CH617695A5

CH617695A5 -

Info

Publication number: CH617695A5
Application number: CH1439075A
Authority: CH
Inventors: Ronald Frederick Cookson; David Peter Nowotnik
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1974-11-05
Filing date: 1975-11-05
Publication date: 1980-06-13
Also published as: DK490875A; DE2549220A1; NL7512908A; FR2290205B1; IE42134L; IE42134B1; CA1069123A; BE835282A; AU8628075A; JPS5170798A; GB1469674A; ZA756787B; FR2290205A1; US4035499A; AU505275B2

Description

La présente invention a pour objet un procédé analogique de préparation de nouvelles 5,10-dihydroimidazo( 1,2b)-isoqui-noléines.

On prépare une 5,10-dihydro-imidazo(l,2b)-isoquinoléine pharmacologiquement active, substituée dans l'une au moins des positions 2 et 3 par un groupe aromatique ou hétéroaroma-tique, c'est-à-dire des composés répondant à la formule générale I:

' '1

(HJ)

m dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment un groupe phényle facultativement substitué par un groupe méthylène-dioxy,C1-C4-alcoyle, NH2, Q-Q-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)-amino, halogéno, trifluorométhyle, C1-C4-acylamino, ou C1-C4-aIcoxy, le cas où R2 est un phényle non substitué et R1 est l'hydrogène étant exclu.

4. Procédé suivant la revendication 1, de préparation d'un composé répondant à la formule dans laquelle n représente un entier égal à 1 ou 2, et Ar représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique lié par l'un des atomès de carbone cyclique à la position 2 ou 3 du 40 noyau de la dihydro-imidazo-isoquinoléine, les groupes pouvant être identiques ou différentes lorsque n est égal à 2, et dont le noyau isoquinoléique est substitué, ou non, suivant la définition donnée plus loin ou bien un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable de ces composés.

45 II semble que les composés répondant à la formule I soient nouveaux, à l'exception du composé dans lequel n est égal à 1 et Ar représente un phényle non substitué dans la position 2 du noyau de dihydro-imidazo-isoquinoléine, c'est-à-dire la 2-phé-nyl-5,10-dihydro-imidazo(l,2b)-isoquinoléine. On prépare ce 5« composé connu par le procédé décrit dans un article de Kroehnke et Zecher (Chem. Ber., 1962,95,1128), bien que cet article identifie incorrectement le produit. Ce produit n'a été identifié correctement que récemment par Cookson, Nowotnik et Parfitt (J. Chem. Soc., Chem. Comm., à publier). 55 On prépare donc des nouvelles 5,10-dihydro-imidazo (l,2b)-isoquinoléines pharmacologiquement actives substituées dans l'une au moins des positions 2 et 3 par un groupe aromatique ou hétéroaromatique, sous réserve que, lorsqu'il y a un groupe aromatique en position 2 mais non en position 3, ce fi» groupe ne soit pas un phényle non substitué, ainsi que leurs sels d'addition d'acide et leurs dérivés D'ammonium quaternaires.

Le ou les groupes aromatiques en position 2 et/ou 3 peuvent être carbocycliques, ou hétéroaromatiques et ils sont fixés directement au noyau de dihydro-imidazo-isoquinoléine par un fis atome de carbone du noyau. Les groupes aromatiques préférés sont ceux comportant un noyau furyle, thiényle, pyridyle ou notamment phényle. Le noyau du groupe aromatique peut être substitué par un ou plusieurs substituants «thérapeutiquement

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compatibles» (cette expression sera définie plus loin). Lorsque le groupe aromatique est un groupe phényle, des substituants particulièrement appropriés sont des groupes alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone qui sont, de préférence, en position para par rapport au carbone nucléaire lié au noyau de dihydro-imidazo isoquinoléine. Comme autres substituants appropriés, il y a lieu de citer les groupes méthylène-dioxy, alcoyle à 1 à 4 atomes de carbone, amino primaire, alcoylamino à 1 à 4 atomes de carbone, dialcoyl-amino (les groupes alcoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone), halogène, trifluorométhyle et acylamino à 1 à 4 atomes de carbone.

