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'Pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Störungen
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des Calciumstoffwechsels" Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische
Präparate, bei denen als Wirkstoffe Calcitonin sowie CyclohexanhexvacarbonsSuren
oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze Verwendung finden. Diese pharmazeutischen
Präparate sind geeignet für di-e Behandlung von bestimmten Erkrankungen, die durch
überhöhte pathologische Calciumstoffwechsel-Geschwindigkeiten charakterisiert sind.
In der Hummanmdizin sind eine Reihe solcher Krankheiten bekannt, insbesondere die
Paget'sche Krankheit (Morbus Paget), die Hypercalcämie sowie die Osteoporose.
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Bei der Paget'schen Krankheit (Morbus Paget, Osteodystrophla deformans)
führt lokaler exzessiver Knochenumbau zu einer Ver änderung der Statik und Struktur
der betroffenen Knochen und zur Deformation. Die herdförmige Erkrankung kann mono-
oder polyostatisch auftreten. Besonders häufig befallen ist das Kreuzbein, Becken,
Femur, Tibia und Schädelkalotte.
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Der physiologische Knochenumbau ist beim Morbus Paget etwa um das
lOfache gesteigert, wobei der neugebildete Knochen fehlerhaft strukturiert und untermineralisiert
ist. Durch Volttmenzunahme des Knochens können Nerven und Gefäße gestört werden,
geringe
Mineralisierung führt häufig zu Spontanfrakturen.
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Osteosarkome gehen häufig ebenfalls auf einen Paget-Herd zurück.
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Bei der Hypercalcämie führt erhöhte Calciummobilisation aus dem Knochendepot,
häufig in Kombination mit verminderter Calciumausscheidung durch die Niere, zu einer
Erhöhung des Calciumspiegels im Serum. Die Ursachen einer Hypercalcämie können auf
einer erhöhten Lmpfindlichkeit gegenüber Vitamin D oder z.B. in Tumoren erzeugten
Vit.D-ähnlichen Substanzen (paraneoplastisches Syndrom) beruhen, bei primärem oder
sekundärem Hyperparathyreoidismus auftreten oder beingt sein durch Tumore, die Parathormon-ähnliche
Substanzen ausscheiden, wie zahlreiche Carcinome. Ferner kommt ein Plasmozytom sowie
eine östrogeninduzierte Hypercalcämie in Betracht.
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Die Ostooporose ist eine der häufigsten Störungen des Knochenstoffwechsels
und ist charakterisiert durch einen Verlust an Knochensubstanz bei anderweitig unvoränderter
Zusammensetzung.
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Der Verlust an Knochensubstanz setzt generell etwa mit dem 40.-50.
Lebensjahre ein, besonders häufig bei Frauen nach der Menopause, und Störungen im
Hormonhaushalt werden häufig als Ursache angenommen. Jedoch sind in der Entstehung
der Osteoporose auch nicht-hromonelle Faktoren, z.B. Unbeweglichkeit von Extremitäten
und Nahrungs- sowie Medikamenten-bedingte Faktoren nicht auszuschließen.
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Der Verlust an Knochensubstanz, gemessen als Gesamt-Calcium des Körpers,
kann bis zu 30 t der ursprünglich vorhandenen Menge betragen, und Verdünnungen der
kortikalen Knochen sowie eine Schwammige, poröse Struktur führen mit zunehmendern
alter immer häufiger zu Spontan-Frakturen.
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Die Behandlung der angeführten Erkrankungen des Skeletts und ähnlicher
Defekte war bisher sehr unbefriedigend. Es wurde versucht, den Knochenumbau durch
Corticoide und Salicylate zu verlangsamen, aber eine wirksame Dosierung dieser Medikamente
führt rasch zu unerwünschten Nebenwirkungen. Indomethacin, Phenylbutazon und kreislaufaktive
Substanzen brachten den Patienten vorübergehende Erleichterung, beeinflußten aber
die Krankheitsprozesse nicht. Behandlung mit Natriumfluorid brachte nur in wenigen
Fällen spürbare Fortschritte.
