulfonsäure (D-Campherß-sulfonsäure) aus verunreinigten wäßrigen Lösungen.

(1-S)-2-Oxo-bornansulfonsäure-(10),im folgenden kurz Camphersulfonsäure (abgekürzt CSS) genannt, ist eine wichtige Hilfssäure bei der Racemat-Trennung von Aminoverbindungen .

Es ist lange bekannt, daß ζ. Β. racemische Aminosäuren mit einer optisch aktiven Säure diastereomere Salze bilden, die sich in vielen Fällen durch fraktionierte Kristallisation trennen lassen. (H. Bayer, Lehrbuch d. org. Chemie, 8 Aufl. 1961, S. 258). Aus den getrennten diastereomeren Salzen lassen sich durch Zerlegen in die Komponenten die entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren erhalten. Auf diesem Prinzip beruht auch die optische Spaltung von DL-2-Phenylglycin mit

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(1-S)-2-Oxo-bornan-sulfonsäure-(10), früher D-Campher-ßsulfonsäure, im folgenden kurz Camphersulfonsäure (abgekürzt CSS) genannt, die in Beilstein E IU JU,1187 beschrieben ist.

(Timmermanns, Motiuk Bl. Soc. chim. BeIg. £[ (1932), 402).

Die Herstellung eines optischen Antipoden durch fraktionierte Kristallisation verläuft in der Regel nur mit mäßigen Ausbeuten. Auch bei dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung von D-2-Phenylglycin, welches ein wichtiges Vorprodukt für die Herstellung wertvoller Penicillin- und Cephalosporinantibiotika darstellt, wird nur eine Ausbeute von 30 bis 35 %, bezogen auf die eingesetzten racemischen Aminosäuren,erreicht.

Nach diesem Verfahren werden äquimolare Mengen DL-2-Phenylglycin und CSS bei erhöhten Temperaturen in Wasser gelöst, und beim Abkühlen kristallisiert das schwerer lösliche D-Enantiomere als Camphersulfonat aus. Aus der Mutterlauge gewinnt man nach alkalischer Racemisierung und Einstellung des isoelektrischen Punktes das überschüssige Phenylglycin wieder, während die nicht mit gefällte Camphersulfonsäure, verunreinigt mit großen Mengen anorganischer Salze, verlorengeht.

Auch wenn in einer bevorzugten Verfahrensweise 1/2 Äquivalent der Camphersulfonsäure durch Salzsäure ersetzt wird, bleibt der Verlust der wertvollen optisch aktiven Säure beträchtlich. Zudem verhinderte die große Menge Natriumchlorid (Kaliumchlorid), die verfahrensbedingt in die Ablaugen gelangen, die Wiedergewinnung der darin noch befindlichen CSS.

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Ein derartiges Verfahren kann wirtschaftlich im technischen Maßstab nur durchgeführt werden, wenn die wertvollen Hilfsstoffe des Verfahrens, die nicht in das Endprodukt umgewandelt werden können, wiedergewonnen werden.

Folgende Arbeitsweisen zur Wiedergewinnung von Camphersulf onsäure wurden bereits beschrieben:

Nach dem Verfahren der US-PS 3 221 046 wird

1. eine wäßrige CSS-Lösung bei pH 3 bis 6 mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel behandelt, welches ein sekundäres Amin vom Typ der "Liquid-Amine-Mixture" enthält. Dabei wird die CSS in die organische Phase extrahiert und daraus bei pH 9 in Wasser reextrahiert. Durch ein geringeres Wasservolumen als bei der Ausgangslösung, wird die CSS konzentriert.

Dieses Verfahren hat den großen Nachteil, daß es nur für CSS-haltige Lösungen beschrieben ist, die frei von anorganischen Salzen sind. Die Anwendung dieser "Liquid-Amine-Mixture" auf Abwasser, wie sie bei dem besonders wirtschaftlich beschriebenen Diastereomeren-Trennungsverfahren mit anschließender alkalischer Racemisierung resultieren, führte zu erheblichen Schwierigkeiten durch stabile Emulsionen, die auch durch verschiedene Modifikationen des Verfahrens nicht beseitigt werden können.

