DE2613641A1 - Cephalosporine - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
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Description
PATENTANWÄLTE
Dipl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dlpl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEiNHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 6 FRANKFURT/M
TELEFON C0611J orrwimn num.
287014 GR. ESCHENHEIMER STR.39
Societa Farmaceutici Italia SpA
1/? Largo Guido Donegani
I 20 121 Mailand/ Italien
Cephalosporine
Eingaben BllndprSgung mit Kopf (Japan) 74
.< 11 ι b A
ORieiNAL IN6PECTED
Cephalosporine stellen eine Klasse von Antibiotika dar, welche klinisch sehr wertvoll ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Cephalosporinverbindungen
und auf ein Verfahren zu deren . Herstellung,
Die Cephalosporinverbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die allgemeine Formel
H H
R-CONH i
, (D
COR
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, tert.Butoxy, Benzyloxy, Cyanomethyl, Thienylmethy1, Furylmethyl, Naphthylmethyl,
Phenylmethyl, Phenoxymethy1, Phenoxyisopropyl,
Pyridyl-4-thiomethyl oder Tetrazolyl-1-methyl; R Hydroxy,
Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy,
p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy,
p-Halogenphenacyloxy oder Trichloräthoxy und Z
Wasserstoff, Hydroxy, -O-Alkyl, -O-CO-Alkyl, -Br, -J, -Cl,
-N3, -NH2, -O-CO-CH , -0-CONH2 oder einen -S-mononuclearen
heterocyclischen Stickstoffring bedeuten.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäß durch Ringschluß eines geeigneten
Zwischenproduktes der allgemeinen Formel
609843/1 154
H H
R-GONH I
NH-R 1 3
CH.
(Γ
COR1
(E-I somer)
, (ID
, (in)
worin R, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
2 R und R gleich oder verschieden sind und jeweils nied.Alkyl
mit 1 bis 4 C-Atomen, einen mononuclearen Arylring, -CN-, einen mononuclearen heterocyclischen Ring, eine Gruppe
-COR4, -COOR4, -PO(OR4)2 oder -CONHR4 darstellen oder miteinander
einen Rest
oder
Il
-C
-CH,
,609843/1154
bilden, worin T ^CH„ oder ^N-R. ist und R. nied.Alkyl,
einen mononuclearen Arylring oder einen mononuclearen heterocyclischen Ring bedeutet, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte (II) und (III) können aus Thiazolin-azetidinonen der allgemeinen Formel
(IV)
COR
(Z-Isomer)
worxn R, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Umsetzen der geeigneten Verbindung (IV) oder (V) in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von
-20 bis +8O0C in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen
wässerigen Säure mit einem Azoderivat der allgemeinen Formel
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-A-
N R2
Il 3 ' (VI>
N R
2 3
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Viele dieser Zwischenprodukte und deren Herstellung
sind in der Patentanmeldung P 25 22 ,142^-5 beschrieben
und beansprucht. Der Ringschluß unter Bildung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel (I) wird erfindungsgemäß
dadurch bewirkt, daß das Zwischenprodukt (II) oder (III) in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diglym oder Hexamethylphosphortriamid, bei einer
Temperatur von -100 bis +120 C mit einer starken Base behandelt wird. Die starke Base kann ein Metallalkoholat oder
Thioalkoholat, ein Metallphenat oder Thiophenat mit einem oder mehreren Substituenten im aromatischen Ring, ein Metallamid,
Lithiumhexamethyldisilazan, eine organometallische Verbindung,
ein Alkalimetallhydrid oder eine konjugierte Base eines Dialkylsulfoxyds sein. Beispiele geeigneter Metallamide
sind die Diisopropylamide', Dicyclohexylamide und Isopropylcyclohexylamide
von'Lithium, Natrium und Kalium. Beispiele geeigneter organometallischer Verbindungen sind Phenyllithium,
Alkyllithium und Lithium-, Natrium-und Kaliumtriphenylmethan.
