DE2616647A1 - Peptidamidderivate und mittel, in denen sie enthalten sind - Google Patents

Peptidamidderivate und mittel, in denen sie enthalten sind

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DE2616647A1
DE2616647A1 DE19762616647 DE2616647A DE2616647A1 DE 2616647 A1 DE2616647 A1 DE 2616647A1 DE 19762616647 DE19762616647 DE 19762616647 DE 2616647 A DE2616647 A DE 2616647A DE 2616647 A1 DE2616647 A1 DE 2616647A1
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leu
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description

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Mappe 23 976 Case 815
ICI AUSTRALIA LIMITED Melbourne, Victoria, Australia
Peptidamidderivate und Mittel, in denen sie enthalten sind
Die Erfindung betrifft Nona- und Decapeptidamidderivate.
Es wurden neue Nona- und Decapeptidamidderivate gefunden, die eine hohe Aktivität·bei der Freigabe von hypophysisch luteinisierendem Hormon (LH) und Follikelstimulationshormon (FSH) besitzen und somit als Folge eine hohe Aktivität bei der 0vulationsinduzierung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Peptidamidderivate der allgemeinen Formel (i)
worin,
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Pro-Z (i)
wenn X für GIy steht, Y für Leu und Z für ß-Ala-NH2 oder Sar-NH2 stehen;
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ORIGINAL INSPECTED
wenn X für D-AIa steht,
Y für Leu, He, Nie, VaI, Nval oder Met und
Z für GIy-NH2, B-AIa-NH2 oder Sar-NH2 stehen; vorausgesetzt, daß,
wenn X für D-AIa steht und
Y für Leu steht,
Z für eine andere Bedeutung als GIy-NH2 steht; und
wenn X für ß-Ala steht,
Y für Leu, He, Nie, VaI, Nval oder Met und
Z für GIy-NH2, ß-Ala-NH2, Sar-NH2 oder -NRR1 stehen, worin R und R1, die gleich oder unterschiedlich sein können, für H, niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen einen Ring bilden können, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder ihre Metallionenkomplexe und ein inerter Träger für sie.
In der vorliegenden Anmeldung bedeuten pGlu, His, Trp, Ser, Tyr, D-AIa, ß-Ala, Leu, He, Nie, VaI, Nval, Met, Arg, Pro, GIy und Sar "Reste" der Aminosäuren L-Pyroglutaminsäure, L-Histidin, L-Tryptophan, L-Serin, L-Tyrosin, D-Alanin, ß-Alanin, L-Leucin, L-Isoleucin, L-Norleucin, L-VaI-in, L-Norvalin, L-Methionin, L-Arginin, L-Prolin, Glycin bzw. Sarcosin. Der Ausdruck "Rest" bedeutet den Teil der Aminosäure, bei dem ein Wasserstoffatom von der Arninogruppe und eine OH-Gruppe von der Carbonsäurefunktionalität fehlen, beispielsweise besitzt Glycin die Strukturformel H2NCH2CO2H und der Glycinrest bedeutet somit die Gruppierung -NH CH2CO-.
Der Hypothalamus ist eine Gehirndrüse, die eine wichtige Rolle in der Saugetierphysiologie spielt. Seit einiger Zeit ist bekannt, daß in ihm Hormone entstehen, die die Sekretion von Peptidhormonen von dem Vorderlappen der Hypo-
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physedrüse, die bestimmte, wichtige Körperfunktion kontrollieren und regulieren, "beeinflussen. Das hypothalamische Hormon, das bei der vorliegenden Erfindung von besonderem Interesse ist, ist das Hormon, das das luteinisierende Hormon (LHRH) freisetzt und das auf die Hypophyse einwirkt, wobei das Gonadotropin, luteinisierendes -Hormon (LH), freigesetzt wird. Es wurde weiterhin gezeigt, daß es in geringerem Ausmaß die Sekretion eines zweiten Gonadotropins, eines follikelstimulierenden Hormons (FSH), stimuliert. Diese beiden Hypophysehormone spielen bei der Kontrolle der Fortpflanzungsvorgänge eine Rolle, wobei das letztere, FSH, auf die Ovarien wirkt und die Reifung der Eifollikel fördert und das erstere, LH, die Ovulation induziert.
LHRH wurde sowohl von Schafs- als auch von Schweinshypothalami isoliert, und in beiden Fällen wurde gezeigt, daß es die folgende Decapeptidstruktur (II) besitzt:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (II)
[H. Matsuo, Y.Baba, R.M.G.Nair, A.Arimura, A.V.Schally, Biochem.Biophys.Res.Comm., 1971, 4£ (6), 1334; R.Burgus, M. Butcher, M.Amoss, N. Ling, M.Monahan, J. Rivier, R.Fellows, R.Blackwell, ¥. VaIe, R.Guillemin, Proc.Nat.Acad.Sci. (USA), 1972, 69, 278].