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In den letzten Jahren sind zwei neue Therapien aufgefunden worden,
die insbesondere beim Morbus Paget bessere Behandlungserfolge gebracht haben. Das
im menschlichen Organismus gerne in sam mit dem Parathormon für die Calciumhomöostase
verantwortliche Hormon Calcitonin, das in den parafollikulUren Zellen der Schilddrüse
gebildet wird, zeigte eine gewisse Wirksamkeit.
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Das aus 32 Aminosäure-Einheiten zusammengesetzte Polypeptid-Hormon
und einige tierische Analoga (vom Salm, Schwein und Rind) sowie synthetische Analoga
senken schnell den Ca2 -Serumspiegel und reduzieren die Knochenresorption. Nachteile
einer längerfristigen Behandlung mit Human-Calcitonin und insbesondere mit synthetischen
und tierischen Analoga bestehen in der Gefahr der Antikörper-Bildung und der dadurch
bedingten UnvertrUglichkeit. Zudem führt beim Morbus Paget die Calcitonin-Therapie
nicht zu einer völligen Regression der Symptome wie erhöhte 2.erum-alkalische Phosphatase
sowie erhöhte Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin.
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Eine weitere, neue Therapie der beschriebenen Knochenstoffwechselstörungen
beruht in der Behandlung mit Diphosphonaten. Auch die Verwendung von Cyclohexanhexacarbonsäuren
ist zur Behandlung vorgeschlagen worden. Diese Substanzen wirken besonders auf die
mineralische Knochenphase und reduzieren die Kristallisation von Apatit sowohl als
auch die Löslichkeit der Knochemineralien.
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Diese Wirkungen beruhen auf einer starken Chemisorption der Substanzen
an der Oberflache von calciumhaltigen Mineralien wie z.B. Apatit.
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Durch orale Verabreichung dieser Inhibitoren l\t sich die überhöhte
Knochenstoffwechselgeschwindigkeit reduzieren, und besonders im Morbus Paget, aber
auch bei Hypercalcämie sowie bei Osteoporose, wird ein guter Behandlungserfolg erzielt.
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Wenn diese Substanzen auch wirksamer sind als Clacitonin, so zeigt
doch eine längerfristige Therapie unerwünschte Nebeneffekte. Dadurch, daß nicht
nur die Auf lösung der Knochenmineralien verringert wird, sondern auch eine Inhibierung
der Mineralisierung eintritt, steigt die Zahl der nicht-mineralisierten Osteoblasten,
und es kommt bei höheren Dosierungen zu einer verstärkten Ausbildung von osteoiden
Säumen.
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Es wurde nun gefunden, daß eine Kombinationstherapie mit reduzieren
Dosierungen von Calcitonin sowohl als auch gewissen Cyclohexanhexacarbonsäuren synergistische
Effekte aufweist und die Vorteile beider Einzeltherapien vereint, ohne daR die Nachteile
noch bemerkbar sind. Durch die Verringerung der Calcitonin-Dosierung wird die Gefahr
der Antikörper-Bildung stark herabgesetzt. Die Anwendung einer therapeutischen Dosis
an Cyclohexanhexacarbonsäuren führt beim Morbus Paget zu einer klaren Reduzierung
der pathologischen Werte für Serum-alkalische Phosphatase und Hydroxyprolin im Urin,
ohne daß die Bildung von osteoiden Säumen beobachtet wird. Die allgemeine Verträglichkeit
des kombinierten Präparates ist wesentlich besser als die der Einzeltherapien, die
Behandlung kann Uber sehr viel längere Zeiträume fortgesetzt werden, und unerwünschte
Nebenwirkungen sind auf ein Minimum reduziert.
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Die neuen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von Störungen
des Calciumstoffwechsels sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Wirkstoffkombinationen
aus Calcitonin sowie Cyclohexan-1,2,3X4,5,6-hexacarbonsSure oder deren pharmakologisch
unbedenkliche wasserlösliche Salze enthalten.
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Zu den erfindungsgemäß brauchbaren Calcitionen gehören synthetisches
und natürliches menschliches Calcitonin und synthetisches und natürliches Calcitonin
von Schweinen, Rindern und Salmen. Gleichfalls eingesetzt werden können Calcitonine,
deren biologische Wirksamkeit durch den Ersatz einzelner AminosSure-Gruppen in der
aus 32 Aminosäuren bestehenden Peptid-Kette de natürlichen Calcitonine verändert
worden ist. Einige dieser angeführten Calcitonine sind im Handel erhältlich.