Le noyau de dihydro-imidazo-isoquinoléine peut être substitué dans l'une quelconque ou plusieurs des positions 5,6, 7,8, 9 et 10. (Les définitions pour ces divers substituants sont données plus loin). En général, il y aura au moins un atome d'hydrogène dans chacune des positions 5 et 10, du fait que le procédé de préparation préféré entraîne la présence d'un atome d'hydrogène dans chacune desdites positions.

On utilise, dans le présent mémoire, l'expression «thérapeu-tiquement compatible», à propos d'un substituant, pour indiquer que la présence de ce substituant ne supprime pas l'activité pharmacologique de la molécule, ni ne diminue ladite activité et/ou augmente la toxicité de la molécule au point de réduire le taux thérapeutique à 5 ou moins. La compatibilité thérapeutique d'un substituant particulier peut dépendre de l'emplacement de substitution visé dans la molécule et/ou de la présence dans la molécule d'autres substituants. Par suite, un substituant donné peut être thérapeutiquement compatible vis-à-vis d'une premièr molécule dans laquelle il doit être introduit, mais incompatible c'est-à-dire nonactivant, pour une autre molécule. On peut facilement établir la compatibilité d'un substituant quelconque vis-à-vis d'une molécule quelconque répondant à la formule I en faisant subir au composé intéressé des essais de tamisage normalisés du type de ceux qui seront indiqués plus loin. Il entre dans les possibilités du spécialiste moyen s'intéres-sant à la mise au point de nouveaux médicaments de déterminer quels substituants peuvent être présents dans des composés pharmacologiquement actifs répondant à la formule I.

Comme exemples de substituants susceptibles d'être thérapeutiquement compatibles avec la plupart, sinon la totalité, des composés répondant à la formule I à la fois comme substituant (s) dans le noyau et dans le groupe aromatique, il y a lieu de citer les groupes alcoyle, alcoxy, halogène, halogène-alcoyle, hydroxy, hydroxy-alcoyle, alcoylthio, alcoyl-sulfinyle, alcoyl-sulfonyle, amino promaire, alcoylamino, dialcoyl-amino, acylamino, nitro, alcoyl-sulfonamido (c'est-à-dire alcoyl-S02-NH-) et sulfamoyle (c'est-à-dire H2N-S02-), ou chaque portion alcoyle renferme 1 à 6 atomes de carbone.

Une catégorie préféré de composés répondant à la formule I est représentée par ceux qui répondent à la formule II

où R2 est un phényle non substitué et R1 l'hydrogène étant exclu.

m réprésente 0 ou un entier égal à 1 à 6, notamment 0,1 ou 2; et R3 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogéno, halo-s géno-alcoyle, hydroxy, hydroxy-alcoyle, alcoylthio, alcoylsulfi-nyle, alcoylsulfonyle amino primaire, alcoylamino, dialcoyl-amino, acylamino, nitro, alcoyl-sulfonamido ou sulfamoyle, chaque fraction alcoyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone.

Une catégorie de composés que l'on préfère particulière-10 ment est représentée par ceux qui répondent à la formule III

— R

-R

III

dans laquelle R4 et R5 représentent indépendamment un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthoxy de préférence en position para, ou l'hydrogène, excepté lorsque R5 est un phényle non substitué et R4 l'hydrogène.

Comme exemples spécifiques desdits composés répondant à la formule III, il y a lieu de citer:

la 2,3-diphényI-5,10-dihydro-imidazo(l,2b)-isoquinoIéine et la 2,3-di(p-méthoxyphényl)-5,10-dihydro-imidazo(l,2b)-iso-quinoléine.

1 Les composés répondant à la formule I se sont avérés posséder des propriétés pharmacologiques précieuses, notamment une activité analgésique, anti-inflammatoire et/ou antipyrétique, déterminée par l'essai de constriction abdominale à la phénylebenzoquinone (décrit par Parkes et Pickens dans Brit. J.

: Pharmacol. Chemother 1964,25, 81). Une indication de la valeur potentielle des composés est fournie en comparant la PD50 (c'est-à-dire la dose réduisant le nombre de contorsions de 50%) avec administration par voie orale pour les composés A, B et C ci-dessus et pour le paracétamol, médicament analgé-

1 sique/antipyrétique connu, et leurs mortalités respectives à 512 mg/kg (voie orale). Les chiffres correspondants sont indiqués sur le tableau I ci-dessous.