Nach der Publikation dieser Arbeiten wurden verschiedene Synthesen für das natürliche Stammhormon und ebenfalls für analoge Verbindungen mit ähnlicher Aminosäuresequenz beschrieben. Die Ergebnisse von biologischen Versuchen von solchen synthetischen Analogen haben gezeigt, daß die Integrität der Sequenz (II) für die Erhaltung der hohen biologischen Aktivität wichtig ist und daß selbst ganz geringe Strukturmodifikationen in dem großen Molekül eine starke Abnahme in der Aktivität bewirken können.
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Es ist daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Aktivität bei der Freigabe von LH und FSH zeigen. Einige dieser Analogen zeigen eine höhere Aktivität und eine verlängerte Aktivität als das natürliche Decapeptid pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-N^· Die ovulationsinduzierende Aktivität von einigen dieser Analogen ist ebenfalls höher. Solche Peptide besitzen eine potentielle Veterinäre Anwendung für Tierzuchtzwecke, d.h. bei der Behandlung von jahreszeitlich bedingten und durch Lactation bedingte paarungsungünstige Zustände,und ebenfalls können sie zusammen mit luteolytischen Mitteln für die Synchronisation des Geschlechtszyklus1 verwendet werden.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Peptide können in Form der freien Base, der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder der Metallkomplexsalze davon vorliegen. Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Acetat, Nitrat, Benzoat, Succinat, Malat, Ascorbat und ähnliche Salze. Beispiele von Metallkomplexsalzen sind solche, die durch Umsetzung mit einer wäßrigen Lösung der freien Base und Metallsalzen, wie Zink, Nickel, Kobalt, Kupfer und Eisen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Bevorzugt werden die neuen Verbindungen nach dem Festphasen-^ verfahren von Merrifield (JACS, 1963, 85, 2149) oder seinen Varianten hergestellt, und bevorzugt wird ein membranartiger Pfropfcopolymer-Träger verwendet. Alternativ können die Peptide ebenfalls nach der klassischen Lösungssynthese hergestellt werden.
Die Peptide werden bevorzugt auf einem membranartigen Träger in fester Phase auf Grundlage von inertem PoIy-(chlortrifluoräthylen) (PCTFE), auf das Styrol aufgepfropft
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wurde, so daß ungefähr 4 bis 8 Gew.% Polystyrol vorhanden sind, synthetisiert.
Die funktioneilen Gruppen, die in die aromatischen Ringe des aufgepfropften Polystyrols eingeführt werden und zur Verankerung der wachsenden Peptidkette an das membranartige Harz verwendet v/erden, sind bevorzugt die Chlormethyl- (Merrifield, JACS, 1963, 85, 2149) und Benzhydrylaminogruppen (Pietta und Marshall, Chem.Comm. 1970, 650). Die erstere wird bei der Synthese von Peptiden mit einem N-alkylsubstituierten Carboxamidende und die letztere bei denen mit einem primären Carboxamidende verwendet.
Die Synthese wird an dem Carboxylende begonnen, und der erste Aminosäurerest wird an das Chlormethylharz durch nucleophilen Ersatz des benzylischen Chlors durch ein Carboxylatsalz der entsprechenden Aminosäure gebunden. In der Literatur wurden mehrere Verfahren und verschiedene Salze vorgeschlagen, das Salz der Wahl ist jedoch das Caesiumsalz in Dimethylformamid (DMF) (Gisin, Helv.Chim.Acta, 1973, 56, 1476). Bei dieser und den nachfolgenden Kupplungsreaktionen wird der a-Aminosubstituent durch den tert.-Butyloxycarbonylsubstituenten (BOC) geschützt, ausgenommen bei der Pyroglutaminsäure, die als solche verwendet wird. Arginin wird ebenfalls verwendet, indem man die oc-Aminogruppe mit tert.-Amyloxycarbonyl (AOC) schützt. Schutzgruppen für die Seitenketten werden bei solchen Aminosäuren verwendet, die funktioneile Gruppen in den Seitenketten enthalten, und die sonst während der Kupplungsreaktionen reagieren würden, z.B. werden Histidin als N -Tosylderivat; Serin als O-Benzylderivat; Tyrosin als 0-2,6-Dichlorbenzylderivat; und Arginin als NG-Tosylderivat verwendet. Die BOC- (oder AOC-) Schutzgruppen werden durch Behandlung mit 30&Lger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid entfernt, und das entstehende Ammoniumsalz wird mit 10%igem Triethylamin in Methylenchlorid neutralisiert. Das Verfahren der Wahl für die Addition weiterer,
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auf geeignete Weise geschützter Aminosäuren ist das Kupplungsverfahren, bei dem Carbodiimid als Zwischenbindeglied wirkt, obgleich eine Zahl anderer Verfahren verfahren werden kann. Vor jedem Kupplungsverfahren werden eine a-Amino-Schutzgruppenabspaltungsstufe und Neutralisationsstufe durchgeführt. Bei der Verwendung des Benzhydrylaminharzes zur Synthese von Peptiden mit einem primären Carboxamidende wird die erste Kupplungsstufe (wie auch alle folgenden Kupplungsstufen) bevorzugt durch Carbodiimid vermittelt.