2 *i
Die nachfolgende Behandlung der Mischung aus h - und Λ Cephalosporinen
entsprechend dem Verfahren von Kaiser et al.,
6 0 . i B 4 3/115 4
J.Org.Chem. 3J5, 2430 (1970), liefert in guten Ausbeuten die
3
Δ -Cephemderivate.
Δ -Cephemderivate.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 : Methyl-2-ß-th.iohydrazodicarboxyäthyl-
-a-acetoxyisopropyliden^-oxo-Sß-phenoxyacetamido-i-azetidin-
-acetat, Z-Isomer
1 2 3
(Verbindung III, R=Phenoxymethyl, R =Methoxy, R =R =
Carbäthoxy, Z=Acetoxy)
Zu einer Lösung von 2,0 g Methyl-a-acetoxyisopropyliden-3-phenoxymethyl-1a,5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on
(Verbindung V, R= Phenoxymethyl, R = Methoxy,
Z = Acetoxy) (Z-Isomer) in 40 ml Aceton, enthaltend 1 ml Wasser, wurden 2 ml Äthylazodicarboxylat und danach 0,9 g
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Nach Stehenlassen
während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit NaHCO neutralisiert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
und der Rückstand in Äthylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na7SO4
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel eluiert mit Benzol/
Äthylacetat 8/2, V/V) gereinigt, wobei 2,2 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.
609843/1 154
-JS-
NMR (CDCl,): 1,23 δ (t, 2 CH-.-C(Ho)), 2,09 δ (s, CH^-CO),
J «J JL, «J
2.23 δ (s, CH3-C=), 3,82 δ (s, CH3-O),
4.17 ο (q, 2 CH2-C(H3)), 4,57 δ (s, CgH5-O-CH2),
5,02 δ (s, =C-CH2), 5,25 δ (dd, J1 5,5 Hz,
J" 7,5 Hz, N(H)-CH), 5,93 δ (d, J1 5,5 Hz, C(H)-CH-S), 6,80-7,75 δ (m, 2NH und -CgH5).
Beispiel 2: Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-
-a-acetoxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat,
E-Isomer
1 2 3
(Verbindung 11,R= Phenoxymethyl, R = Methoxy, R=R=
Carbäthoxy, Z = Acetoxy).
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung der gleichen Menge Methyl-a-acetoxyisopropyliden-3-phenoxymethyl-1a,5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2,O]-2-hepten-6-acetat-7-on
(Verbindung IV, R = Phenoxymethyl, R = Methoxy, Z = Acetoxy) (Ε-Isomer) wiederholt. Es wurden 2,1 g Produkt erhalten.
NMR (CDCl3): 1,24 δ (t, 2 CH3-C(H2), 2,10 δ (s, CH3-CO),
2,15 δ (s, CH3-C=), 3,82 δ (s, CH3O),
4.18 ö (s, 2 CH3-C(H3)), 4,59 δ (s, C6H5-O-CH3),
5,17 δ (dd, J1 5,5 Hz, J" 7 Hz, N(H)-CH),
5.24 δ (s, =C-CH2), 5,95 δ (d, J1 5,5 Hz,
C(H)-CH-S), 6,80-7,65 δ (m, 2NH und -O-H,-).
b ο
Beispiel 3: Methyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-
2 3
(Λ und Δ )-cephem-4-carboxylat
(Λ und Δ )-cephem-4-carboxylat
(Mischung von Verbindungen 1,R= Phenoxymethyl, R1 = Methoxy,
Z = Wasserstoff)
.6 09843/1154
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt
wasserfreiem aus 1,010 g (10 mMol) Diisopropylamin in 15 ml/Tetrahydrofuran
und n-Butyllithium (4,57 ml einer 20 %igen Lösung in Hexan), wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,076 g
(2 mMol) Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat
in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -78°C zugesetzt. Nach 30 Minuten bei -78 C wurde die Reaktionsmischung mit 7 ml Essigsäure
in 7 ml Tetrahydrofuran abgeschreckt und die Temperatur auf 10 bis 200C erhöht. Dann wurde Äthylacetat zugegeben und
die Lösung mit Wasser gewaschen und über Na„S0. getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert, wobei die gewünschte Produktmischung erhalten
wurde.
