DE2549220A1

DE2549220A1 - Imidazol(1,2-b)isochinolinderivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2549220A1
Application number: DE19752549220
Authority: DE
Inventors: Ronald Frederick Cookson; David Peter Nowotnik
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1974-11-05
Filing date: 1975-11-03
Publication date: 1976-05-06
Also published as: NL7512908A; DK490875A; FR2290205B1; US4035499A; IE42134B1; CH617695A5; AU8628075A; JPS5170798A; ZA756787B; IE42134L; GB1469674A; CA1069123A; FR2290205A1; AU505275B2; BE835282A

Description

Anmelder: Aspro-Nicholas Limited

225 Bath Road, Slough, SL1 4AU/England

Imidazol(1,2-b)isochinolinderivate und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue Imidazol(1,2-b)isochinolinderivate und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens ein pharmakologisch aktives 5,10-Dihydro-imidazo(1,2-b)isochinolin, das in mindestens einer der 2- und 3-Stellungen durch eine aromatische Gruppe substituiert ist, d.h. mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin η die Zahl 1 oder 2 und Ar eine aromatische Gruppe bedeuten, die durch ein Ringkohlenstoffatom derselben an die 2- oder 3-Stellung des Dihydroimidazoisochinolinkerns gebunden ist, wobei dann, wenn η die Zahl 2 bedeutet, die Gruppen gleich oder voneinander verschieden sein können,

609819/1238

oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I sind neu mit Ausnahme der Verbindung 2-Phenyl-5,1O-dihydroimidazo(1,2-b)isochinolin, d.h. des Falles, daß in der oben angegebenen allgemeinen Formel I η = 1 - und Ar unsubstituiertes Phenyl in der 2-Stellung des Dihydroimidazoisochinolinkerns bedeutet. Diese zuletzt genannte bekannte Verbindung wird hergestellt nach dem von Kroehnke und Zecher in "Chem. Ber.% 1962, ££, 1128, beschriebenen Verfahren, wobei das dabei erhaltene Produkt in dieser Literaturstelle nicht richtig identifiziert wurde. Erst vor kurzem ist dieses Produkt von Cookson, Nowotnik und Parfitt in "J. Chem. Soc, Chem. Comm. richtig identifiziert worden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die neuen, pharmakologisch. aktiven 5,10-Dihydro-imidazo(i,2-b)isochinoline, die in mindestens einer der 2- und J-Stellungen durch eine aromatische Gruppe substituiert sind, mit der Maßgabe, daß dann, wenn sich in der 2-Stellung, nicht Jedoch in der J-Stellung eine aromatische Gruppe befindet, diese Gruppe nicht unsubstituiertes Phenyl bedeutet, sowie die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon.

Die aromatische(n) Gruppe(n) in den 2- und/oder 3-Stellungen können carbocyclisch oder heterocyclisch sein und sie sind durch ein Ringkohlenstoffatom direkt an den Dihydroimidazoisochinolinkern gebunden. Bevorzugte aromatische Gruppen sind solche mit einem Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder insbesondere Phenylring. Der Eing der aromatischen Gruppe kann durch einen oder mehrere "therapeutisch verträgliche" (wie nachfolgend definiert) Substituenten substituiert sein. Wenn es sich bei der aromatischen Gruppe um Phenyl handelt,, sind besonders geeignete Substituenten

603813/1235

C^-C^-Alkoxygruppen, die sich vorzugsweise in der p-Stellung, bezogen auf die Bindung des Rings an den Dihydroimidazoisochinolinkern, befinden. Beispiele für andere geeignete Substituenten sind Methylendioxy, C^-C^-Alkyl, primäres Amino, C₁-C^-Alkylamino, Di-(C^-C^-alkyl)amino, Halogen, Trifluormethyl und C₁-C^- Acylamino.

Der Dihydroimidazoisochinolinkern kann in einer oder mehreren der 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- und - falls verfügbar - 2- oder 3-Stellungen durch "therapeutisch verträgliche" (wie nachfolgend definiert) Substituenten substituiert sein. In der Regel befinde' sich mindestens ein Wasserstoffatom in jeder der 5- und 10-Stellungen, weil das bevorzugte Herstellungsverfahren zu einem Wasserstoffatom in jeder dieser Stellungen führt.