Peptidsequenzen, die sich auf den Chlormethylharzen ansammeln, werden von dem Harz durch Spaltung der Esterverankerungsbindung mit einem geeigneten Amin abgespalten, wobei man ein in der Seitenkette geschütztes Peptid mit einem N-substituierten Carboxamidende erhält. Die Schutzgruppenabspaltung in den Seitenketten erfolgt durch Fluorwasserstoff in Anwesenheit von Anisol.
Die Fluorwasserstoff-Behandlung der Benzhydrylamin-Peptidharze ergibt eine Spaltung von dem Harz und die Abspaltung der Schutzgruppen in der Seitenkette in einer Stufe, und man erhält Peptide mit einem primären Carboxamidende. Diese Peptide können ebenfalls durch Ansammlung der gleichen Sequenz auf einem Chlormethylharz und anschließende Spaltung mit Ammoniak und Abspaltung der Schutzgruppen in den Seitenketten mit Fluorwasserstoff hergestellt werden. Das Festphasenverfahren für die Synthese der beschriebenen Peptide kann auf einer Vielzahl von Wegen durchgeführt werden, und man kann verschiedene Kombinationen der funktionellen Gruppe oder des festen Trägers, der a-Amino- und Seitenketten-Schutzgruppen, der Kupplungsreagentien und der Spaltungs- und Schutzgruppenabspaltungsreagentien verwenden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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B e i s ρ i ell
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosylß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-glycinamid (ß-Ala -LHRH)
5,556 g fester Träger, ein PCTFE-g-Benzhydrylaminostyrol-Harz mit einer Größe entsprechend einem Sieb von 0,152 bis 0,076 mm (100 bis 200 BSS), enthaltend 6,7% Gew./ Gew. aufgepfropftes Styrol und substituiert mit Benzhydrylaminogruppen in einer Menge von 0,09 mMol/g (gesamter reaktiver Amingehalt: 0,5 mMol), werden in 20 ml Methylenchlorid 30 Minuten in einem Reaktionsgefäß vorgequollen, das mit einer gesinterten Glasfilterscheibe ausgerüstet ist und um seine Längsachse rotiert wird. Nach dem Filtrieren wird das Harz mit 219 mg (1,25 mMol) BOC-Glycin in 20 ml Methylenchlorid während 10 Minuten behandelt, und dann werden 0,52 ml (1,25 mMol) 50%iges (Gew./Vol.) Dicyclohexylcarbodiimid/Methylenchlorid zugegeben. Das Ablaufen dieser und nachfolgender Kupplungsreaktionen wird durch die Ninhydrin-Reaktion verfolgt, wie sie von Kaiser et al', Anal.Biochem., 1970, 34, 595, beschrieben wird. In den meisten Fällen ist die Kupplung innerhalb einer Stunde beendigt.
Nach dem Filtrieren wird das Harz folgendermaßen behandelt:
(1) fünfmal mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen (3 Minuten/Waschvorgang);
(2) die BOC-Schutzgruppe wird durch zweimaliges Behandeln mit 20 ml 30%iger Trifluoressigsäure/Methylenchlorid entfernt (Vorbehandlung während 5 Minuten und eine zweite Behandlung während 30 Minuten);
(3) fünfmal mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen (3 Minuten/Waschvorgang);
(4) das Trifluoracetatsalz des Aminoendes wird durch zwei Behandlungen mit 20 ml 10bigem Triäthylamin in Methylenchlorid neutralisiert (5 Minuten Vorbehandlung und 15 Minuten zweite Behandlung);
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(5) es wird fünfmal mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen (3 Minuten/Waschvorgang).