Tableau I. 45 Composé

A

5(1 B

C

Paracétamol

PD50

mg/kg, voie orale

275 62,7 5,1 128

Mortalité à 512 mg/kg (voie orale)

Nulle Nulle Nulle

60%

dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment un phényl éventuellement substitué par un groupe méthylène-dioxy, alcoyle à 1 à 4 atomes de carbone, amino primaire, alcoyl-amino (l'alcoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone), dialcoylamino (les groupes alcoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone) ou halogéné, trifluorméthyle, acylamino à 1 à 4 atomes de carbone ou de préférence, alcoxy à 1 à 4 atomes de carbone, le cas

On peut préparer les composés répondant à la formule I à 55 partir de l'isoquinoléine correspondante en deux stades. D'abord, on peut quaterniser (transformer en dérivé quaternaire) l'isoquéline, de façon connue en soi, en le sel de 2-acylméthyl-isoquinoléinium correspondant approprié.

Le second stade consiste à chauffer le sel quaternaire inter-m) médiaire de façon connue en soi avec le sel d'ammonium d'un acide organique, en présence d'un solvant protique polaire.

D'autres procédés de préparation possibles des composés répondant à la formule I apparaîtront facilement aux spécialistes de la technique. Par exemple, lorsqu'il faut un composé réponds dant à la formule I, comportant deux substituants en position 5 et/ou 10, on pourrait faire réagir la 3-amino-l,4-dihydro-iso-quinoléine correspondante de façon connue en soi sur un composé a-halogénocarbonylé selon le schéma réactionnel suivant:

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- CM - R = C - R

On peut appliquer les procédés décrits ci-dessus pour préparer tous les composés selon l'invention, bien que, dans certains cas, il puisse ne pas être possible de former directement un composé particulier par un ou plusieurs desdits procédés. Cependant, les spécialistes de la technique verront facilement que l'on peut obtenir les composés que l'on ne peut préparer directement par ledit procédé ou lesdits procédés par des procédés connus en soi, à partir de composés apparentés. On effectue ces transformations par des procédés bien connus en soi. Ainsi par exemple, on peut transformer un substituant hydroxy-alcoy-lique en substituant halogéno-alcoylique par réaction sur un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore, en présence d'un solvant inerte comme le chloroforme.

On peut isoler les composés obtenus par le procédé précédent en soi, ou sous forme de leurs sels d'addition d'acide ou de leurs dérivés d'ammonium quaternaires.

Les sels d'addition d'acide sont, de préférence, les sels d'addition d'acide non toxiques, pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés, comme des acides minéraux tels que, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phosphorique, ou des acides organiques tels que des acides organiques carboxylïques comme par exemple les acides glycolique, maléique, hydroxymaléique, malique, tartri-que, citrique, salicylique, o-acétyloxybenzoïque, nicotinique ou isonicotinique, ou des acides organo-sulfoniques comme par exemple les acides méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, 2-hydroxy-éthane-sulfonique, toluène-p-sulfonique ou naphta-lène-2-suIfonique. En dehors des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels entrent également dans le cadre des sels d'addition d'acides, comme par exemple les sels d'addition avec l'acide picrique ou oxalique ; ils peuvent constituer des intermédiaires pour la purification des composés ou dans la préparation d'autres sels d'addition d'acides, par exemple pharmaceutiquement acceptables, ou bien on peut les utiliser pour l'identification ou la caractérisation des bases.

On peut transformer un sel d'addition d'acide obtenu en le composé libre selon des procédés connus, par exemple en le traitant par une base, par exemple par un hydroxyde ou alcoo-late métallique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de lithium, l'hy-droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium ; par un carbonate métallique tel qu'un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate ou carbonate acide de sodium, de potassium ou de calcium ; par l'ammoniaque; ou par une préparation d'échange d'ions hydroxyle, ou encore par n'importe quel autre réactif approprié.