Der hier in Verbindung mit einem Substituenten verwendete Ausdruck "therapeutisch verträglich" bedeutet, daß durch die Anwesenheit dieses Substituenten weder die pharmakologische Aktivität des Moleküls aufgehoben noch vermindert und/oder die Toxizität des Moleküls erhöht werden, so daß das therapeutische Verhältnis auf den Wert 5 öder darunter herabgesetzt wird. Die therapeutische Verträglichkeit eines bestimmten Substituenten kann von dem vorgesehenen Substitutionszentrum in dem Molekül und/oder der Anwesenheit anderer Substituenten in dem Molekül abhängen. Daher kann ein bestimmter Substituent in bezug auf ein Molekül, in das er eingeführt wird, therapeutisch verträglich sein, in bezug auf ein anderes Molekül jedoch unverträglich sein, d.h. dieses inaktivieren. Die Verträglichkeit irgendeines beliebigen Substituenten in bezug auf irgendein beliebiges Molekül der Formel I kann leicht dadurch ermittelt werden, daß man die jeweilige Verbindung Standard-Reihenuntersuchungstests unterwirft, wie sie weiter unten beschrieben werden. Im übrigen * liegt es im Rahmen des Fachwissens des Durchschnittsfachmannes, der mit der Entwicklung von neuen Arzneimitteln befaßt ist, festzustellen, welche Substituenten in den pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I enthalten sein können.

609819/1235

Beispiele für Substituenten, die mit den meisten, wenn nicht mit allen, Verbindungen der Formel I therapeutisch verträglich sind, und zwar sowohl solche in dem Kern (Ring) als auch solche in der aromatischen Gruppe, sind Alkyl, Alkoxy, Halogen, HaIogenalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, primäres Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Nitro, Alkylsufonamido (d.h. Alkyl-SOo-NH-) und SuIfamoyl (d.h. HpN-SOp-), wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel

II

worin bedeuten:

1 2

R und R unabhängig voneinander jeweils Phenyl,das gegebenenfalls substituiert ist durch Methylendioxy, CL-C^-Alky primäres Amino, CL-CL-Alkylamino, Di-(CL-CL-alkyl)-amino oder Halogen, Trifluormethyl, CL₁ -CL^-Acylamino oder vorzugsweise CL^CL-Alkoxy; Wasserstoff oder die Gruppe R , mit der Maßgabe, daß mindestens einer der

Ί 2
Reste R und R substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet;

m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von bis zu 6, insbesondere die Zahl 0, 1 öder 2; und

R Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, primäres Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Nitro, Alkylsulfonamido oder Sulfamoyl,

$09819/12.35

wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel

III

4 5
worin R und B/ unabhängig voneinander jeweils gegebenenfalls durch Methoxy, vorzugsweise in der p-Stellung, substituiertes Phenyl oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindesten^ einer der Reste E und R/ Phenyl oder Methoxyphenyl bedeutet.

Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel III sind folgende :

A) 2-Phenyl-5,10-dihydroimidazo(1,2-b)isochinolin;

B) 2,3-Diphenyl-5,10-dihydroimidazo(1,2-b)isochinolin und

C) 2,3-Di-(p-methoxyphenyl)-5»10-dihydroimidazo(i,2-b)isochinolin.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine wertvolle analgetische, antiinf laminat ο rische und/oder antipyretische Aktivität, bestimmt nach dem Phenylbenzochinon-Abdominalverengungstest (nach Parkes und Pickens in "Brit. J. Pharmacol. Chemother.", 1964, 2j?, 81) aufweisen. Einen Hinweis auf den potentiellen Wert dieser Verbindungen ergibt der Vergleich der PD 50 (d.h. der Dosis, welche die Anzahl der SchmerzStreckungen um 50 % vermindert) bei peroraler Verabreichung von Dosen der oben angegebenen Verbindungen (A), (B) und (C) mit derjenigen des bekannten analgetischen/antipyretischen Arzneimittels Paracetamol sowie ihrer jeweiligen Letalitäten bei 512 mg/kg p.o. Die betreffenden

609819/123S

Zahlenwerte sind in der folgenden Tabelle !.angegeben,

Tabelle I

Verbindung

Paracetamol

PD 50 (mg/kg p.o.)