Dieses Verfahren wird wiederholt, bis die gewünschte Aminosäuresequenz angesammelt ist. Bei den folgenden Kupplungsvorgängen werden 1,25 mMol der entsprechend geschützten Aminosäure und 1,25 mMol Dicyclohexylcarbodiimid, üblicherweise in 15 ml Methylenchlorid, verwendet, ausgenommen bei der L-Pyroglutaminsäure, wo Dimethylformamid/Methylenchlorid (1:1 Vol./Vol.) verwendet werden, und bei BOC-L-Tryptophan und BOC-N -tosyl-L-arginin, wo eine geringe Menge an Dimethylformamid zu Methylenchlorid zugegeben wird, damit eine Auflösung erfolgt. Bei der Schutzgruppenabspaltung, die auf die Einführung von L-Tryptophan folgt, werden zu dem Methylenchlorid bei den Stufen (2) und (3) oben 1% (Vol./Vol.) 2-Mercaptoäthanol zugegeben.
Nach dem Kuppeln der L-Pyroglutaminsäure wird das Peptidharz filtriert, dreimal mit 20 ml Dimethylformamid und dreimal mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen, getrocknet und dann durch Behandlung bei 0 C während einer Stunde mit 10 ml Fluorwasserstoff/2,5 ml Anisol gespalten und von den Schutzgruppen befreit. Der Fluorwasserstoff und das Anisol werden im Vakuum abgedampft, und das Harz wird über Natriumhydroxid zur Entfernung von letzten Säurespuren getrocknet und dann viermal mit 30 ml Äther.zur Entfernung von Anisolspuren extrahiert. Nach der viermaligen Extraktion des Harzes mit 30 ml 1M AcOH erhält man 387 mg rohes Peptid, das durch (a) Ionenaustauschchromatographie an Carboxymethylcellulose mit 0,1 M Ammoniumacetat, (b) GeIpermeationsChromatographie an Biogel P2 mit 1 M Essigsäure und (c) Teilungschromatographie an Sephadex G-25 mit n-Butanol:Essigsäure:¥asser = 4:1:5 (Yamashiro, Nature, 1964, 201, 76) gereinigt wird; man erhält 138 mg ß-Ala6-LHRH.
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Rf 1: 0,17; Rf2: 0,35, wobei hier und im folgenden 1 und 2 die Lösungsmittelsysteme Chloroform:Methanol:1 M Essigsäure = 60:45:20 (Bodenphase) und n-ButanolEssigsäure: Wasser = 4:1:5 (obere Phase) bedeuten, die zusammen mit Silikagel-Dünnschichtchromatographieplatten (0,3 mm dick und an der Luft getrocknet), die einen fluoreszierenden Indikator enthalten, verwendet werden. Zum Vergleich besitzt das Hormon, das das luteinisierende Horm freisetzt (LHRH) einen R^I-Wert von 0,18 und einen Rf2-Wert von 0,36 in diesen Lösungsmittelsystemen. Sowohl dieses Peptid als auch andere, im folgenden beschriebene Peptide sind in diesen Dünnschichtchromatographie (TLC)-Systemen homogen, wenn sie durch ultraviolettes Licht (253 nm) und mit Ehrlich- und Chlor-Peptid-Sprays (J.M.Stewart, J.D.Young "Solid Phase Peptide Synthesis", Seiten 62 und 63, W.H.Freeman, San Francisco, 1969) sichtbar gemacht werden.
Aminosäureanalyse (Hydrolyse mit 6n HCl/22 h/i10°C)? 1,08 GIu, 1,18 His, 0,92 Ser, 0,95 Tyr, 1,02 Leu, 0,93 Arg, 1,05 Pro, 1,06 GIy; Trp und ß-Ala sind vorhanden.
Beispiel 2
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-trytophanyl-L-seryl-L-tyrosylglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-ß-alaninamid, (ß-Ala10-LHRH)
10
ß-Ala -LHRH wird nach einem analogen Verfahren, wie
es in Beispiel 1 beschrieben wird, synthetisiert und gereinigt, wobei man das gleiche PCTFE-g-Benzhydrylaminostyrolharz (gesamter reaktiver Amingehalt: 0,5 mMol) verwendet. Die Ausbeute an gereinigtem Peptid beträgt 98 mg. Rf1: 0,18, Rf2: 0,35 (LHRH: Rf1: 0,18, Rf2: 0,36).
Aminosäureanalyse (Hydrolyse mit 6 η HCl/22h/i10°C): 1,08 GIu, 1,06 His, 0,94 Ser, 0,88 Tyr, 1,05 GIy, 1,01 Leu, 0,94 Arg, 1,05 Pro; ß-Ala und Trp waren vorhanden.
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Beispiel 3
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosylglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolysarcosinamid, (Sar -LHRH)
10
Sar -LHRH wird auf analoge Weise, wie in Beispiel 1
beschrieben, unter Verwendung des gleichen PCTFE-g-Benzhydrylaminoharzes (gesamter reaktiver Amingehalt: 0,5 mMol) synthetisiert und gereinigt . Die Ausbeute an gereinigtem Peptid beträgt 48 mg; Rf1: 0,20; Rf2: 0,34 (LHRH: Rf1: 0,18; Rf2: 0,36).
Aminosäureanalyse (Hydrolyse mit 6n HCl/22 h/i10°C): 1,06 GIu, 0,96 His, 0,92 Ser, 0,98 Tyr, 1,05 GIy, 1,01 Leu, 1,01 Arg, 1,01 Pro; Sar ist vorhanden.
Beispiel 4
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-alanyl-L-isoleucyl-L-arginyl-L-propyl-glycinamid, (D-AIa-
Ile7-LHRH)
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-alanyl-L-valyl-L-arginyl-L-prolylglycinamid,(D-AIa -VaI7-
D-Ala6-Ile7-LHRH und D-Ala6-Val7-LHRH werden parallel unter Verwendung von 16,39 g des gleichen PCTFE-g-Benzhydryl-Aminostyrol-Harzes entsprechend einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,152 bis 0,104 mm (100 bis 150 BSS), das 5,5% Gew./Gew. gepfropftes Polystyrol enthält und durch Benzhydrylaminogrupp en in einem Ausmaß von 0,061 mMol/g (gesamter reaktiver Amingehalt: 1,0 mMol) substituiert ist, hergestellt. Die Synthese erfolgt auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei die wiederholten Kupplungs-, Abspal tungs- und Neutralisations verfahr en mit der
rc
passenden BOC-Aminosäure durchgeführt werden (N -Tosyl-AOC-arginin wurde bei dieser Synthese verwendet). Nach der Addi-
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I b I b b 4 / - 11 -
tion der ersten drei Aminosäurereste, d.h. Glycin, Prolin und Arginin, wird die Gesamtmenge des Peptid-Harzes halbiert. An eine Hälfte wurde BOC-Isoleucin gekuppelt und als verbleibende Reste wurden solche zugegeben, daß man D-AIa -He LHRH-Peptid-Harz erhielt. Mit der anderen Hälfte wurde BOC-Valin gekuppelt und der restliche Teil der Sequenz wurde so vervollständigt, daß man D-AIa -VaI'-LHRH-Peptid-Harz erhielt.
Die beiden Peptid-Harze wurden getrennt mit Fluorwasserstoff, wie in Beispiel 1 beschrieben, gespalten und von ihren Schutzgruppen befreit, und man erhält 475 mg rohes D-Ala6-Ile7-LHRH und 495 mg D-AIa6-Val7-LHRH.
89 mg D-AIa -He'-LHRH werden durch Reinigung des rohen Peptids (a) durch Ionenaustauschchromatographie an Carboxymethylcellulose mit 0,1 M Ammoniumacetat, (b) Chromatographie an Silikagel mit Chloroform/Methanol/ 1 M Essigsäure = 60:45:20 (Bodenphase) und (c) Gelpermeationschromatographie an Biogel P2 mit 1 M Essigsäure erhalten. R^.1: 0,19; Rf2: 0,30 (LHRH: Rf1: 0,17; Rf2: 0,29).
Nach dem gleichen Reinigungssystem, wie oben beschrieben, werden 146 mg D-AIa -VaI -LHRH erhalten. Rf 1: 0,11; Rf2: 0,28 (LHRH: Rf1: 0,17; Rf2: 0,29).
Beispiel 5
L-Pyroglutamyl-L-hi s tidyl-L-tryp tophanyl-L-s eryl-L-tyr ο sylß-ala]
ß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolinamid, (ß-Ala -des-Gly1°-
fi 10
ß-Ala -des-Gly -LHRH wird nach einem analogen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 7,54 g PCTFE-g-Benzhydrylaminostyrol-Harζ mit einer Größe entsprechend einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,104 bis 0,076 mm (150 bis 200 BSS), das 5,6% Gew./Gew. gepfropftes Polystyrol enthält und durch Benzhydrylaminogruppen
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in einer Menge von 0,065 mMol/g (gesamter reaktiver Amingehalt =0,5 mMol) substituiert ist, synthetisiert. N -Tosyl-AOC-Arginin ist das bei dieser Synthese verwendete Argininderivat.
590 mg des rohen Peptide werden durch chromatographische Verfahren, wie in Beispiel 4 beschrieben, gereinigt; man erhält 51 mg ß-Ala -des-Gly10-LHRH. Rf 1: 0,20; Rf2: 0,35 (LHRH: Rf1: 0,18; Rf2: 0,36).
Aminosäureanalyse (Hydrolyse mit 6n HCl/22 h/i10°C): 1,00 GIu, 0,83 His, 0,85 Ser, 0,87 Tyr, 1,07 ß-Ala, 0,96 Leu, 0,99 Arg, 0,98 Pro; Trp ist vorhanden.
Beispiel 6
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-ßalanyl-L-leucyl-L-argi]
GIy1°-LHRH-methylamid)
alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-N-methylamid, (ß-Ala -des-
23,88 g fester Träger, ein PCTFE-g-Chlo methyl styrol-Harz mit einer Größe entsprechend einem Sieb mit einer ichten Maschenweite von 0,152 bis 0,104 mm (100 bis 150 BSS), das 6,9% Gew./Gew. gepfropftes Styrol enthält und durch Chlormethylgruppen in einer Menge von 0,134 mMol/g (gesamter Chloriaethylgehalt: 3,2 mMol) substituiert ist, wird mit 4,8 mMol BOC-L-prolin-caesiumsalz (hergestellt wie von Gisin in Helv.Chim.Acta, 1973, 56, 1476 beschrieben) in 50 ml Dimethylformamid 24 Stunden bei 510C umgesetzt. Das Harz wird filtriert, einmal mit Dimethylformamid, dreimal mit einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser (9:1), einmal mit Dimethylformamid, dreimal mit Äthanol und dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die Abspaltung der Schutzgruppen und die Neutralisation erfolgen wie bei den Stufen (2) bis (5) in Beispiel 1 beschrieben. Zur vollständigen Synthese des restlichen Teils der Sequenz werden die wiederholten Kupplungs-, Schutzgruppenabspaltungs- und Neutralisationsverfahren,
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wie in Beispiel 1 "beschrieben, verwendet. Bei den Kupplungsstufen werden 8,0 mMol Dicyclohexylcarbodiimid und 8,0 mMol BOC-geschützte Aminosäure verwendet; bei Arginin wurde ein oc-AOC-Schutz verwendet.
Ein Achtel des entstehenden Peptid-Harzes wird mit 20 ml 33%igem Methylamin in Äthanol 65 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Nach der Filtration und dem Verdampfen erhält man 419 mg eines in den Seitenketten geschützten Peptids. Zwei weitere Behandlungen des Harzes mit äthanolischem Methylamin ergeben weitere 20 mg Peptid. Das vereinigte. Produkt wird mit Fluorwasserstoff/Anisol, wie in Beispiel 1 beschrieben, von den Schutzgruppen befreit und dann, wie in Beispiel 4 beschrieben, durch Chromatographie gereinigt; man erhält 47 mg ß-Ala6-des-Gly10-LHRH-methylamid. Rf1: 0,27; Rf2: 0,37 (LHRH: Rf1: 0,18; Rf2: 0,36).
Aminosäureanalyse (Hydrolyse mit 6n HCl/22 h/i10°C): 1,07 GIu, 0,76 His, 0,91 Ser, 0,93 Tyr, 1,08 ß-Ala, 0,89 Leu, 1,07 Arg, 1,05 Pro.
Beispiel 7
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosylß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-N-äthylamid, (ß-Ala des-Gly1°-LHRH-äthylamid)
Ein Achtel des in Beispiel 6 erhaltenen Peptid-Harzes wird mit 20 ml Äthylamin 23 Stunden bei 50C behandelt; man erhält 385 mg rohes, in den Seitenketten geschütztes Äthylamid. Nach einer zweiten Behandlung des Harzes mit Äthylamin erhält man weitere 34 mg Peptid. Die vereinigten Produkte werden, wie bei dem entsprechenden Methylamid in Beispiel 6 beschrieben behandelt; man erhält 57 mg ß-Ala -des-Gly1 °-LHRH-äthylamid. Rf1: 0,29; Rf2: 0,38 (LHRH: Rf1: 0,18; Rf2: 0,36).
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Aminosäureanalyse (Hydrolyse mit 6n HCl/22 h/i1O°C): 1,05 GIu, 1,00 His, 0,88 Ser, 0,96 Tyr, 1,25 ß-Ala, 1,03 Leu, 1,05 Arg, 1,03 Pro; Trp ist vorhanden.
Beispiel 8
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosylß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-N-n-propylamid,(ß-Ala des-Gly1°-LHRH-n-propylamid)
Ein Achtel des in Beispiel 6 erhaltenen Peptid-Harzes wird 65 Stunden bei Zimmertemperatur mit 20 ml n-Propylamin behandelt; man erhält 501 mg rohes, in der Seitenkette geschütztes n-Propylamid. Zwei weitere Behandlungen ergeben weitere 48 mg. Das vereinigte Produkt wird, wie bei dem entsprechenden Methylamid in Beispiel 6 beschrieben,behandelt; man erhält 61 mg ß-Ala -des-Gly -LHRH-n-propylamid. Rf1: 0,33; Rf2: 0,40 (LHRH: Rf1; 0,18; Rf2: 0,36).
Aminosäureanalyse (Hydrolyse mit 6n HCl/22 h/i10°C): 1,03 GIu, 0,97 His, 0,89 Ser, 0,56 Tyr, 1,01 Leu, 0,96 Arg, 1,02 Pro; Trp ist vorhanden.
Beispiel 9
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosylß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolinpyrrolidid, (ß-Ala -des-Gly1 °-LHRH-pyrrolidid)
Ein Achtel des in Beispiel 6 erhaltenen Peptid-Harzes wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur mit 20 ml Pyrrolidin behandelt. Man erhält 193 mg in der Seitenkette geschütztes Pyrrolidid. Zwei weitere Behandlungen des Harzes mit 10 ml Pyrrolidin während 64 und 24 Stunden ergeben 218 bzw. 63 mg Pyrrolidid. Die vereinigten Produkte werden, wie bei dem entsprechenden Methylamid in Beispiel 6 beschrieben, behandelt; man erhält 19 mg ß-Ala6-des-Gly10-LHRH-pyrrolidid. Rf1: 0,34; Rf2: 0,37 (LHRH: Rf1: 0,18; Rf2: 0,36).
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Amino säure analyse (Hydrolyse mit 6n HCl/22 h/i1O°C): 1,06 GIu, 0,96 His, 0,90 Ser, 1,01 Tyr, 1,33 ß-Ala, 1,02 Leu, 1,04 Arg, 1,02 Pro.
Beispiel 10
Biologische Prüfung auf die LH-Freigabe der synthetischen, in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Peptide
In der folgenden Tabelle sind Einzelheiten von Ergebnissen von biologischen Prüfungen für jedes der Peptide der Beispiele 1 bis 3 aufgeführt, hinsichtlich ihrer Fähig- . keit, LH von der Hypophysedrüse von Mutterschafen, deren Eierstöcke entfernt sind, bei zwei unterschiedlichen Dosisgehalten freizusetzen.
Jedem Mutterschaf· wurde zweimal durch jugulare Venenpunktion vor der Verabreichung der Analogen Blut entnommen, damit die Grundwerte von LH im Plasma festgestellt werden konnten. Nach der intravenösen Injektion der geeigneten Analogen, gelöst in Salzlösung (1 ml), wurden Blutproben in Intervallen innerhalb der nächsten drei Stunden gesammelt, zentrifugiert und einem Radioimmuno-Versuch für LH unterworfen.
Beispiel Nr. LHRH-Analoges Dosis (/Ug) P+
1 ß-Ala6-LHRH 25 108
2,5 97
2 ß-Ala10-LHRH 50 75
VJI 12
3 Sar10-LHRH 50 45
5 70
P+ ist die maximale Freigabe von LH durch das LHRH-Analoge bei der gegebenen Dosis, ausgedrückt als Prozentgehalt der LH-Freigabe durch LHRH bei der gleichen Dosis.
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B e i spiel 11
Ovulationsinduzierende Fähigkeit der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen synthetischen Peptide
Es wurde gefunden, daß die synthetische!LHRH-Analogen, die oben beschrieben wurden, die Ovulation bei Androgensterilisierten Ratten mit konstantem Oestrus in einigen Fällen sehr gut mit niedrigen Gehalten induzieren. Diese Aktivität wird in der folgenden Tabelle angegeben.
LHRH-Analoges Intravenöse Ovulatierende
Dosis/Ratte Ratten/Gruppe ()
D-Alab-Ile7-LHRH0,253/3
D-Ala6-Val7-LHRH 0,25 3/3
ß-Ala6-des-Gly1 °-LHRH-niethyl-
amid 0,25 3/3
ß-Ala6-des-Gly10-LHRH-äthylamid 0,25 3/3
ß-Ala6-des-Gly1°-LHRH-
n-propylamid 0,25 5/6
ß-Ala6-des-Gly10-LHRH-pyrrolidid 0,25 3/3
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Claims (19)

  1. - 17 Patentansprüche
    ■'"* ) ( 1./ Zusammensetzung zur Behandlung von Säugetieren, da-
    Nfurch gekennzeichnet , daß sie ein Peptidamidderivat der allgemeinen Formel (I)
    pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Pro-Z (I)
    worin, ,
    wenn X für GIy steht,
    Y für Leu und
    Z für B-AIa-NH2 oder Sar-NH2 stehen; wenn X für D-AIa steht,
    Y für.Leu,,1Ie, LNIe,.VaI, Nval oder Met und Z für GIy-NH2, 13-AIa-NH2 oder Sar-NH2 stehen,
    vorausgesetzt, daß, wenn X für D-AIa steht, Y für Leu steht und Z für eine andere Bedeutung als GIy-NH2 steh+·;
    wenn X für ß-Ala steht,
    Y für Leu, He, Nie, VaI, Nval oder Met und
    Z für GIy-NH2, B-AIa-NH2, Sar-NH2 oder -NRR' stehen, worin R und R1, die gleich oder unterschiedlich sein können, für H, niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen einen Ring bilden können,
    oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder ihre Metallionenkomplexe und einen inerten Träger dafür enthält.