On peut aussi transformer un sel d'addition d'acide obtenu en un autre sel d'addition d'acide selon des procédés connus; par exemple, on peut traiter un sel avec un acide minéral par un sel métallique, par exemple un sel de sodium, de baryum ou d'argent, ou un acide dans un diluant approprié, dans lequel un sel minéral obtenu soit insoluble et, par suite, éliminé du milieu réactionnel. On peut aussi transformer un sel d'addition d'acide en un autre sel d'addition d'acide par traitement par une préparation d'échange d'anions.

111 Les dérivés d'ammonium quaternaires des composés selon l'invention sont notamment ceux qui sont formés par réaction sur des halogénures d'alcoyle inférieurs, par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, d'éthyle ou de propyle; des di-(alcoyl inférieur)-sulfates, par exemple le sulfate de 15 diméthyle ou de diéthyle; des alcane-sulfonates d'alcoyle (alcane inférieur et alcoyle inférieur), par exemple le méthane-sulfonate ou l'éthano-sulfonate de méthyle ou d'éthyle; des aryl-sulfonates d'alcoyle inférieur, par exemple les p-toluène-sulfonates de méthyle ou d'éthyle; et des halogénures de phé-211 nyl-alcoyle inférieur, par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure de benzyle ou de phénéthyle. Entrent également dans le cadre de l'invention les hydroxydes d'ammonium quaternaires et les composés d'ammonium quaternaires comportant, comme anions, ceux d'autres acides minéraux ou organiques, par exem-pie ceux des acides utilisés pour la préparation des sels d'addition d'acide précités.

Dans l'aspect de l'invention concernant les compositions on réalise des formulations pharmaceutiques sous la forme des-m quelles les composés actifs selon l'invention seront normalement utilisés. On prépare ces formulations de façon connue en soi dans la technique pharmaceutique et elles comprennent en général au moins un composé actif selon l'invention, en mélange ou associé autrement avec un support pharmaceutiquement -15 acceptable ou un diluant. Pour préparer ces formulations, on mélange en général l'ingrédient actif avec un support, ou on le dilue par un support, ou bien on l'enferme ou on l'encapsule dans une capsule, un sachet, un cachet, du papier ou un autre réceptacle. Un support ou diluant peut être une matière solide, •»» semi-solidé ou liquide constituant un véhicule, un excipient ou un milieu pour l'ingrédient actif. Comme exemples de tels diluants et supports, il y a lieu de citer le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme acacia, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de cacao, 45 l'huile de théobrome, des alginates, la gomme adragante, la gélatine, le syrop B.P., la méthyl-cellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitane, l'hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou une huile minérale.

Les formulations selon l'invention conviennent pour une 5» application entérale ou parentérale, et on peut les administrer à un sujet nécessitant un traitement, par exemple un animal souffrant d'un état inflammatoire, sous forme de comprimés, de capsules, de suppositoires, de solutions, de suspensions, etc. La dose requise pour le traitement de n'importe quel animal sera en ss général compris entre 0,01 et 250 mg/kg. Par exemple, pour le traitement d'humains adultes, on prévoit que chaque dose d'ingrédient active soit comprise entre 0,01 et 15 mg/kg, tandis que, dans le cas du traitement de cobayes, tels que des souris ou des lapins, on peut utiliser une dose de 10 à 200 mg/kg. Les m) formulations selon l'invention peuvent donc être présentées sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire renfermant de préférence 1 à 1.000 mg, ou mieux 5 à 500 mg, et encore mieux 10 à 250 mg de l'ingrédient actif selon l'invention.

On notera que, dans le cas du composé connu répondant à la fis formule I précitée, on ne fait pas entrer dans le cadre des compositions pharmaceutiques comprenant ce composé de simples solutions de celui-ci dans de l'eau ordinaire ou un solvant organique non toxique courant où ces solutions ne sont pas sous

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forme de doses unitaires. Cependant, ce cadre comprend des formulations du composé connu dans, par exemple de l'eau non pyrogénée ou une solution saline pratiquement isotonique.

On utilise ici l'expression de «dose unitaire» pour indiquer une unité physiquement distincte contenant une quantité individuelle de l'ingrédient actif, en mélange ou associé autrement avec le support, ladite quantité étant telle qu'une ou plusieurs unités sont normalement nécessaires pour une seule administration thérapeutique, ou que, dans le cas d'unités sécables, comme des comprimés, encochées, une fraction au moins, par exemple 10 une moitié ou un quart d'une unité sectionnable soit nécessaire pour une seule administration thérapeutique.

