DE2555352A1 - 2,2-diphenylcyclopropylmethylamin- derivate - Google Patents

2,2-diphenylcyclopropylmethylamin- derivate

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DE2555352A1
DE2555352A1 DE19752555352 DE2555352A DE2555352A1 DE 2555352 A1 DE2555352 A1 DE 2555352A1 DE 19752555352 DE19752555352 DE 19752555352 DE 2555352 A DE2555352 A DE 2555352A DE 2555352 A1 DE2555352 A1 DE 2555352A1
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DE
Germany
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group
general formula
compound
meaning given
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19752555352
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English (en)
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Shigeho Inaba
Yoshito Kameno
Junki Katsube
Atsuyuki Kojima
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPAFi, LIMITED
Osaka, Japan
"2,2-Diphenylcyclopropylmethylamin-Derivate"
Priorität: 11. Dezember 19Ά, Japan, Nr. 142 899/1974-16. Mai 1975, Japan, Nr. 58 929/1975
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als Halogenatome kommen vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Eroraatome in Frage. Beispiele für C^_^-Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppe. Beispiele für C^ ^-Alkoxy rest e sind die Methoxy-, Ithoxy- oder Propoxygruppe. Beispiele für C2_Z).-Hydroxyalkylreste sind die Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder die Hydroxybutylgruppe. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Methylgruppe bedeutet.
Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Foriel I sind
609828/1022
N,N-Dimethyl-2-(m-chlorphenyl)-2-phenylcyclopropylmethylamin, N,N-Dimethyl-2-(o-chlorphenyl)-2-phenylcyclopropylmethylamin, N,N-Dimethyl-2-(m-meth.ylphenyl)-2-phenylcyclopropylmethylamin, N, N-Mmethy 1-2-(o-methylphenyl)-2^pheny Icy clopropylme thy lamin, N, N-Dime thy 1-2-(m-bromphenyl)-2-pheny Icy clopropylme thy lamin, N, N-Mme thy l-2-(o-bromphenyl)-2~pheny Icy clopropylme thy lamin, N,N-Dimethyl-2-(m~trifluormetliylphenyl)-2-ph.enylcyclopropylmethylamin,
N,N-Dimethyl-2-(o-trifluormethylplienyl)-2-plienylcyclopropylmethylamin,
N,N-Dimethyl-2-(m-methoxyplienyl)-2-p]ienylcyclopropylmethylamin, N,N-Dimethyl-2-(o-metlioxyphenyl)-2-plienylcyclopropylmetliylamin) N-Me thy 1-2-(m-chlorph.enyl)-2-pheny Icy clopropylmethylamin, N-Me thy 1-2-(ο-ο1ι1θΓρ]ιβΓ^1)-2-ρ1ΐΘΐ^ Icy clopropylme thy lamin, N-Methyl-2-(m-me thy lphenyl)-2-pheny Icy clopropylmethylamin, N-Me thy 1-2-(ο-me thy lphenyl)-2-pheny Icy clopropylme thy lamin, N-Methy 1-2- (m-bromphenyl )-2-pheny Icy clopropylme thy lamin, N-Me thy 1-2- (o-bromphenyl)-2-pheny Icy clopropylme thy lamin, N-Me thy l-2-(m-tr if luormethylphenyl )-2-pheny Icy clopropylmethylamin,
N-Methy 1-2-(o-tr if luormethylphenyl)-2-pheny Icy clopropylmethylamin,
N-Methy 1-2-(m-methoxyphenyl)-2-pheny Icy clopropylme thy lamin, N-Me thy 1-2-(o-methoxyphenyl)-2-pheny Icy clopropylmethylamin, N,N-Dimethyl-2-(3,5-dichlorphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-
N,N-Dimethy 1-2,2-di-r$n-chlorpheny l)-cy clopropylmethylamin, N-Methy 1-2,2-di-(n-chlorpheny])-<iyclopropylmethy lamin,
_J 609825/1022
N-Methyl-li-(3-liyd.roxypropyl)-2-(m-chlorphen7l)-2-phenylcyclo- ^ropylmethylamin,
N-Mettiyl-N-(3-hyaroxypropyl)-2-(o-clilorph.erLyl)-2-phenylcyclopropylmethylamin,
li-Methyl-N-(3-liydroxypropyl)-2-(m-methoxyplienyl)-2-phenylcyclopropylmethylamin,
N-Methyl-N-(2-hydroxyätliyl)-2-(m-chlorphenyl)-2-pheiiylcyclopropylmetliylamin,
N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl )-2-(o-chlorphenyl )-2-phenylcyclopropylmethylamin,
N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-2-(m-methoxyplienyl)-2-plienylcyclopropylmethylamin,
N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl )-2-(m-trif luormethylphenyl )-2-phenylcyclopropylmethylamin und
N-Mettiyl-N-(2-hydr"oxyäthyl )-2,2-di- fen-chlor phenyl j-cyclopropylmethylamin._
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Oxalate,■Citrate, Tartrate, Succinate, Fumarate und Lactate. Beispiele für quaternäre Ammoniumsalze sind die entsprechenden ChIormethylate und Jodmethylate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze haben verschiedene pharmakologische Eigenschaften und sind Arznei-• stoffe. Sie sind Antagonisten der ZNS-dämpfenden V/irkung von Tetrabenazin und Reserpin unc/aeben die Stimmung. Sie sind
L -J
6O982b/1Ü*2
daher wertvoll als Antidepressiva und/oder Appetitzügler.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze können in Form von Arzneimitteln parenteral oder oral verabreicht werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen'Formel II
CO-N
Ar2' \ /
1 2
in der Ar , Ar , E und R1 die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, herstellen. Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise ein Alkalimetall in einem Alkohol als Lösungsmittel oder ein Metallhydrid verwendet. Die Reduktion kann auch durch Elektrolyse erfolgen. . .
Erfindungsgemäß als Reduktionsmittel besonders bevorzugt sind