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Die Cyclohexan-1,2,3,4,5,6-hexacarbonsäure kann hergestellt werden
durch partielle Hydrierung von Phthalsäure zur 3,5 Cyclohexadien-1,3-dicarbonsäure,
weitere Umsetzung mit Maleinsäureanhydrid zu Bicyclo-2,2,2-7-octen-2,3,5,6-tetracarbonsäure
und katalytische Oxidation dieser Zwischenstufe.
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Ein derartiges Verfahren ist i französischen Patent 1 563 tS5 beschrieben.
Die Saure kann in bekannter Weise durch ganze oder teilweise Neutralisation in die
gewünschten Salze übcrführt werden.
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Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure auch
ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink-,
Ammonium- und subst tuierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze
infrage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen
durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch
sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pl( 5-9),
bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
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Die benötigte Cyclohexacarboxylat-Menge hängt vom zu behandelnden
Krankheitszustand, der Schwere des Zustandes und der Behandlungsdauer ab. Einzeldosen
können zwischen 0,1 nd 200 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise zwischen 0,5 und
30 mg/ kg betragen1 wobei bis zu 4 Dosen täglich verabreicht werden können. Die
höheren Dosierungen beziehen sich dabei, aufgrund der begrenzten Absorption, auf
die orale Verabreichung. Wiederholte Verabreichungen von mehr-als etwa 100 mg/kg
können toxische Symptome hervorrufen und sollten vermieden werden.
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Die folgende Tabelle zeigt Dosen bei verschiedenen Krankheitszuständen:
Krankheit . Orale Dosis (nìg/kg) bis 4 x täglich Paget sche Krankheit 1 - 20 Osteoporosis
0,5- 10 Hypercalcämie 0,5- 20 Einc erhöhte Anfant-isdosis kann erforderlich sein,
z.B. bis zum 2-Eachen der dann folgenden Normaidosis.
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Die Cyclohexanhexacarboxylate können auch parenteral inwäßriger Lösung
durch subkutane, intradermale, intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse
Injektion verabreicht werden. Hierbei werden bevorzugt folgende Dosen gegeben: Subkutan
0,1 - 10 mg/kg intradermal 0,1 - 10 mg/kg Intramuskulär 0,05- 5 mg/kg Intravenös
0,05- 5 mg/kg Intraperitoneal 0,05- 5 mg/kg Die orale Verabreichung wird jedoch
bevorzugt. Die Cyclohexanhexacarboxylate können in Form von Lösungen vorliegen oder
bevorzugt in Dosiseinheiten formuliert sein, z.B. in Form von Kapseln, Dragees,
Tabletten oder Pillen.
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Calcitonin wird bevorzugt in wäßriger Lösung durch subkutane, intradermale,
intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion verabreicht. Bevorzugt
werden dabei folgende Dosierungen gegeben: Subkutan 0,02 - 20 MRC U/kg Intradermal
0,02 - 20 MRC U/kg Intramuskulär 0,01 - WO ARC U/kg Intraperitoneal 0,01 - 10 MRC
U/kg Intravenös 0,01 - 10 MRC U/kg Die internationale KRC-Einheit (MRC = Medical
Research Council) für Calcitonin ist definiert als 1/10 der Menge Calcitonin, die
eine Stunde nach intravenöser InJektion bei 150 g schweren Ratten den Plasma-Calcium-Spiegel
um 10 % senkt.
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Synthetisches Human-Calcitonin und Schweine-Calcitonin besitzen Aktivitäten
von etwa 100 MRC Units pro mg, die Aktivität von Salm-Calcitonin beträgt etwa 3-
Li 000 MRC Units pro mg.
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Beispiel 1 Ein Patient von etwa 70 kg, der an Paget scher Krankheit
leidet und stark erhöhte alkalische Phosphatase- und Urin-Hydroxyprolin-Werte zeigt,
wird mit 2mal täglich 0,5 mg synthetischem menschlichem Calcitonin (subkutan, #
1,4 NRC U/kg . Tag) und 350 mg Cyclohexan-1,2,3,4,5-hexacarbonsäure-trinatriumsalz
(oral) behandelt. Letzteres wird dabei in Form konventionell hergestellter Kapseln
folgender Zusammensetzung verabreicht:
| Bestandteil mg/Kapsel |
| Cyclohexan-1,2,3,4,5,6- |
| hexacarbonsäure-trinatriumsalz 350.0 |
| Stärke 47.5 |
| Natriumlaurylsulfat 2.5 |
Bereits nach II Wochen der Therapie sind die biochemischen Kontrollwerte erheblich
abgesunken. Die Knochenschmerzen sind vollständig verschwunden. Nach 4 Monaten sind
die alkalische Phosphatase und Urin-Hydroxyprolin normal. Auch der histo]oische
Knochenbefund ist normal, insbesondere findet sich kein unmineralisiertes osteoides
Gewebe.
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A.hnliche Ergebnisse werden auch erzielt, wenn man das synthetische
menschliche Calcitonin durch entsprechende Dcsierungen anderer Calcitonine ersetzt.
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Beispiel 2 Ein Patient von etwa 55 kg, der an Paget'scher Krankheit
leidet und stark erhöhte alkalische Phosphatase- und Urin-Hydroxyprolin-Werte zeigt,
wird mit 2mal täglich 0,2 mg synthetischer.
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menschlichem Calcitonin ( # 0,7 MRC U/kg . Tag) und 25 mg des Trinatriumsalzes
der Cyclohexan-1,2,3,4,5,6-hexacarbonsäure (intravenös) beharldelt. Bereits nach
wenigen Wochen sind die biochemlschen Kontro3]werte erheblich abgesunken und die
Knochen schmerzen verschwunden. Nach einigen Monaten ist der Zustand Cies Patienten
weitgehend normalisiert, insbesondere findet sich histologisch kein unmineralisiertes
osteoldes Gewebe.
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ähnliche Ergebnisse werden auch erzielt, wenn man das synthetische
menschliche Calcitonin durch entsprechende Dosierungen anderer Calcitonine ersetzt.
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Beispiel 3 In herkömmlicher Weise werden Tabletten aus folgenden Bestand
teilen hergestellt:
| Bestandteil mg/Tablette |
| Cyclohexan-1,2,3,4,5,6- |
| hexacarbonsäure-trinatriumsalz 250.0 |
| Lactose 80.0 |
| Stärke 19. O |
| Magnesiumstearat 1.0 |
Bei oraler Verabreichung 2 x täglich und täglicher Injektion von 0,02 mg synthetischem
Salm-Calcitonin (80 MBC U, intramuskulär) wird der Knochenverlust bei Osteoporose-Patienten
mit etwa 50-70 kg Körpergewicht erheblich herabgesetzt. Im Seitraum von einem Jahr
nach Beginn der Therapie wurden keine Spontanfrakturen mehr beobachtet.
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Xhnliche verträgliche Tabelttierungshilfsmittel anstelle von Lactose,
Stärke und Magnesiumstearat beeinträchtigen die Wirksamkeit der Tabletten nicht.
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Ahn]iche Ergebnisse werden auch erzielt, wenn man das synthetische
Salm-Calcitonin durch entsprechende Dosierungen anderer Calcitonine ersetzt.
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Beispiel Lt In herkömmlicher gleise werden Dragees hergestellt, deren
Kern aus folgenden Bestandteilen besteht:
| Betandteile mg/Dragee |
| Cyclohexan-1,2,3,4,5,6- |
| hexacarbonsäure 250.0 |
| Laktose 60.0 |
| Stärke 12.0 |
| Carboxymethylcellulose 18.0 |
| Talkum 8.0 |
| Calciumstearat 2 |
Bei oraler Verabreichung 2 x tMglich und täglicher Injektion von 0,75 mg synthetischeln
Schweine-Calcitonin (75 MRC U, subkutan) wird bei einem Hypercalcämie-Patienten
mit 70 kg Körpergewicht bereits nach wenigen Stunden ein Absinken des Calciumspiegels
beobachtet. Im Verlauf von wenigen Tagen erreicht der Serum-Calcium-Wrt bei den
meisten Patienten wieder den Normalwert.
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Ähnliche Ergebnisse werden auch mit entsprechenden Dosierungen anderer
Calcitonine erhalten.