Beispiel 4: Methyl^-phenoxyacetamido-S-acetoxy-
2 3
methyl-(A und A )-cephem-4-carboxylat
methyl-(A und A )-cephem-4-carboxylat
1 (Mischung von Verbindungen 1,R= Phenoxymethyl, R = Methoxy,
Z = Acetoxy)
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt .aus 2,5 g (60 mMol) Diisopropylamin in 50 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran und n-Butyllithium (11,4 ml einer "20 %igen
Lösung in Hexan), wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,5 g (4,17 mMol) des Ε-Isomeren (Beispiel 2)
von Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-acetoxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat
in
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-JS-
wasserfreiem
50 ml/Tetrahydrofuran bei -78°C zugesetzt. Nach 30 Minuten bei -78°C wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Essigsäure in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran abgeschreckt und die Temperatur auf 10 bis 20 C erhöht. Dann wurde Äthylacetat zugesetzt und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und über Na^SO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert, wobei die gewünschte Produktmischung erhalten wurde.
50 ml/Tetrahydrofuran bei -78°C zugesetzt. Nach 30 Minuten bei -78°C wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Essigsäure in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran abgeschreckt und die Temperatur auf 10 bis 20 C erhöht. Dann wurde Äthylacetat zugesetzt und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und über Na^SO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert, wobei die gewünschte Produktmischung erhalten wurde.
Die gleichen Ergebnisse wurden ausgehend vom Z-Isomer
(Beispiel 1) erhalten.
Beispiel 5: Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl- -a-methoxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat
1 2 3
(Verbindung 11,R= Phenoxymethyl, R = Methoxy, R=R=
Carbäthoxy, Z = Methoxy)
Zu einer Lösung von 550 mg Methyl-a-methoxyisopropyliden-3-phenoxymethyl-1a,5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on
( Verbindung IV, R = Phenoxymethyl, R = Methoxy, Z = Methoxy) in 10 ml Aceton, enthaltend 2 Tropfen Wasser, wurden
0,5 ml Äthylazodicarboxylat und 285 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in der genannten Reihenfolge zugesetzt. Nach Stehenlassen während 7 Stunden bei Raumtemperatur wurde die
Lösung mit NaHCO3 neutralisiert, das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt und der Rückstand in Äthylacetat und Wasser aufge-
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nommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,
über Na„SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel eluiert mit C,H,/AcOÄt 8/2, V/V) gereinigt, wobei 400 mg Methyl-2ß-thio-
hydrazodicarboxyäthyl-a-methoxyisopropyliden-4-oxo-3ßphenoxyacetamido-1-azetidinacetat
erhalten wurden. NMR (CDCl3): 1,21 5 (t, 2 CH3-C(H)), 2,15 δ (s, CH3-C=),
3,35 5 (s, CH3O), 3,78 5 (s, CH3OCO), 4,14 δ
(q, 2 C(H3J-CH2-O-CO), 4,55 δ (Mitte von zwei
stark asymmetrischen Dupletts, CO-CH^-O), 5,19 δ
(dd, CH-N(H)), 5,90 δ (d, CH-C(H)) und 6,8-7,8 5 (m, 2 NH und 5 aromatische Protonen).
Beispiel 6: Methyl^-phenoxyacetamido^-methoxy-
2 3
methyl-(Δ und Δ )-cephem-4-carboxylat
(Mischung von Verbindungen I, R= Phenoxymethyl, R = Methoxy,
Z = Methoxy)
Eine Lösung von 200 mg Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-methoxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat
(Beispiel 5) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78°C abgekühlt und mit 400 mg Kalium-tert. butoxyd
behandelt. Nach Rühren während einer halben Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 0,5 ml Essigsäure abgeschreckt
und die Temperatur auf 10 bis 20°C erhöht. Danach wurde Äthylacetat zugesetzt und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen
und über Na3SO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
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- ye -
im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert, wobei
die gewünschte Produktmischung erhalten wurde.