275 62,7

5,1 128

Letalität bei mg/kg p.o,

O %

O % O % 60 %

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in zwei Stufen aus dem entsprechenden Isochinolin hergestellt werden. In der ersten Stufe wird das Isochinolin auf an sich bekannte Weise
zu dem geeigneten 2-Acylmethylisochinoliniumsalz quaternisiert, wobei diese Stufe wie folgt dargestellt werden kann:

N - CH-CO-R

6 1

worin mindestens einer der Reste R und R' die in der 2- bzw. 3-Stellung des Dihydroimidazoisochinolins, das hergestellt
werden soll, erwünschte aromatische Gruppe bedeutet, wobei

dann, wenn das Endprodukt nur eine derartige aromatische Gruppe

6 7
enthalten soll, der andere Rest von R und R' Wasserstoff oder eine Substituentengruppe bedeutet, die unter den Reaktionsbedingungen der (nachfolgend beschriebenen) zweiten Stufe bis zu einem solchen Grade inert ist, daß sie den gewünschten Ringschluß in der zv/eiten Stufe nicht verhindert. Zweckmäßig kann die Quaternisierung unter Verwendung einer a-Halogencarbonyl-

6 1

verbindung der Formel R-CO-CHErX, worin X Halogen, insbesondere Chlor bedeutet, oder eines Derivats davon, wie z.B. eines Acetals oder Ketals, durchgeführt werden. Wenn R Wasserstoff

609813/12 35

bedeutet, kann es erforderlich sein, die Carbonylgruppe in dem Quaternisierungsmittel beispielsweise durch Acetylbildung zu schützen, tun Konkurrenzreaktionen zu vermeiden. Das in der ersten Stufe gebildete quaternäre Salz kann gewünschtenfalls isoliert werden oder es kann in seiner rohen Form, wie es bei der Herstellung erhalten wird, verwendet werden.

Die zweite Stufe besteht darin, daß man das als Zwischenprodukt erhaltene quaternäre Salz auf an sich bekannte Weise mit dem Ammoniumsalz -einer organischen Säure in Gegenwart eines polaren protischen Lösungsmittels erhitzt. Bei der organischen Säure handelt es sich vorzugsweise um eine Carbonsäure, insbesondere um Essigsäure. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol und vorzugsweise Essigsäure. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung unter Rückflußbedingungen durchzuführen. Die zweite Stufe kann durch die folgende Reaktionsglß ichung dargestellt werden:

-CH-CO-R

Andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich. Wenn z.B. eine Verbindung der Formel I mit zwei Substituenten in der 5- und/odei 10-Stellung gewünscht wird, kann das entsprechende 3-Amino-1,4— dihydro-isochinolin auf an sich bekannte Weise mit einer α-Halo gencarbony !verbindung entsprechend der folgenden Gleichung umgesetzt werden:

ι 6oder-

609819/123S

Die vorstehend "beschriebenen Verfahren können zur Herstellung sämtlicher erfindungsgemäßer Verbindungen angewendet werden, obgleich es in einigen Fällen möglicherweise nicht möglich ist, eine bestimmte Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Verfahren direkt herzustellen. Es ist jedoch für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß diejenigen Verbindungen, die nicht direkt nach dem oder den Verfahren hergestellt werden können, nach anderen an sich bekannten Verfahren aus verwandten Verbindungen hergestellt werden können. Diese Umwandlungen werden unter Anwendung an sich bekannter Verfahren durchgeführt. So kann beispielsweise ein Hydroxyalkylsubstituent durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, in einen Halogenalkylsubstituenten umgewandelt werden.

Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder der quaternären Ammoniumderivate"davon isoliert werden.

Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Additionssalze mit geeigneten Säuren, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise organischen Carbonsäuren, wie Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nikotinsäure oder Isonikotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-psulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Die Säureadditionssalze umfassen außer den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen auch noch andere Salze, wie z.B. diejenigen mit Picrinsäure oder Oxalsäure; diese können als Zwischenprodukte für die Reinigung der Verbindungen oder für die Herstellung

€09819/1235

anderer, "beispielsweise der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, oder für die Identifizierung oder Charakterisierung der Basen verwendet werden.

Ein auf diese Weise hergestelltes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit.einer Base, z.B. mit einem Metallhydroxid oder -alkylat, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Calciumhydroxid, mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Galciumcarbonat oder -hydrogencarbonat; mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscherpräparat oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reagens, in die freie Verbindung überführt werden.