Les exemples non limitatifs qui suivent servent à illustrer l'invention. Dans ces exemples, et sauf indication contraire, i.s toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades (Celsius. ° C).

Exemple 1

(A) Bromure de 2-phénacylisoquinoléinium.

On ajoute, tout en agitant, une solution de bromure de phénacyle (20 g) dans de l'éther sec (100 ml) à une solution d'isoquinoléine (13 g) dans de l'éther (50 ml). On agite la solution 30 minutes et on la laisse reposer jusqu'au lendemain. On sépare le produit par filtration, on le lave bien à l'éther, et on25 le sèche. Quantité obtenue 26,8 g —

(B) 5,10-dihydro-2-phénylimidazo( 1,2-b)isoquinoléine.

On chauffe une solution de bromure de 2-phénacylisoquino- ,(| léinium préparée comme ci-dessus (13,1 g) et d'acétate d'ammonium (28 g) dans de l'acide acétique glacial (36 ml) au reflux 2 heures. On verse le mélange réactionnel refroidi, tout en agitant, dans de l'eau (600 ml). On sépare la matière solide obtenue par filtration, et on la lave bien à l'eau. On dissout la 35 matière solide dans du méthanol (20 ml), et on l'ajoute goutte à goutte, tout en agitant, à une solution d'hydroxyde de sodium (1,6 g) dans l'eau (100 ml). On ajoute encore 300 ml d'eau à la suspension, et l'on sépare par filtration la matière solide granulée, on la lave bien à l'eau, on la sèche et on la cristallise dans le 4() méthanol. Quantité obtenue 2,1 g (rendement 21 %), point de fusion (PF) 195-197°. (Trouvée 82,8; H 6,0; NI 1,4 - Cherchée 82,9; H 5,7; N 11,4).

Exemple 2 45

(A ) Bromure de décylisoquinoléinium.

On agit sept heures à 40° une solution d'isoquinoléine (10 g) et de bromure de désyle (10 g) dans du benzène anhydre (50 ml). On laisse reposer la suspension jusqu'au lendemain, et l'on sépare la solution benzénique par décantation. On pulvérise 50 la matière solide, on la lave bien à l'éther et on la sèche.

Quantité obtenue 12,3 g (rendement 85%), PF 239-241°

(Trouvé C 68.3 ; H 4,6 ; N 3,4 — Recherché C 68,3 ; H 4,5 ; N 3,5).

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(B) 5,10-dihydro-2,3-diphénylimidazo (1,2-b)isoquinoléine.

On chauffe trois heures au reflux une solution de bromure de décylisoquinoléinium préparée comme ci-dessus (11,5 g) et d'acétate d'ammonium (23,2 g) dans de l'acide acétique glacial (30 ml). On reprend la solution refroidie dans du méthanol (50 ml), et l'on ajoute la solution méthanolique goutte à goutte, tout en agitant, à une solution de NaOH 10N (50 ml) dans de l'eau (600 ml). On sépare le solide obtenu par filtration, on le lave bien à l'eau, on le sèche et on le cristallise dans de l'alcool dénaturé industriel. Quantité obtenue 4,7 g (rendement 49%). PF 182-184° (Trouvé C 85,3; H 5,7 ; N 8,6 - Recherché C 85,7 ; H 5,6 ;N 8,7).

Exemple 3.

(A) Bromure de (4,4"-dimnéthoxydésyl) isoquinoléinium. On chauffe 10 minutes à 160° C dans un bain d'huile une solution d'ct-bromodéoxy-p-anisoïne (12 g) dans de I'isoquino-léine (12 g). On reprend le mélange réactionnel refroidi dans du chloroforme (50 ml), et l'on ajoute goutte à goutte la solution dans le chloroforme, tout en agitant, à de l'éther (600 ml).On agite la suspension 30 minutes, et l'on sépare la matière solide par filtration, on la lave bien à l'éther et on la sèche, Quantité obtenue 18,0 g.