2. Weiterhin ist bekannt, daß man Säuren, speziell Camphersulfonsäure, durch Einsatz von Ionenaustauschern isolieren kann. (G. N. Kulikova, J. T. Strukow, Pharm. Chem. J. j>, (1973) 6, 391-2). Auch dieses Verfahren setzt voraus, daß die CSS-enthaltende Lösung

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weitgehend frei von anorganischen Salzen ist. Für das oben beschriebene Spaltungsverfahren, bei dem die resultierenden Abwasser die Camphersulfonsaure sehr verdünnt und neben der vier- bis fünffachen Menge anorganischer Salze enthalten, ist die Regeneration der Camphersulfonsaure mit Ionenaustauschern nicht realisierbar.

Diese Nachteile und Beschränkungen werden überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren überwunden.

Dieses neue Verfahren zur Wiedergewinnung von (1-S)-2-Oxo-bornansulfonat-ClO) aus verunreinigten Lösungen, insbesondere solchen wie sie bei der Racemat-Trennung von Aminoverbindungen, speziell des D,L-2-Phenylglycin Racemats als Mutterlaugen anfallen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösungen mit Guanindinbasen der Formel

NH
//

Ar-CH=N-NH-C I

\
NH₂

in der Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bezeichnet, und/oder deren wasserlöslichen Salzen bei pH-Werten von 3,5 - 7,5, vorzugsweise bei etwa pH 7, behandelt, das gebildete Guanidiniumcamphersulfonat abtrennt und spaltet.

Vorzugsweise finden solche Guanidinbasen der Formel I bzw. deren wasserlösliche Salze Verwendung, in der Ar für einen Rest

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steht, wobei die gestrichelten Linien das eventuelle Vorliegen eines Naphthylrestes andeuten sollen, und R-R-, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy und Aryloxy bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Benzalaminoguanidinbasen der Formel I, in der Ar für einen Rest

steht, wobei R_g Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bezeichnet und/oder deren wasserlösliche Salze.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise zur Fällung von CSS aus verdünnten wäßrigen Lösungen werden die Benzalaminoguanidinbasen in Form ihrer löslichen Salze, vorzugsweise ihrer Acetate, zur Reaktionsmischung in fester Form zugegeben, gegebenenfalls auch in Form ihrer Komponenten oder als wäßrige Lösung.

Die Basen bzw. ihre Salze werden in äguimolaren Mengen zur CSS-Lösung zugegeben, gegebenenfalls zur Erhöhung der Ausbeute mit einem Überschuß von bis zu 20 %.

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Die Fällung wird im pH-Bereich von 3,5 bis 7,5, vorzugseise bei einem pH von etwa 7, im bevorzugten Temperaturbereich von -5 und 45°C durchgeführt; besonders günstig ist eine ümsetzungstemperatur von 25 - 35 C. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 1 und 12 Stunden, vorzugsweise zwischen 8 und 10 Stunden.

CSS, die in den Lösungen meist in Form ihrer neutralen Salze vorliegt, bildet mit den erfindungsgemäß einsetzbaren Basen in Wasser schwerlösliche Salze, deren Ausfällung auch durch größere Mengen an Fremdsalzen, z. B. Natriumchlorid, nicht gestört wird. Das ausgefällte Guanidiniumcamphersulfonat wird abgetrennt und mit starken Basen, vorzugsweise Natron- und Kalilauge bei Temperaturen von -10 bis +30 C, vorzugsweise um O⁰C^In Natriumcamphersulfonat und Guanidinbase, die in dieser Form in den Trennprozeß zurückgeführt werden können, gespalten.

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Auftrennung des Racemats aus D- und L-Phenylglycin kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden:

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CSS(Na) HCl

DL-Phegly

^Na0H

D-PheglyCSS + Filtrat (L+DL-Phegly)

(+CSS ) Racemisierung

(+HCl )

DL-Phegly

D-Phegly +CSSNa^Lsg.

+wäßr. Filtrat (12-15% NaCl) 3 % CSSNa

-CSSNa-Lsg.

+ BAG

+NaOH

+BAG

+Eisessig CSSBAG

DL-2-Phenylglycin (DL-Phegly) wird mit CSS unter Zusatz von Salzsäure zum D-2-Phenylglycin-camphersulfonat (D-Phegly.CSSjumgesetzt* das abfiltriert wird. Im Filtrat gelöst sind überschüssige CSS, L- undDL-2-Phenylglycin und Salzsäure. Mit Natronlauge wird die Aminosäure racemisiert, am isoelektrischen Punkt ausgefällt und aus der Mutterlauge CSS mit Benzalaminoguanidin (BAG) als Benzalaminoguanidinium-sulfonat (CSSBAG) gefällt. Das schwerlösliche Salz wird abgetrennt und mit Natonlauge in Base und Natriumcamphersulfonat, das wieder zur Antipodentrennung eingesetzt werden kann,

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gespalten. Aus D-2-Phenylglycin-camphersulfonat erhält man mit Natronlauge D-2-Phenylglycin und Natriumcamphersulfonatlösung, die ebenfalls wieder zur Antipodenspaltung eingesetzt werden kann.

Die Herstellung der Guanidinbasen erfolgt nach literaturbekannten Methoden (Ann. 270, 35 (1892)). Ein besonders bewährtes Herstellungsverfahren von Benzalaminoguanidinacetat ist im nachfolgenden experimentellen Teil wiedergegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur auf die Mutterlaugen, die bei der Auftrennung von DL-2-Phenylglycin anfallen anwendbar, sondern kann auch zur Wieder-" gewinnung von Camphersulfonat, das bei der Racemattrennung von optisch aktiven Aminen oder substituierten 2-Phenylglycinen wie sie in der US-PS 3 221 046 beschrieben werden, anfällt, dienen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Herstellung von Benzalaminoguanidin

16Og Aminoguanidin-bicarbonat werden in 1,1 1 Wasser suspendiert und mit 93 bis 100 ml konz. Salzsäure in Lösung gebracht. Bei Raumtemperatur gibt man 124,5 g Benzaldehyd zu und läßt anschließend 340 g 50 %ige Kalilauge zulaufen. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 35 an. Man läßt 1 Stunde nachrühren, kühlt auf 5°C ab, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit 0,5 1 Wasser nach.

Ausbeute: 185 g (97 % d.Th.) Fp.: 180-182°

Herstellung von Benzalaminoguanidinacetat

Zur Herstellung von Benzalaminoguanidiniumacetat werden 140 g Benzalaminoguanidin in 1,75 1 Äthylacetat bei 40° gelöst. Bei dieser Temperatur tropft man 51,7 g Eisessig zu und kühlt anschließend auf 5 - 10°C ab. Das Benzalaminoguanidiniumacetat wird abgesaugt, mit 150 ml Äthylacetat gewaschen und bei 50 getrocknet.

Ausbeute: 184 g (96 % d.Th.) Fp. 205 - 207°

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AZ

Beispiel 1

a) 361 g (1,42 M) Natriumcamphersulfonat werden in 1 1 Wasser gelöst, 357 ml (4,26 M) konzentrierte Salzsäure, 429 g (2,83 M) DL-2-Phenylglycin zugegeben und mit Wasser auf 2 100 ml aufgefüllt.

Die Lösung wird auf 90 - 95° erhitzt, von unlöslichen Nebenprodukten abfiltriert und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei 75 C wird mit 1 g D-2-Phenylglycincamphersulfonat angeimpft. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit 125 ml Wasser nachgewaschen.

Das feuchte Camphersulfonat wird in 550 ml Wasser suspendiert, auf 70 erhitzt und 85 g 45 %ige Natronlauge zugegeben. Die Temperatur steigt auf 90 - 95°.

Mit ca. 14 ml 45 %iger Natronlauge wird in 1 Stunde auf pH 6,5 - 7 neutralisiert, der Ansatz 15 Minuten bei gehalten und langsam auf 20 - 25° abgekühlt. Nach dem Absaugen wäscht man den Niederschlag mit 3 χ 30 ml Wasser und trocknet bei 70 - 80° im Vakuum.

Ausbeute: 152 g (1,01 M) D-2-Phenylglycin

— 35 % d.Th. (bezogen auf eingesetztes DL-2-Phenylglyc in)

Das nach der Phenylglycin-Camphersulfonat-Fällung anfallende Filtrat enthält ca. 275 g L- und DL-2-Phenylglycin, 95 g Camphersulfonsäure sowie Salzsäure und

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Natriumchlorid. Mit Natronlauge wird stark alkalisch gemacht (pH 12) und 2 Stunden'auf 95° erhitzt. Nach dem Abkühlen und Neutralisieren wird vom racemischen DL-Phenylglycin abfiltriert. Die Mutterlauge enthält etwa 2,85 % Camphersulfonsäure (als Na-SaIz) und 12 15 % Natriumchlorid sowie geringe Mengen Phenylglycin und weitere Nebenprodukte und wird zur Wiedergewinnung von CSS mit Benzalaminoguanidinacetat umgesetzt.

b) Fällung von Benzalaminoguanidinium-camphersulfonat (abgekürzt CSSBAG)

15Og (0,675 M) Benzalaminoguanidinium-acetat gibt man bei 20°C zu 5000 ml der Mutterlauge, die 2,85 % = 156 g (0,614 M) Natriumcamphersulfonat und To 12 % = 600 g Natriumchlorid sowie geringe Mengen Phenylglycin und andere Nebenprodukte enthält. Man rührt 12 Stunden bei 30⁰C, filtriert vom ausgefallenen CSSBAG ab und wäscht mit 300 ml Wasser nach. Das Salz kann feucht zur Spaltung in Natriumcamphersulfonat und Benzalaminoguanidin eingesetzt werden.

Ausbeute: 210 g (0,533 M) CSSBAG

( = 87 % d.Th.)

Fp.: 205 - 207°

c) Spaltung von Benzalaminoguanidinium-camphersulfonat mit Natronlauge

362 g (0,92 M) CSSBAG werden in 1100 ml Wasser suspendiert. In 30 Min. läßt man 82,5 g 45 %ige (0,93 M)

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Natronlauge zulaufen. Die Suspension wird auf 0° abgekühlt, 30 Minuten nachgerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit 300 ml Wasser nachgewaschen.

Ausbeute: 130 g (0,8 M) Benzalaminoguanidin
(= 87 % d.Th.)

Das Filtrat, ca. 1600 ml, enthalte* 11,5 %Camphersulfonsäure = 209 g (0,9 M) als Natriumsalz und kann zur Racematspaltung von DL-2-Phenylglycin eingesetzt werden.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 b werden 33,8 g (0,134 M) p-Chlor-benzalaminoguanidinium-acetat mit 1 1 der Mutterlauge bei
Raumtemperatur 2 Stunden ausgerührt, die Lösung auf 0°
abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 52 g (0,121 M) = 90,5 % d.Th. p-Chlor-CSSBAG Fp.: > 22O⁰C unter Zersetzung

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 b und 2 werden 34 g (0,134 M) p-Methoxybenzalaminoguanidinium-acetat mit 1 1 der Mutterlauge 6
Stunden verrührt, auf 0° abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.

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Ah

Ausbeute: 54 g (0,127 M) = 95 % d.Th. p-Methoxy-

CSSBAG

Fp-: 203 - 205°C
Beispiel 4

110 g (0,68 M) Benzalaminoguanidin werden in 800 ml Wasser suspendiert und mit 40,7 g (0,68 M) Eisessig in Lösung gebracht. Diese Lösung läßt man zu 5 1 der Mutterlauge laufen, läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und saugt den entstandenen Niederschlag ab.

Ausbeute: 227 g (0,576 M) = 85 % d.Th. CSSBAG Fp.: 205 - 2O7°C

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Wiedergewinnung von (1-S)-2-Oxo-bornansulfonat-ClO) aus verunreinigten wäßrigen Lösungen, insbesondere solchen, wie sie bei der Racemat-Trennung von Aminoverbindungen anfallen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösungen mit Guanidinbasen der Formel

NH
Ar-CH=N-NH-C^-/

NH₂

in der

Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bezeichnet,

und/oder deren wasserlöslichen Salzen bei pH-Werten von 3,5 - 7,5, vorzugsweise bei etwa pH 7, behandelt, das gebildete Guanidiniumcamphersulfonat abtrennt und spaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Guanidinbasen der Formel I, in der Ar für einen Rest

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ORIGINAL INSPECTED

steht, wobei R₁, R₃, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy und Aryloxy bedeuten, und/oder deren wasserlösliche Salze verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Guanidinbasen der Formel I, in der Ar für einen Rest

steht, wobei R, Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bezeichnet, und/oder deren wasserlösliche Salze verwendet .

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetate der Guanidinbasen verwendet.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Guanidinbasen und/oder deren wasserlösliche Salze in fester Form zu den zu behandelnden Lösungen gibt.

6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze der Guanidinbasen
in wäßriger Lösung zu den Sulfonatlösungen gibt.

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7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösungen bei Temperaturen von -5° bis + 45°C, vorzugsweise bei 25 - 35⁰C, behandelt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Guanidinium-camphersulfonat mit starken Basen, vorzugsweise Natron- und Kalilauge, spaltet.

9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung im Temperaturbereich von -1O⁰C bis + 3O0C, vorzugsweise um O⁰C, durchführt.

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