Das auf diese Weise hergestellte Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden, z.B. kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz,einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel, in welchem das anorganische Salz unlöslich ist, behandelt und auf diese Weise aus dem Eeaktionsmedium entfernt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat in ein anderes Säureaddtitionssalz umgewandelt werden·

Bei den quaternären Aänmoniumderivaten der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich insbesondere um solche, die durch Umsetzung mit niederen Alky!halogeniden, wie Methyl-, Äthyloder· Propylchlorid, -bromid oder -jodid; Mniedrigalkylsulfaten, ie Dimethyl- oder Diäthylsulfat; Niedrigalkylniedrigalkansulfonaten, z.B. Methyl- oder Äthylmethansulfonat oder -äthansulfonat; Kiedrigalkylarylsulfonaten, z.B. Methyl- oder Äthyl-ptoluolsulfonaten; und Phenylnieärigalkylhalogeniden, z.B. Benzyl- oder Phenäthylchlorid, -bromid oder -jodid, gebildet werden. Dazu gehören auch die quaternären Ammoniumhydroxide und

609819/1235

die quaternaren Ammoniumverbindungen, die als Anionen diejenigen anderer anorganischer oder organischer Säuren, z.B. diejenigen von Säuren, wie sie für die Herstellung der oben genannten Säureadditionssalze verwendet werden, aufweisen.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln handelt es sich um solche pharmazeutischen Präparate, in denen die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen normalerweise verwendet werden. Solche Präparate werden auf in der Pharmazie an sich bekannte Weise hergestellt und sie enthalten in der Eegel mindestens eine erfindungsgemäße aktive "Verbindung,gegebenenfalls in Mischung oder anderweitig kombiniert mit einem dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Zur Herstellung dieser Präparate wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in eine Kapsel, in ein Sachet, ein Cachet, in Papier oder in einen anderen Behälter eingeschlossen oder eingekapselt. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Verdünnungsmittel, Träger oder Medium für den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) dient. Geeignete Beispiele für solche Verdünnungsmittel öder Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragant,

elatine, B.P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumtearat und Mineralöl.

Die erfindungsgemäßen Präparate eignen sich für die enterale ode: carenterale Verwendung und sie können dem Patienten, der behan-IeIt werden soll, beispielsweise einem unter inflammatorischen Zuständen leidenden Tier, in Form von Tabletten, Kapseln, Suppoitorien, Lösungen, Suspensionen oder dgl. verabreicht werden. Die für die Behandlung-Feines Tieres erforderliche Dosierung liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 250 mg/ kg. Für die Behandlung von erwachsenen Menschen liegt die Dosis

609819/1235

des aktiven Bestandteils vermutlich bei 0,01 bis 15 mg/kg, während für die Behandlung von Versuchstieren, wie Mäusen und Kaninchen, eine Dosierung von 10 bis 200 mg/kg angewendet werden kann. Die erfindungsgem-äßen Präparate können in einer Dosierungseinheit sform vorliegen, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit 1 bis 1000 mg, insbesondere 5 bis 500 mg und besonders bevorzugt 10 bis 250 mg des erfindungsgemäßen aktiven Bestandteils enthält. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Präparate, welche die weiter oben angegebene bekannte Verbindung der allgemeinen Formel I beispielsweise in Form einer Lösung in keimfreiem Wasser oder in einer im wesentlichen isotonischen Kochsalzlösung enthalten.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Dosierungseinheitsform" ist eine physikalisch diskrete Einheit zu verstehen, die eine Individualmenge des erfindungsgemäßen aktiven Bestandteils in Mischung oder anderweitig kombiniert mit dem Träger enthält, wobei diese Menge so groß ist, daß für eine einzige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere derartige Einheiten erforderlich sind,oder daß im Falle von Mehrfacheinheiten^wie z.B. bei durch Einkerbungen unterteilten Tabletten, für eine einzige therapeutische Verabreichung mindestens ein Bruchteil, wie z.B. eine Hälfte oder ein Viertel,einer Mehrfacheinheit erforderlich ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Temperaturen sind darin in ⁰C angegeben.

809819/1235

Beispiel 1

A) 2-Phenacy_l_iS£Chinoliniumbr£mid_

Eine Lösung von 20 g Phenacylbromid in 100 ml trockenem Äther wurde unter Rühren zu einer Lösung von 13 g Isochinolin in 50 ml Äther zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang -gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gut gewaschen und getrocknet, Ausbeute 26,8 g.

Eine Lösung von 13»1 g des oben hergestellten 2-Phenacylisochinoliniumbromid und 28 g Ammoniumacetat in 36 ml Eisessig wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde unter Rühren in 600 ml Wasser gegossen. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 20 ml Methanol gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zugetropft. Es wurden weitere 300 ml Wasser zu der Suspension zugegeben und der körnige Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Methanol kristallisiert, Ausbeute 2,1 g (21 %), F. 195 bis 197°O. Analyse: ber.: C 82,9 H 5,7- -N 11»4· gef.: 82,8 6,0 11,4 %.

Beispiel 2

A) De£yl.iso£hi.n£li.ni.umbromid

Eine Lösung von 10 g Isochinolin und 10 g Desylbromid in 50 ml trockenem Benzol wurde 7 Stunden lang bei 40⁰C gerührt. Die Suspension wurde über Nacht stehen gelassen und die Benzollösung wurde abdekantiert. Der Feststoff wurde zu einem Pulver gemahlen gut mit Äther gewaschen und getrocknet, Ausbeute 12,3 g (85 %), F. 239 bis 241⁰C.

8098 19/1235

Analyse: bei·.: G 68,3 H 4,5 N 3,5

gef.: 68,3 ■ 4,6 3,4 %.

^B) JI >Ι^Ζ-^ί^Σ^^Ζ^Λ^Ζ^ίΡ^⁶^^^^²¹^.^C112-b )isochinolin

Eine Lösung von 11,5 g cles oben hergestellten Desylisochinoliniumbromids und 23,2 g Ammoniumacetat in 30 ml Eisessig wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde in 50 ml Methanol aufgenommen und die Methanollösung wurde unter Rühren zu einer Lösung von 50 ml 10 η HaOH in 600 ml Wasser zugetropft. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und in technischem methyliertem Alkohol (Spiritus) kristallisiert, Ausbeute 4,7 g (49 %), F. 182 bis 184°G.
Analyse: ber.: G 85,7 H 5,6 N 8,7 gef.: 85,3 5,7 8,6 %.

Beispiel 3

Eine Lösung von 12 g oc-Bromdeoxy-p-anisoin in 12 g Isochinolin wurde 10 Minuten lang in einem ölbad auf 160⁰C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in 50 ml Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung wurde unter Rühren zu 600 ml Äther zugetropft. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt und der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und getrocknet, Ausbeute 18,0 g.

B) 5, iO~^Di^^°-2,3-bis(p-methoxypheriyl) imidazo (1,2-b)isochino^in

Eine Lösung von 17,9 g des oben hergestellten quaternären Salzes und 31,3 g Ammoniumacetat in 40 ml Eisessig wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde unter Rühren in eine Lösung von 100 ml 4 η

809819/1235

NaOH in 500 ml Wasser gegossen. Das dabei erhaltene öl wurde in 200 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wurde abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der-Rückstand wurde in technischem methyliertem Alkohol kristallisiert, Ausbeute 6,4 g, F. I70 bis 172°C.

Analyse fur	C₂	,2
ber.: C	78
gef.:	78	hens
Beispiel 4		>^N2°2
A) (4-MethoJ		H 5,7 N 7,3
	5,6 7,2 %.

icjl) isochinoliniumbromid

Das Verfahren des Beispiels 1, Stufe A), wurde wiederholt unter Verwendung von 4-Methoxyphenacylbromid, wobei man das oben angegebene Isochinoliniumsalz erhielt.

B) 5 »lO^Dihy_dro-2- (4' -me

Das Verfahren des Beispiels 1, Stufe B), wurde wiederholt unter Verwendung des oben hergestellten Isochinoliniumsalzes und unter Verwendung von technischem methyliertem Alkohol anstelle von Methanol als Umkristallisationslösungsmittel, wobei man das 5,iO-Dihydro-2-(4-'-methoxyphenyl)imidazo(1,2-b)isochinolin erhielt, F. 260⁰C (Zers.).

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 2, Stufe A), wurde wiederholt unter Verwendung von 2-Brom-2-phenyl-4-'-methoxyacetophenon, wobei man das oben angegebene Isochinoliniumsalz erhielt.

609819/12 3

25492

B) 5,iO-I)ihydro-2-(4^l-methoxyphenyl)-3-phenylimidazo(1,2-b)-jLs£chin <Dlin

Das Verfahren des Beispiels 2, Stufe B), wurde wiederholt unter Verwendung des oben hergestellten Isochinoliniumsalzes, wobei man das 5_i10-Dihydro-2-(4^l-methoxyphenyl)-3-phenylimidazo(1,2-b)isochinolin erhielt, F. 172 bis 173°C.

Beispiel 6

A) a-Benz£yl-4' -methoxybenzy_l-isochi^nold-niumbromid

Das Verfahren des Beispiels 2, Stufe A), wurde wiederholt unter Verwendung von 2-Brom-2-(4-'-methoxyphenyl)acetophenon, wobei man das oben angegebene Isochinoliniumsalz erhielt.

B) 5,iO-Dihydro-2-phenyl-3-(4'-methoxyphenyl)imidazo(1,2-b)-d.s_ochinolin

Das Verfahren des Beispiels 2, Stufe B), wurde wiederholt unter Verwendung des oben hergestellten Isochinoliniumsalzes, wobei man das 5,10-Dihydro-2-phenyl-3-(4'-methoxyphenyl)imidazo(1,2-b)isochinolin erhielt, F. 183 bis 185°C.

Beispiel 7

Eine Lösung von 20 g a-Brom-4-,4'-dichlordeoxybenzoin in 100 ml Diäthyläther wurde zu einer gerührten Lösung von 20 g Isochinolin in 2CO nl Diäthyläther zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang stehen gelassen und der dabei erhaltene ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man das oben angegebene Isochinoliniumsalz erhielt, Ausbeute 25»8 g.

Das Benzoin-Ausgangsmaterial kann hergestellt werden durch Zu-

609819/1235

tropfen von 18,1 g Brom zu einer gerührten Lösung von 30 g 4,4'-Dichlordeoxybenzoin in 400 ml trockenem Diäthyläther. Die Lösung wird eine weitere Stunde lang gerührt und eingeengt, wobei man 40 g rohes a-Brom-4,4^f-dichlordeoxybenzoin erhält, das nach der Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 81 bis 8J⁰C aufweist.

Das 4,4'-Dichlordeoxybenzoin kann hergestellt werden durch 2,5-stündiges Erhitzen unter Rückfluß von 85 g 4-Chlorphenylessigsäure in 59»5 S Thionylchlorid unter Bildung von 45,5 g 4-Chlorphenylacetylchlorid, das anschließend in 30 g Chlorbenzol gelöst und unter Kühlen zu 73 g gerührtem Aluminiumchlorid zugetropft wird. Die dabei erhaltene Mischung wird gekühlt und weitere 0,5 Stunden lang gerührt und dann eine Stunde lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wird erneut gekühlt und in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 1 1 Eis gegossen, wobei beim Stehenlassen als Niederschlag rohes 4,4'-Dichlordeoxybenzoin erhalten wird, das nach der Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 115 bis 116⁰C hat.

B) 2,3-Bis- ( p-chlorphenyl)-5,10-dihydroimidazo(1,2-b)isochinolin

Eine Lösung von 20 g des oben hergestellten 2-(4,4'-Dichlordesyl)isochinoliniumbromids und 30 g Ammoniumacetat in 38 ml Eisessig wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, in eine gerührte Lösung von 50 ml einer 10 η Natriumhydroxidlösung in 500 ml Wasser gegossen und das dabei erhaltene öl wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen'und getrocknet, die getrocknete Lösung wurde mit 25 ml ätherischer Chlorwasserstoff säure behandelt und die dabei erhaltene Lösung wurde zu 500 ml gerührtem Diäthyläther zugetropft. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und in Isopropylalkohol kristallisiert, wobei man 2,8 g 2,3-Bis-(p-chlorphenyl)-5>10-dihydroimidazo(1,2-b)iso-

609819/1235

2549770

chinolin in Form seines Hydrochlorids, F. 277 bis 280°C, erhielt

Die folgenden Beispiele "beziehen sich auf pharmazeutische Zubereitungen (pharmazeutische Mittel), in denen der Ausdruck "Wirkstoff" für die Verbindung 1,3-Di-(p-methoxyphenyl)-5,10-dihydro-imidazo(1,2-b)isochinolin steht. Diese Verbindung kann in diesen Zubereitungen auch durch irgendeine beliebige andere antiinflammatorische erfindungsgemäße Verbindung, z.B. durch 2,3-Diphenyl- oder 2-Fhenyl-5,10-dihydro-imidazo-isochinolin, ersetzt werden. Die Bestimmung der Menge des Wirkstoffes, die je nach seinem Aktivitätsgrad erforderlich oder zweckmäßig ist, kann auf an sich bekannte Weise erfolgen.

Beispiel 8 (Tablettenpräparat)

Wirkstoff Lactose Maisstärke (getrocknet) Gelatine Magnesiumstearat

Der Wirkstoff wurde gepulvert und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,152 mm (BSS Nr. 100) passiert und mit der Lactose und 30 mg Maisstärke, die beide durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,353 mm (BSS Nr. 44) passiert worden waren, gut gemischt.

Die gemischten Pulver wurden mit einer warmen Gelatinelösung, die durch Rühren der Gelatine in Wasser und Erhitzen unter Bildung einer 10 gew./gew.-%igen Lösung hergestellt worden war, vereinigt. Die dabei erhaltene Masse wurde granuliert, indem man sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,405 mm (BSS Nr. 12) passierte, und die feuchten Körnchen

mg/Tablette	,5
15	,5
86	,0
45
2
1

wurden bei 40⁰C getrocknet. Die getrockneten Körnchen wurden erneut granuliert, indem man sie durch ein Sieb mit einer

609819/123.5

2549??D

lichten Maschenweite von 1,204- mm (BSS ITr. 14) passierte, und der Rest der Stärke, gesiebt durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,353 mm (BSS Nr. 44·), und des Magnesiumstearats, gesiebt durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,251 mm (BSS Nr. 60), wurden zugegeben und gründlich damit gemischt. Die Granulate wurden gepreßt unter Bildung von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils I50 mg.

Beispiel 9 (Tablettenpräparat)

mg/Tablette

Wirkstoff 100

Lactose 39

Maisstärke (getrocknet) 80

Gelatine 4-,O

Magnesiumstearat 2,0

Das Herstellungsverfahren war das gleiche wie in dem obigen Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, daß bei der Granulierung 60 mg Stärke und beim Tablettieren 20 mg Stärke verwendet wurden.

Beispiel 10 (Kapselpräparat)

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lactose I50

Der Wirkstoff und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,353 mm (BSS Nr. 44·) passiert und die Pulver wurden vor dem Einfüllen in harte Gelatinekapseln einer geeigneten Größe gut miteinander gemischt, wobei jede Kapsel 400 mg der gemischten Pulver enthielt.

609819/1235

Beispiel 11 (Suppositoryen)

mg/Suppositorium

Wirkstoff - 50

The obromaöl 950

Der Wirkstoff wurde pulverisiert und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,152 mm (BSS Nr. 100) passiert und mit geschmolzenem Theobromaöl bei 4-5⁰C verrieben unter Bildung einer glatten Suspension. Die Mischung wurde gut gerührt und in Formen mit einer nominellen Kapazität von 1 G gegossen unter Bildung von Suppositorien.

Beispiel 12 (Cachets)

mg/Cachet

Wirkstoff 100

Lactose 400

Der Wirkstoff wurde durch, ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,388 mm (BSS Nr. 40) passiert, mit vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,353 mm (BSS Nr. 44) passierter Lactose gemischt und in Cachets einer geeigneten Größe eingefüllt, so daß jedes Cachet 500 mg enthielt.

Beispiel 13 (Intramuskuläre Injektion: Suspension in einem wäßrigen Träger)

Wirkstoff
Nat r iumc i t r at

Natriumcarboxymethylcellulose (Sorte mit einer niedrigen Viskosität)

Methyl-p-hydroxybenzoat Propyl-p-hydroxybenzoat Wasser für die Injektion

10 mg	mg
5,7	mg
2,0	mg
1,5	mg
0,2	1.0 ml
ad '

609819/1235

2549270

Das Natriumeitrat und die Natriumcarboxymethylcellulose wurden mit genügend Wasser für die Injektion bei 80°G gemischt. Die Mischung wurde auf 50 C abgekühlt und vor Zugabe des vorher gemahlenen und auf eine Teilchengröße von 0,053 mm (BSS Nr.. 300) gemahlenen Wirkstoffes wurden das Methyl- und das Propyl-phydroxybenzoat zugegeben. Nach dem Abkühlen wurde die Injektionslösung auf das gewünschte Volumen gebracht und durch Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert.