Beispiel 7: Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl- -a-tert.butoxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat
1 2 3
(Verbindung 11,R= Phenoxymethyl, R = Methoxy, R=R=
Carbathoxy, Z = tert.Butoxy)
Zu einer Lösung von 26 g Methyl-a-tert.butoxyisopropyliden-3-phenoxymethyl-1a,5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-
6-acetat-7-on (Verbindung IV, R = Phenoxymethyl, R = Methoxy,
26 ml Äthylazodicarboxylat und Z = tert.Butoxy) in 160 ml Tetrahydrofuran wurden/13 g
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Nach Stehenlassen
während einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit festem NaHCO., neutralisiert, filtriert und das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und durch Säulenchromatographie
gereinigt, wobei 22 g Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl- -a-tert.butoxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1- ν
azetidinacetat erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 1,21 und 1,25 δ (2 t, 2 CH3-C(H2)), 1,22 δ
(s, (CH3)3-C), 2,15 δ (s, CH3-C=), 3,80 6
(s, CH3OCO), 3,96-4,41 δ (m, 2 C(H3)-CH2-O-CO),
4,56 δ (Mitte von zwei stark asymmetrischen Dupletts, CO-CH2-O), 5,26 δ (dd, CH-N(H)),
5,88 δ (d, CH-C(H)) und 6,8-7,9 δ (m, 2 NH und 5 aromatische Protonen).
-609843/1154
- vr -
IR (CHCl3): 1770 cm"1 (ß-Lactara C=O)
1725 cm (C=O von N-COO Gruppen und von ungesättigtem Ester) 1690 cm"1 (Amid C=O)
Beispiel 8: Methyl^-phenoxyacetamido-S-tert.butoxy-
2 3
methyl-(Δ und Δ )-cephem-4-carboxylat (Mischung von Verbindungen I, R = Phenoxymethyl, R = Methoxy, Z = tert.Butoxy)
methyl-(Δ und Δ )-cephem-4-carboxylat (Mischung von Verbindungen I, R = Phenoxymethyl, R = Methoxy, Z = tert.Butoxy)
Eine Lösung von 1,8 g Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-tert.butoxyisopropyliden^-oxo-Sß-phenoxyacetamido-iazetidinacetat
(Beispiel 7) in einer Mischung aus 15 ml Dimethylformamid und 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf -78°C
abgekühlt und mit 3,36 g Kalium-tert.butoxyd behandelt. Nach Rühren während einer halben Stunde wurde die Reaktionsmischung
mit 2,5 ml Essigsäure abgeschreckt und die Temperatur auf 20°C erhöht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft
und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und vorsichtig chromatographiert, wobei eine Mischung
aus Methyl-7-phenoxyacetamido-3-tert.butoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat
und Methyl-7-phenoxyacetamido-3-tert.butoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.
2
Δ -Isomer
Δ -Isomer
NMR (CDCl3): 1,20 δ (s, (CH3)3~C), 3,80 5 (s, CH3O), 3,98 δ
(breites s, C=C-CH2O), 4,58 δ (s, CO-CH2-O),
5,10 δ (breites s, C(4)H), 5,33 δ (d, C(6)H), 5,75 δ (dd, C(7)H-), 6,33 δ (breites s,
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-Yl-
IR (CH3Cl3)
=C(2)H), 6,8-7,6 5 (m, NH und 5 aromatische
Protonen)
1780 cm" (ß-Lactam C=O)
1740 cm"1 (gesättigter Ester C=O)
16 90 cm"1 (Amid C=O)
Δ -Isomer
NMR (CDCl3)
NMR (CDCl3)
IR (CHCl3):
1,21 δ (s, (CH3J3C), 3,56 δ (breites s,
C(2)H2), 3,86 δ (s, CH3O), 4,36 δ (breites s,
C=C-CH2-O), 4,58 δ (s, CH2O), 5,15 δ (d,
C(6)H, 5,90 δ (dd, C(7)H), 6,8-7,6 δ (m, NH
und 5 aromatische Protonen).
1785 cm"1 (ß-Lactam C=O)
1725 cm (ungesättigter Ester C=O)
1690 cm"1 (Amid C=O).
