DE2616724B2 - Hydroxylalkylamide von Hydroxyphenylalaninen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Hydroxylalkylamide von Hydroxyphenylalaninen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Description

NH-R2
in der
R' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe
und
R2 eine Mono- oder Dihydroxyalkylgruppe mit 1 bis
4 C-Atomen bedeuten,
sowie deren wasserlösliche Salze.
2. N'-(2-Hydroxyäthyl)-tyrosinamid-hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zunächst die Aminogruppe des jeweiligen Hydroxyphenylalanins schützt, dann die Carboxylgruppe mit einer reaktiven, aminolytisch abspaltbaren Verbindung verestert, den so erhaltenen Ester mit dem R2 zugrunde liegenden Alkanolamin zum entsprechenden Amid umsetzt, die Schutzgruppe in saurem Medium oder reduktiv abspaltet und das erhaltene Amid gegebenenfalls in ein wasserlösliches Salz überführt
4. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 zur Herstellung von mit radioaktivem Jod markierbaren Re^gentien für Immunbestimmungen von Digitalisglykoside!! in wäßriger oder physiologischer Lösung.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Herstellung von Reagentien durch Umsetzung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 mit einem reaktiven unsymmetrischen Dicarbonsäureester gemäß DE-PS 25 37 129.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Für die Herstellung von Reagentien, die im Rahmen immunologischer Tests in wäßriger oder physiologischer Lösung, z. B. im Plasma, Serum oder Urin, eingesetzt werden, werden häufig radiomarkierbare Substanzen, vorzugsweise mit den Jodisotopen 125J und j radiojodierbare Substanzen verwendet. Da die Jodisotopen nur selten in das zu untersuchende oder zu bestimmende Molekül direkt eingeführt werden können, ohne dieses Molekül irreversibel zu verändern oder zu inaktiveren, werden im allgemeinen leicht jodierbare Substanzen, wie z. B. die Aminosäuren Tyrosin, Dihydroxyphenylalalin, 5-Hydroxytryptophan oder Histidin bzw. deren Derivate, wie Ester, biogene Amine oder Hydroxyderivate an die zu untersuchende Substanz gekuppelt
So ist z. B. aus J. Clin. Investig. 47, Seite 1035 bis 1042 (1968) ein Immuntest für die Bestimmung von Digitoxin und Digoxin bekannt, bei dem als readiojodierbare Substanz eine Tyrosinmethylester enthaltende Verbindung verwendet wird.
Aus der DE-OS 2142 421 sind !Conjugate aus Digitoxigeninderivaten und Tyrosin, als !Conjugate mit
ι ο einer freinen Carboxylgruppe, bekannt
Diese bekannten !Conjugate haben allerdings verschiedene Nachteile. So sind die Kupplungsprodukte mit den Aminosäureestern bzw. den biogenen Aminen stark hydrophob und entweder schlecht oder gar nicht wasserlöslich. Die Kon jugate mit freier Aminosäure haben dagegen den Nachteil, daß sie nur schwierig und mit schlechten Ausbeuten synthetisiert werden können, weil die Löslichkeit von Aminosäuren in organischen Lösungsmitteln zu gering und außerdem die selektive Hydrolyse von Aminosäureniedrigalkylestern neben einer weiteren Estergruppe im Molekül nur schlecht durchzuführen ist Eine freie Carboxylfunktion kann zudem zu unerwünschten Nebenreaktionen mit dem zu untersuchenden Probenserum führen und damit deu
2r> Test unter Umständen empfindlich stören.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile zu vermeiden und in Wasser und physiologischen Flüssigkeiten gut lösliche hydrophile unpolare jodierbare Aminosäurederivate zu schaffen, die gleichzeitig mit besserer Ausbeute und somit wirtschaftlicher herstellbar sind und sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von jodierbaren Tracer-Substanzen für Immuntest-Reagentien eignen.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung durch die in
D den Ansprüchen definierten Amide gelöst
Als Hydroxybenzylrest wird vorzugsweise der p-Hydroxybenzylrest, als Dihydroxybenzylrest vorzugsweise der 3,4-Dihydroxybenzylrest verwendet. Geeignete Mono- oder Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen
4» sind z. B. der Methylol-, 2-Hydroxyäthyl-, 2- oder 3-Hydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxypropyl-, 1,4-Dihydroxybutylsowie der Dihydroxy-tert-butyl-Rest. Geeignete wasserlösliche Salze sind die Salze sämtlicher Mineralsäuren, wobei jedoch die leicht kristallisierbaren
v, Hydrohalogenide bevorzugt werden.
Besonders bevorzugt gemäß der Erfindung ist N'-(2-Hydroxyäthyl)-tyrosinamid-hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hydrophil, in Wasser und physiologischen Flüssigkeiten leicht
V) löslich und sind aufgrund ihrer reaktiven Aminogruppe leicht zu jodierbaren Tracer-Substanzen konjugierbar, insbesondere mit Säurederivaten unter Bildung einer Amidbindung kuppelbar, und somit zur Herstellung von Reagentien für immunologische Tests in wäßriger oder
ν-, physiologischer Lösung besonders geeignet. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Reagentien zur Bestimmung von Digitalisglykosiden. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Amide mit Digoxin-,
bo Digoxigenin-, Digitoxin- oder Digitoxigenin-Derivaten, z. B. mit den Digoxin- oder Digitoxin-dicarbonsäure-Estern gemäß DE-PS 25 37 129 umgesetzt. Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung solcher Reagentien treten keine unerwünschten Nebenreaktionen z. B. mit dem Probenserum beim Radioimmunotest auf, unter anderem deshalb, weil die erfindungsgemäßen Amide keine freie Carboxylgruppe im Molekül enthalten.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß als Schutzgruppe in an sich bekannter Weise die Trifhioracetyl-, Carbobenzoxy- oder Tritylgruppe und daß als reaktive, aminolytisch abspaltbare Verbindung Chloracetonitril, ein Hydroxysuccinimidsulfonat, N-Hydroxybenztriazoltosylat, N-Hydroxybenztriazoltrifluormethansulfonat oder 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonat verwendet werden.
Die Erfindung wird anhand der Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 N'-(2-Hydroxyäthyl)-tyrosinamid-hydrochlorid '5
a) Nach des· Originalliteraturvorschrift von F. W e y -gand und R. Geiger, Chem. Ber. 89, Seite 647 (1956) wurde N-Trifluoracetyl-tyrosin durch Um-Setzung von Tyrosin mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Diäthyläther hergestellt
b) Zu einer Lösung von 10 g (36 mMol) Trifluoracetyltyrosin und 4,6 g (40 mMol) N-Hydroxysuccinimid in absol. Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 8,5 g (41,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in absol. Tetrahydrofuran getropft Anschließend wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt danach von ausgefalle- m nem Dicyclohexylhamstoff abfiltriert das Filtrat eingeengt und in Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösung wurde mit Wasser, Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der r> ausgefallene N-Trifluoracetyl-tyrosyl-hydroxysuccinimidester wurde aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 113 g (84% dTh); Schmelzpunkt: 145 bis 147°C
Analyse: CI5H13F3N2O6(374,27).
Berechnet: C 48,14, H 3,50, N 7,48; gefunden: C 48,68, H 3,23, N 7,28.
c) 7,6 g (20,3 mMol) N-Trifluoracetyl-tyrosyl-hydroxysuccinimidester wurden in 60 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 2,1 g (34,4 mMo!) Äthanolamin in Wasser versetzt. Die Lösung wurde sodann mit 5%-K2CO3-Lösung auf pH 7,5 eingestellt und vier Tage lang bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wurde die Lösung eingelegt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und über eine Kieselgelsäule fraktioniert (Elutionsmittel: Methanol/Chlorofoi m-Gemisch 1:1). Die einheitlichen Produktfraktionen wurden eingeengt und aus Äther umkristallisiert. Ausbeute: 3,9 g
4(1
4r> (45% dTh) N-Trifluoracetyl-tyrosyl-äthanolamid. Schmelzpunkt: 153 bis 155°C.
Analyse: C13H15F3N2O4 (320,27).
Berechnet: C 48,75, H 4,72, N 8,74; gefunden: C 47,91, H 4,07, N 8,40.
d) 4,3 g (13,4 mMol) N-Trifluoracetyl-tyrosyl-äthanoI-amid wurden in 30 ml absoL Äthanol gelöst und mit 2 g (53 mMol) Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde lang gerührt Dann wurde mit 30 ml Aceton versetzt und 30 Minuten weitergerührt Die Reaktionslösung wurde dann eingeengt in Wasser aufgenommen und mit wenig Essigester ausgeschüttelt Die wäßrige Lösung wurde zur Trockne eingeengt und in einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform aufgenommen, abfiltriert und eingeengt Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen. In diese Lösung wurde dann Chlorwaserstoff eingeleitet wobei das Hydrochlorid des Tyrosyläthanolamids ausfiel. Ausbeute: 2,5 g (70% dTh). Schmelzpunkt: 220 - 225° C (Zers.).
Verwendung der Verbindung gemäß Beispiel 1 zur Herstellung eines radiojodierbaren Reagenzes zur Untersuchung von Harzglykosiden:
Herstellung von Digoxin-4'"-gIutaryl-N'-(2-hydroxyäthyl)-tyrosinamid
200 mg Digoxin-4"'-glutaryl-hydroxysuccinimidester, hergestellt nach Beispiel 4 der DE-PS 25 37 129 wurden in 20 ml absol. Äthanol gelöst und mit 60 mg des gemäß Beispiel 1 hergestellten N'-(2-hydroxyäthyl)-tyrosinamid-hydrochlorids in 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde sodann mit 5%-K2CO3-Lösung auf pH 8,0 eingestellt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eingeengt, in absol. Äthanol aufgenommen, abfiltriert und erneut eingeengt. Aus dem zurückbleibenden öl fiel das Produkt bei Zugabe von Wasser aus, das abfiltriert und getrocknet wurde. Zur Reinigung wurde das Produkt in einer Mischung aus Äthanol und Essigester aufgenommen und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die Verunreinigung wurde mit Essigester, das Reinprodukt mit Äthanol eluiert.
Ausbeute: 135 mg(63% d. Th.). Analyse:C57H85N2O19(l,101).
Berechnet: C 62,1, H 7,7, N 2,5;
gefunden: C 60,84, H 7,78, N 2,21.
Das so hergestellte Digoxin-4'"-glutaryl-N'-(2-hydroxyäthyl)-tyrosinamid stellt nach mittels üblicher Methoden durchgeführter radioaktiver Markierung mit 125J ein ausgezeichnetes unpolares Reagenz zur Bestimmung von Digoxin in wäßriger oder physiologischer Lösung dar.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N'-(Hydroxyalkyl> und N'-(Dihydroxyalkyl)-amide von Hydroxyphenyl- und Dihydroxyphenylalanin der allgemeinen Formel I
OH
CH1
H2N-CH-C
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