Lithiumaluminiumhydrid, Metallhydride, wie/Natriumaluminiumdiäthyldihydrid und Hatriumbis~(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie· Diät hylather, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethylather, Heptan, Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol. Die Reduktion kann bei Temperaturen von O0C bis zur Rückflußtemperatur des Reduktionssystems durchgeführt werden.
60982b/1ÜZ2
Weitere Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugte Reduktionsmittel sind Diboran und Natriumborhydrid, insbesondere, wenn dieses in Gegenwart eines Salzes, wie Aluminiumchlorid, oder bei Aktivierung der Carboxamidgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel II, beispielsweise mittels Triäthyloxoniumfluorborat, verwendet wird.
Die erfindungsgemaBen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch durch Kondensation der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
Ar Ar2
CH2-X (HD
1 2
in der Ar und Ar · die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben und X eine übliche leicht abspaltbare Gruppe darstellt, z.B. ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine SuIfonyloxygruppe, wie die Methansulfonyloxy- oder die p-Toluol sulfοnyloxygruppe, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
H-N (IV)
in der R und R1 die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ithylenglykol dimethylather, Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol oder Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Pyridin, Picolin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, herstellen. Die
L _i
609825/1022
Umsetzung kann bei Temperaturen von 00C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems durchgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in die entsprechenden Salze überführt werden. Die Salze lassen sich ebenfalls auf übliche Weise wieder in die freien Basen umwandeln.
Die verfahrensgemaß eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und III sind neu und lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
Ar"
Ar
:=ch.
[V]
[VII]
•CO-N
R1
[H]
-CO2R"
Ar'
Ar
60982b/1 022
[VI]
CH2OH
[VIII]
-CH2-X
[III]
12
Ar , Ar , E, R1 und X haben die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung; R" ist ein C^
Demgemäß wird das Olefin V mit einem Alkoxycarbonylcarben, das aus dem entsprechenden Diazoessigsäurealkylester hergestellt wurde, zum Cyclopropancarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel VI umgesetzt, diese Verbindung zur entsprechenden Cj'clopropancarbonsäure VII verseift und hierauf in das entsprechende aktivierte Acylderivat, wie das Säureanhydrid oder Säure halogenid, überführt und mit einem Amin zur Verbindung II umgesetzt. Die Verbindung VI kann auch zum entsprechenden Cyclopropylmethylalkohol VIII reduziert und anschließend zur Verbindung III verestert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Losung von 0,30 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äther wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 0,90 g 2-(m-Chlorphenyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäure-NiN-dimethylamid in 15 ml Äther versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, abgekühlt, mit 20 ml lOprozentiger Natronlauge versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält N,N-Dimethyl-2-(m-chlorphenyl)-2-phenylcyclo propy!Diethylamin in Form eines Öls. Das Hydrochlorid schmilzt bei 188 bis 1900C.
J 6Q982b/iÜ22
Beispiel2
Eine Lösung von 0,29 S 2-Methylaminoäthanol in 5 ml Äthanol wird "bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,40 g 2,2-Di-(mchlorphenyD-cyclopropvlmethylchlorid in 10 ml Äthanol versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in lOprozentige Natronlauge gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und chromatographiert. Man erhält N-Methyl-N-(2-hydrox;väth;yl)-2,2-di-(m~chlorphenyl)-cyclopropylmethylamin in Form eines Öls. Das Hydrochlorid schmilztbei 152 bis 154°C.
Auf die vorstehend beschriebene V/eise werden folgende Verbindungen hergestellt:
609826/10^2
S -
5 5 5 3-2
Ar1 Ar2 SS R CH3 R1 CH3 -J?., ,C Salz/
Base
3-Cl-C-H,
6 4		 SS CH3 CH3 189-190 HCl
2-Cl-C-H,
6 4		 SS CH3 CH3 232-233 HCl
2-CH--C-H,
3 6 4		 SS H CH3 231-232 HCl
2-Cl-C-H,
6 4		 SS CH3 CH3 244-245 HCl
3-CH--C-H.
3 6 4		 SS CH3 CH3 •201-202 HCl
3-Br-C-H,
6 4		 SS CH3 CH3 162-164 HCl
3-CF--C-H.
3 6 4		 SS CH3 CH3 140-142 HCl
3--CH-O-C-H,
3 . 6 4		 SS H CH3 164-165 HCl
3-Cl-C-H,
6 4		 SS CH3 CH3 224-225 HCl
3,5-CIi-Cl-C6H3 3-CH3-C6H4 CH3 CH3 165-166 HCl
3-Cl-C-H,
6 4		 3-C1-C-H,
6 4		 CH3 CH3 153-154 HCl
3-Cl-C-H,
6 4		 SS" (CH2)3OH CH3 149-151 HCl
3-Cl-C-H,
6 4		 SS CH3 Ul Bise15
2-Cl-C-H,
6 4		 3-Cl-C-H,
6 4		 CH3 öl" Base2)
3-Cl-C-H,
6 4		 SS (CH2)20H CH3 152-154 HCl
3-CH-O-C^H,
3 6 4		 3—CH0-C-H.
3 6 4		 H (CH2)20H Öl' Base3)
3-Cl-C-H,
6 4		 SS (CH0)„OH (CH2)2OH 183-185 HCl
3-CH„0-C-H,
3 6 4		 Öl . Base«
Arm. :1) IR. : 3350 (br), 3060, 3020, 2940, 1595, 1565, 1480, 1075 und 700 cm"1. 2) IR. : 3400 (br), 3055, 3020, 2940, 1600, 1495, 1115, 1035, 750 und
695 cm
-1
3) IR.: 34.00 (br), 3055, 2940, 1600,
1480, 1280, 1220, 1040, 750 und 705 cm'
-1
4) IR. :
3350 (br), 3050, 2940, 1600, 1480, 1380, 1220, 1040, 870 und 750 cm" .
609825/1022