Patentansprüche:

609819/1235

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff, mindestens ein pharmakologisch wirksames 5,10-Dihydro-imidazo(1,2-b)isochinolin der allgemeinen Formel

(Ar),

(D

worin η die Zahl 1 oder 2 und Ar eine aromatische Gruppe, die durch ein Ring-Kohlenstoffatom derselben an die 2- oder 5-Stellung des Dihydroimidazoisochinolinkerns gebunden ist, bedeuten, wobei dann, wenn η die Zahl 2 bedeutet, die Gruppen gleich oder voneinander verschieden sein können, oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält,

2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein 5,10-Dihydro-imidazo(1,2-b)-isochinolin der allgemeinen Formel

(R³)

(II)

7/orin bedeuten:

609819/1235

12
R und R unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Methylendioxy, Cv,-C^-Alkyl, ■^NH2^{) C}i-^Gzj.-Alkylamino, Di-(C^-C^-alkyl)amino, Halogen, Trifluormethyl, CL -C,. -Acylamino oder C₁-C₇₁-AIk-

I^ ^ ι q-

oxy; Wasserstoff oder die Gruppe E , wenn mindestens

1 2
einer der Reste R und R ein substituiertes oder

unsubstituiertes Phenyl bedeutet,

die Zahl O oder eine ganze Zahl von bis zu 6 und

R Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, NHo, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Nitro, Alkylsulfonamido oder Sulfamoyl,

wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann,

oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält.

3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekenn-

1 2 eichnet, daß in der allgemeinen Formel II R und R unabhän- ;ig voneinander jeweils Wasserstoff, unsubstituiertes Phenyl Dder C^-C^-Alkoxyphenyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß minlestens einer der Reste R und R Phenyl oder Alkoxyphenyl bedeutet.

Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekenneichnet, daß es mindestens ein 5?10-Dihydroimidazo(1,2-b)-sochinolin der allgemeinen Formel

(III)

in R und R^y unabhängig voneinander jeweils Phenyl, Methoxy-

609819/1235

2549270

phenyl oder Wasserstoff "bedeuten, mit der Maßgabe, daß min-

4 5
destens e

bedeutet,

n,

4 5
destens einer der Reste E und R^ Phenyl oder Methoxyphenyl

oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält.

5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel III R und R^ unabhängig voneinander jeweils Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der

Zj. 5
Eeste R und R^ Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet.

6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Verbindung 2-Pheny1-5,1O-dihydroimidazo(1,2-b)isochinolin, 2,3-Mphenyl-5i10-dihydroimidazo-(1,2-b)isochinolin oder 2,3-Di-(p-methoxyphenyl)-5,10-dihydroimidazo(1,2-b)isochinolin enthält.

Pharmakologisch aktiyes 5»iO-Dihydro-imidazo(1,2-b)-isochinolin, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(I)

worin η die Zahl 1 oder 2 und Ar eine aromatische Gruppe, die über ein Ringkohlenstoffatom derselben an die 2- oder 3-Stellung des Dihydroxmidazoisochinolinkerns gebunden ist, und worin dann, wenn η = 2, die Gruppen gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn η = 1 und Ar sich in der 2-Stellung befindet, Ar kein unsubstituiertes Phenyl bedeuten kann,

6098 19/1235

254927G

sowie die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon.

8. Verbindung nach Anspruch 7» gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(R³)

(II)

worin bedeuten:

1 2

R und R unabhängig' voneinander jeweils Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Methylendioxy, C^-G^-Alkj NHoj CLi-G₁,-Alkylamino, ^i-(C -C^,-alkyl)amino, Halogen, Trifluormethyl, C₁ -Ci,-Acylamino oder C₁-C,,-Alkoxy; Wasserstoff oder die Gruppe R , mit der Maß-

1 2

gäbe, daß mindestens einer der Reste R und R substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet,

m die Zahl O oder eine ganze Zahl von bis zu 6 und

R Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, W-2ι Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Nitro, Alkylsulfonamido oder Sulfamoyl,

wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,

sowie ein pharnakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

9· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

1 2 in der allgemeinen Formel II R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes Phenyl oder G^-Gy,-Alkoxyphen-yl bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R

609819/1235

"²⁵~ 2549270

ρ
und E Phenyl oder Alkoxyphenyl bedeutet.

10« Verbindung nach Anspruch 9» gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(HD

worin R und Ir unabhängig voneinander jeweils Phenyl, Methoxyphenyl oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß min-

h. 5
destens einer der Reste R und R^ Phenyl oder Methoxyphenyl bedeutet,

sowie ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon*

11. Verbindung nach Anspruch 10- dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel III R und R^ unabhängig voneinander jeweils Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R und R^ Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet.

12. 2-Phenyl-5,iO~dihydroimidazo(1,2-b)isochinolin. 13· 2,3-Diphenyl-5j10-dihydroimidazo(1,2-b)isochinolin.

14. 2,3-Di-(p-methoxyphenyl)-5,10-dihydroimidazo(1,2-b)-isochinolin.

609819/1235