(B) 5,I0-dihydro-2,3-bis (p-méthoxyphényl)imidazo (J,2-b)iso-quinoléine.

On chauffe 2 heures au reflux une solution du sel quaternaire préparé comme ci-dessus (17,9 g) et d'acétate d'ammonium (31,3 g) dans de l'acide acétique glacial (40 ml). On verse le mélange réactionnel refroidi, tout en agitant, dans une solution de NaOH 4N (100 ml) dans de l'eau (500 ml). On dissout l'huile obtenue dans du chloroforme (200 ml), et l'on sépare la solution dans le chloroforme, on la lave bien à l'eau, on la sèche et on la concentre. On cristallise le résidu dans de l'alcool dénaturé industriel.

Quantité obtenue: 6,4 g, PF 170-172° ; Trouvé C 78,2; H 5,6 ; N 7,2 ; C25H22N202- Recherché C 78,5 ; H 5,7 ; N 7,3).

Exemple 4

(A) Bromure de (4-méthoxyphénacyl)isoquinoléinium.

On répète les opérations de l'exemple 1, stade A, en utilisant du bromure de 4-méthoxyphènacyle pour obtenir le sel d'isoquinoléinium identifié ci-dessus. -

(B) 5,10-dihydro-2(4'méthoxyphényl)ìmidazo (1,2-b)isoquino-léine.

On répète les opérations de l'exemple 1, stade B, en utilisant le sel d'isoquinoléinium préparé comme ci-dessus et de l'alcool dénaturé industriel, au lieu de méthanol, comme solvant de recristallisation, pour obtenir de la 5,10-dihydro-2(4'-méthoxy-phényl)imidazo-(l,2-b)isoquinoléine (PF260° Cdéc.).

Exemple 5

(A) Bromure </a-(4'méthoxybenzoyI) benzyl-isoquinoléinium On répète les opérations de l'exemple 2, stade A, en utilisant de la 2-bromo-2-phényl-4'méthoxy-acétophénone pour obtenir le sel d'isoquinoléinium identifié ci-dessus. -

(B) 5,10-dihydro-2(4'-méthoxyphényl)-3-phényl-imidazo-(l,2-b)isoquinoléine.

On répète les opérations de l'exemple 2, stade B, en utilisant le sel d'isoquinoléinium préparé comme ci-dessus pour obtenir de la 5,10-dihydro-2(4'-méthoxyphényl)-3-phényl-imidazo (1,2-b)isoquinoléine (PF 172-173° C).

Exemple 6

(A) Bromure <fa-benzoyl-4'-méthoxybenzyl-isoquinoléinium.

On répète les opérations de l'exemple 2, stade A, en utilisant de la 2-bromo-2-(4'-méthoxyphényl)-acétophénone, pour obtenir le sel d'isoquinoléinium identifié ci-dessus.

(B) 5,lO-dihydro-2-phényl-3-(4'-méthoxyphényl)imidazo(I,2-b)-isoquinoléine.

; On répète les opérations de l'exemple 2, stade B, en utilisant le sel d'isoquinoléinium préparé comme ci-dessus pour obtenir de la 5,10-dihydro-2-phényl-3-(4'-méthoxyphényl)-imidazo (l,2-b)-isoquinoléine (PF 183-185° ).

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6

Exemple 7

(A) Bromure de 2-(4,4"-dichlorodésyf)isoquinoléinium.

On ajoute une solution de a-bromo-4,4'-dichlorodesoxy-benzoïne (20 g) dans du diéthyléther (100 ml) à une solution d'isoquinoléine (20 g) dans diéthyléther (200 ml) agitée. On laisse reposer le mélange 18 heures, et l'on sépare par filtration le solide précipité obtenu, on le lave bien au diéthyléther et on le sèche pour obtenir le sel d'isoquinoléinium précité (quantité obtenue: 25,8 g).

On peut préparer la matière de départ à base de benzoïne en ajoutant du brome (18,1 g) goutte à goutte à une solution agitée de 4,4'-dichlorodésoxyben»zoîne (30g) dans du diéthyléther anhydre (400 ml). On agite la solution encore une heure et on l'évaporé pour obtenir de la-bromo-4,4'-dichloro-désoxyben-zoïne brute (40 g) qui a, après recristallisation dans le méthanol, un point de fusion de 81 à 83° C.

On peut préparer la 4,4'-diehlorodésoxybenzoïne en chauffant de l'acide 4-chIorophényIacétique (85 g) dans du chlorure de thionyle (59,5 g) au reflux 2,5 heures pour obtenir du chlorure de 4-chlorophénylacétyle (45,5 g) que l'on dissout ensuite dans du chlorobenzène (30 g) et que l'on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, à une solution de chlorure d'aluminium agitée (73 g). On refroidit le mélange obtenu et on l'agite pendant encore 0,5 heure, puis on le chauffe à 100° C pendant une heure. On refroidit le mélange dé nouveau et on le verse dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (200 ml) et de glace (1 litre), et il précipite, au repose, de la 4,4'-dichlorodés-oxybenzoïne brute qui a, après recristallisation dans le méthanol, un point de fusion de 115-115° C.

(B) 2,3-bis(p-chïorophényl)-5,10-dihydro-imidazo (l,2-b)iso-quinoléine.

m On chauffe 4 heures au reflux une solution de bromure de 2-(4,4'-dichlorodésyl)isoquinoléinium (20 g) préparé comme ci-dessus et d'acétate d'ammonium (30 g) dans de l'acide acétique glacial (38 ml). On refroidit la solution, on la verse, tout en agitant, dans une solution comprenant une solution d'hydroxyde i_s de sodium ION (50 ml) dans de l'eau (500 ml), et l'on dissout l'huile obtenue dans du chloroforme (100 ml). On lave la solution dans le Chloroform à l'eau et on la sèche, on traite la solution séchée par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther (25 ml) et l'on ajoute la solution obtenue goutte à goutte :o à du diéthyléther (500 ml) que l'on agite. On sépare par filtration la matière solide précipitée, on la lave au diéthyléther, on la sèche et on la cristallise dans de l'alcool isopropylique pour obtenir 2,8 g de 2,3-bis-(p-chlorophényl)-5,10-dihydro-imi-dazo(l ,2-b)isoquinoléine, sous la forme de son chlorhydrate (PF277-280° C).

C

Claims

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2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide est de l'acide acétique, le solvant étant du méthanol ou de l'acide acétique et la réaction étant effectuée à reflux.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé analogique de préparation de nouvelles 5,10-dihydro-imidazo (l,2b)-isoquinoléines répondant à la formule

(R3) •

x 'm

(Ar)

n dans laquelle m représente 0 ou un entier égal au plus à 6,

R3 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogéno, halo-géno-alcoyle, hydroxy, hydroxy-alcoyle, alcoylthio, alcoyl-sulfi-nyle, alcoyl-sulfonyle, NH2, alcoylamino, dialcoylamino, acyl-amino, nitro ou sulfamoyle, chaque fraction alcoyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone,

et dans laquelle n est 1 ou 2 et Ar représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique fixé par l'un de ses atomes de carbone cycliques à la position 2 ou 3 du noyau de dyhydro-imidazo-isoqui-noléine et, lorsque n représente 2, les groupes sont identiques ou différents, sous réserve que, lorsque n est égal à 1 et que Ar est en position 2, Ar ne représente pas un phényle non substitué, et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé par le fait qu'on chauffe un sel de 2-acylméthyleisoquinoléine répondant à la formule

(r )

m

N -CH.GO.R

+ I '7 r'

dans laquelle l'un de R6 et R7 représente Ar et l'autre de R6 et R7 représente Ar ou l'hydrogène, excepté R6 phényl non substitué et R7 l'hydrogène,

et

X~ est un anion avec un sel d'ammonium d'un acide organique en présence d'un solvant protique polaire.
3. Procédé suivant la revendication 1, de préparation d'un composé répondant à la formule

(R3)

III

dans laquelle R4 et R5 représentent indépendamment un groupe phényle, méthoxy-phényle ou l'hydrogène, lorsque d'eux au moins est un groupe phényle ou méthoxyphényle, excepté le cas où R5 est un phényle non substitué et R4 l'hydrogène, ou d'un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable de ce 15 composé.