Claims (3)

Pa tentansprüche
1. /2, 2-Diphenylcyclopropylmethylamin-Derivate der allgemeinen Formel I
(I)
Ar
1
in der Ar eine durch mindestens ein Halogenatom, einen C- .-Alkyl- oder-Alkoxyrest oder eine Trifluormethy!gruppe substituierte Pheny!gruppe "bedeutet, wobei mindestens ein
2 Substituent in der o- oder m-Stellung gebunden ist, Ar eine gegebenenfalls durch, mindestens ein Halogenatom oder einen C .-Alkylrest .substituierte Pheny!gruppe, R ein Wasserstoffatom, einen C -Alkylrest oder einen C -HydroxyalkyIrest und E1 einen C ^- Alkylrest oder einen Cp .-Hydroxyalkylrest darstellt, und ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Methylgruppe ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
60982b/
in der Ir , Ar , E und R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, reduziert oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel III
Ar1
(III)
T 2
in der Ar und Ar die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und X eine übliche leicht abspaltbare Gruppe ist, mit • einem Amin der allgemeinen Formel IV
H"N
in der R und R1 dia in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure odor einem Alkylierungsmittel in das Salz bzw. quaternäre Ammoniumsalz überführt.
Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch und üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
J 60982b/1022
DE19752555352 1974-12-11 1975-12-09 2,2-diphenylcyclopropylmethylamin- derivate Withdrawn DE2555352A1 (de)

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SE7513795L (sv) 1976-06-14
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AT339275B (de) 1977-10-10
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ATA910775A (de) 1977-02-15
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