Beispiel 9: Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a- -pivaloyloxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-
-azetidinacetat (E + Z-Isomeren)
(Mischung von Verbindungen II und III, R = Phenoxymethyl,
1 2 3
R = Methoxy, R=R= Carbäthoxy, Z = Pivaloyloxy)
Zu einer Lösung von 3 g Methyl-a-pivaloyloxyisopropyliden-3-phenoxymethyl-1
α, 5a-4-thia-2 ,6-diaza-. [3,2,0] -2-hepten-6-acetat-7-on (Mischung von Verbindungen IV und V, R = Phenoxymethyl,
R = Methoxy, Z = Pivaloyloxy) in 15 ml Aceton, enthaltend wenige Tropfen Wasser, wurden 3 ml Äthylazodicarboxylat
und danach 1,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
zugesetzt. Nach Stehenlassen während 5 Stunden bei Raumtempera-
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-VS-
tür wurde die Lösung mit NaHCO- neutralisiert, das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat
und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit
Wasser gewaschen, zur Trockene eingedampft und der Rückstand chromatographiert, wobei 3,2 g Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-pivaloyloxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat als Mischung der E + Z-Isomeren erhalten wurde. NMR (CDCl3): 1,23 5 (s, C(CH3) und 2 t, 2 CH3-C(H2)),
und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit
Wasser gewaschen, zur Trockene eingedampft und der Rückstand chromatographiert, wobei 3,2 g Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-pivaloyloxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat als Mischung der E + Z-Isomeren erhalten wurde. NMR (CDCl3): 1,23 5 (s, C(CH3) und 2 t, 2 CH3-C(H2)),
2,14 δ (s, CH3-C=), 3,83 δ (s, CH3OCO), 4,62 δ
(Mitte von zwei stark asymmetrischen Dupletts, CO-CH2-O), 5,37 δ und 5,95 5 (breite Signale,
ß-Lactamprotonen), 6,9-7,7 δ (m, 2 NH und
5 aromatische Protonen).
ß-Lactamprotonen), 6,9-7,7 δ (m, 2 NH und
5 aromatische Protonen).
Beispiel 10: Methyl-7-phenoxyacetamido-3-pivaloyl-
2 3
oxymethyl-(Δ und Δ )-cephem-4-carboxylat
(Mischung von Verbxndungen I, R= Phenoxymethyl, R =
Methoxy, Z = Pivaloyloxy)
Eine Lösung von 700 mg Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-pivaloyloxyisopropyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat
(Mischung von E + Z-Isomeren, Beispiel 9)
in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf -78°C abgekühlt und mit 1,12 g Kaliumtert.butoxyd behandelt. Nach Rühren während einer halben Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 1,5 ml Essigsäure abgeschreckt und die Temperatur auf 20°C erhöht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufge-
in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf -78°C abgekühlt und mit 1,12 g Kaliumtert.butoxyd behandelt. Nach Rühren während einer halben Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 1,5 ml Essigsäure abgeschreckt und die Temperatur auf 20°C erhöht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufge-
RO 9843/1154
nommen, mit Wasser gewaschen und chromatographiert, wobei
die gewünschte Produktmischung erhalten wurde.
2 3
Mischung von Δ - und Δ -Isomeren
Mischung von Δ - und Δ -Isomeren
NMR (CDCl3): 1,22 und 1,27 δ (zwei s, (CH3)-C), 3,39 δ
(Mitte von zwei stark asymmetrischen Dupletts, C(2)H2 vom A3-Isomer), 3,85 δ (s, CH3O),
4,61 δ (s, CO-CH2-O), 5,3-5,9 δ (m, ß-Lactam-
2 3
protonen vom Δ - und Δ -Isomer), 6,48 δ (breites
protonen vom Δ - und Δ -Isomer), 6,48 δ (breites
s, =C(2)H vom Δ2-Isomer), 6,85-7,66 δ (m, NH
und 5 aromatische Protonen).