  2. 2. Peptidamidderivat der allgemeinen Formel (i)
    pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Pro-Z (I)
    worin,
    wenn X für GIy steht,
    Y für Leu und
    Z für B-AIa-NH2 oder Sar-NH2 stehen;
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    wenn X für D-AIa steht,
    Y Leu, He, Nie, VaI, Nval oder Met und
    Z für GIy-NH2, B-AIa-NH2 oder Sar-NH2 stehen, vorausgesetzt, daß,
    wenn X für D-AIa steht und
    Y für Leu steht,
    Z eine andere Bedeutung als GIy-NH2 besitzt, und wenn X für ß-Ala steht,
    Y für Leu, He, Nie, VaI, Nval oder Met und
    Z für GIy-NH2, B-AIa-NH2, Sar-NH2 oder -NRR1 stehen, worin R und R1, die gleich oder unterschiedlich sein können, für H, niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder substituiertes niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen einen Ring bilden können.
  3. 3. Peptidamidderivat der allgemeinen Formel (i)
    pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Pro-Z (I) worin,
    wenn X für D-AIa steht,
    Y für Leu, He, Nie, VaI, Nval oder Met und
    Z für GIy-NH2, B-AIa-NH2 oder Sar-NH2 stehen, vorausgesetzt, daß
    wenn X für D-AIa und
    Y für Leu stehen,
    Z eine andere Bedeutung als GIy-NH2 besitzt.
  4. 4. Peptidamidderivat der allgemeinen Formel (i)
    ρ GIu-Hi s-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Prο-Z (I) worin
    X für ß-Ala,
    Y für Leu, He, Nie, VaI, Nval oder Met und
    Z für GIy-NH2, B-AIa-NH2, Sar-NH2 oder -NRR1 stehen, worin R und R1, die gleich oder unterschiedlich sein können, für H, niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder sub-
    6098£4/1250
    stituiertes niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen einen Ring bilden können.
  5. 5. Peptidamidderivat der allgemeinen Formel (I)
    pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Pro-Z (I) worin
    X für ß-Ala,
    Y für Leu und
    Z für -NRR1 stehen, worin R und R1, die gleich oder unterschiedlich sein können, für H oder niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.
  6. 6. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-ß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-glycinamid; (ß-Ala6-LHRH).
  7. 7. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-glycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylß-alaninamid; (ß-Ala10-LHRH).
  8. 8. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophenyl-L-seryl-L-tyrosyl-glycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylsarcosinamid; (Sar10-LHRH).
  9. 9. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-alanyl-L-isoleucyl-L-arginyl-L-prolyl-glycinamid; (D-Ala6-Ile7-LHRH).
  10. 10. Das Peptidamid L-Pyroglütamyl-L.histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-alanyl-L-valyl-L-arginyl-1-prolylglycinamidj (D-Ala6-Val7-LHRH).
  11. 11. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-ß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolinamidj (ß-Ala6-des-Gly10-LHRH).
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  12. 12. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-ß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-N-methylamid; (ß-Ala -des-Gly10-LHRH-methylamid).
  13. 13. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanylrL-seryl-L-tyrosyl-ß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-N-äthylamidj (ß-Ala6-des-Gly10-LHRH-äthylamid).
  14. 14. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-ß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-
    prolin-N-n-propylamid; (ß-Ala -des-Gly -LHRH-n-propylamid).
  15. 15. Das Peptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-ß-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-pyrrolidid; (ß-Ala6-des-Gly10-LHRH-pyrrolidid).
  16. 16. Verfahren zur Synthese eines Peptide nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 15 und einschließlich 15, dadurch gekennzeichnet, daß man aufeinanderfolgende Aminsäure-Kupplungsverfahren durchführt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e k e η η ζ e i c h ne t , daß man einen Träger in fester Phase verwendet.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Träger mit fester Phase einen membranartigen Träger aus einem Pfropfcopolymer verwendet.
  19. 19. Injizierbare Zusammensetzung, dadurch g e k e η η zeichnet, daß sie eine sterile Salzlösung und als aktiven Bestandteil ein Peptidamidderivat nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 15 und einschließlich 15 enthält.
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