,609843/1154
In den auf Seite 1-3 angegebenen Formeln haben die verschiedenen Substituenten u.a. folgende, beispielsweise oder bevorzugte
Definitionen:
R soweit es eine Alkylgruppe mit 1-4 C~A.tomen ist;
Methyl, Äthyl, Propyl, Isoüropyl oder Butyl; R soweit es eine Alkoxygruppe ist:
Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy;
Halogen in p-Halogenphenacyloxy ist F, Cl, Br, J,
insbesondere Cl und Br;
Z Alkyl bedeutet vorzugsweise einen Rest mit 1-6,
Z Alkyl bedeutet vorzugsweise einen Rest mit 1-6,
insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Penty1 oder Hexyl;
·* 4
R , R , R soweit sie Alkylgruppen bedeuten!
R , R , R soweit sie Alkylgruppen bedeuten!
sie oben bei R; der mononucleare Arylring ist vorzugsweise Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2
niedrigen Alyklgruppen, wie Methyl, substituiert sein kann;
der heterocyclische Rest, der gegebenenfalls ungesättigte Bindungen enthalten kann, enthält vorzugsweise
5 oder 6 Atome, wovon 1 oder 2 oder gegebenenfalls 3 Ringatome 0,N oder S sei können,
wobei ein N-Ringatom gegebenenfalls einen niedrigen Alkylsubstituenten enthalten kann und auch 1, 2
• oder mehrere C-Atome durch eine niedrige Alkylgruppe, z.B. Methylgruppe, substituiert sein
können.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der
allgemeinen Formel
H H R-CO-NH
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, tert.Butoxy, Benzyloxy, Cyanomethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl,
Phenylmethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyisopropyl,
Pyridyl-4-thiomethyl oder Tetrazolyl-1-methyl, R Hydroxy,
Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy,
p-Halogenphenacyloxy oder Trichloräthoxy und Z Wasserstoff,
Hydroxy, -O-CO-Alkyl, -O-Alkyl, -Br, -J, -Cl, -N3,
-NH2, -0-CO-CH3, -O-CO-NH oder einen -S-mononuclearen
heterocyclischen Stickstoffring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
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1« -
η η
R-CO-NH -Γ
oder
NH--R 2 3
H H N-R
R-CO-NH ι : '
i
i
COR
(III, Z-Isomer)
1 2
worin R, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils nied.AlkyL
mit 1 bis 4 C-Atomen, einen mononuclearen AryIring, -CN,
einen mononuclearen heterocyclischen Ring oder die Gruppe -COR4 -COOR4, -PO(OR4)2 oder -CO-NHR4 bedeuten oder miteinander
einen Rest
Il
oder
CH2
darstellen, wobei T } CH„ oder -N-R. ist und R nied.Alkyl,
einen mononuclearen Arylring oder einen mononuclearen heterocyclischen Ring bedeutet, einzeln oder als Mischung miteinander
in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Tempera-
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ο **■'■■
tür von -100 bis +120 C mit einer starken Base umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel (I) als Mischung
der Δ - und Δ -Cephemderivate erhalten wird, aus der in an sich bekannter Weise die Δ -Cephemderivate erhalten werden
können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base zur überführung der Zwischenprodukte
(II) und (III) in die Verbindung (I) ein Metallalkoholat oder Thioalkoholat, ein Metallphenat oder Thiophenat mit
einem oder mehreren Substituenten im aromatischen Ring, ein Metallamid, wie das Lithium-, Natrium- oder Kaliummetallamid
der Diisopropylamide, Dicyclohexylamide und Isopropylcyclohexylamide, eine organometallische Verbindung, wie
Phenyllithium, Alkyllithium, Lithium-, Natrium- oder Kaliumtriphenylmethan,
ein Lithiumhexamethyldisilazan, ein Alkalimetallhydrid oder eine konjugierte Base eines Dialkylsulfoxyds
eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel zur überführung der Zwischenprodukte
(II) und (III) in die Verbindung (I) Tetrahydrofuran, Diäthyläther,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diglym oder Hexamethylphosphortriamid
eingesetzt wird.
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ORIGINAL INSPECTED
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DE2613641C2 DE2613641C2 (de) | 1982-12-23 |
Family
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|
D2 | Grant after examination | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |