DE2538593A1 - M-trifluormethylthio-phenaethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

M-trifluormethylthio-phenaethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2538593A1 DE19752538593 DE2538593A DE2538593A1 DE 2538593 A1 DE2538593 A1 DE 2538593A1 DE 19752538593 DE19752538593 DE 19752538593 DE 2538593 A DE2538593 A DE 2538593A DE 2538593 A1 DE2538593 A1 DE 2538593A1
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Description

27 133
SYNTHELABO, Paris / Frankreich
m-Trifluormethylthio-phenäthylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Zusatz zu P 23 25 328.3
Die vorliegende Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung der in dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 25 328.3)
geschützten Erfindung und hat m-Trifluormethylthio-phenäthylaminderivate, deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel zum Gegenstand.
In dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 25 328.3)
sind Phenyläthylamin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel
809813/1055
CH0-CH-N 2 , \
beschrieben, worin
R1 und R2 identisch oder verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
R1 und R2 und das Stickstoffatom zusammen einen heterocyclischen Rest ausbilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome umfaßt, beispielsweise einen Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-Rest etc., und
A entweder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I
CH2-CH-NH-(CH2)n-CH CHn
(CH2)
(D
in der
η 0, 1 oder 2 und
m eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 1 und höchstens 4
bedeuten.
609813/1055
Da in dem Molekül der Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die Racemate und die optischen Isomeren dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in der Humantherapie und der Veterinärmedizin als Arzneimittel und insbesondere als appetitzügelnde Mittel eingesetzt werden.
Sie können mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, insbesondere durch Kondensation von 1-(3-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on mit einem geeigneten Amin der folgenden allgemeinen Formel
-(CH2)n-CH
in der η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Reduktion des erhaltenen Äthylidenamino-Zwischenprodukts.
Die Kondensation des Ketons mit dem Amin erfolgt vorzugsweise bei der Temperatur des Siedepunkts eines apolaren Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, während die abschliessend durchgeführte Reduktion auf katalytischem oder chemischem Wege erfolgt, beispielsweise mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines Alkohols mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise Methanol.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
609813/105B
Beispiel 1
N-Cyclopropyl-o( -methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Hydrochlorid (η = 0, m = 1, Code-Nummer: SL C 154)
Man beschickt einen mit einer Dean-Stark-Falle versehenen Kolben mit 23,5 g (0,10 Mol) 1-(m-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on, 7,5 g (0,13 Mol) Cyclopropylamin und 400 ml Benzol. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß, bis man die theoretische Menge des bei der Reaktion gebildeten Wassers azeotrop abdestilliert hat, was etwa 20 Stunden erfordert. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält Ν-/Ί-Methyl-2-(m-trifluormethylthio-phenyl)-äthylideny-cyclopropylamin, das man ohne Reinigung in dem nächsten Schritt der Synthese einsetzt.
Zu einer Lösung des vorhergehenden Produkts in 400 ml Methanol gibt man im Verlaufe von 1 Stunde in kleinen Portionen 7,5 g (0,20 Mol) Natriumborhydrid und erhitzt dann während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann vertreibt man das Methanol unter vermindertem Druck und gibt unter Rühren nach und nach 250 ml Wasser, 20 ml einer 4 5%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und dann 20 g Kaliumhydroxidplätzchen zu. Das Amin fällt in Form eines stark gefärbten Öles aus, das man mit 200 ml Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man gewinnt 11,3 g (Ausbeute = 41%) N-Cyclopropyl-OC -methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 1 mmHg bei 114°C bis 116°C überdestilliert.
Man löst 11,3 g (0,041 Mol) der obigen Base in 100 ml Äther und setzt einen Überschuß einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff gas in Äther zu. Man saugt das ausgefällte Salz ab und kristallisiert es aus einer Mischung aus 250 ml Diisopropyläther und 30 ml Äthylacetat um. Man gewinnt 5,8 g (Ausbeute = 45,3%) des N-Cyclopropyl-CX. -methyl-3-trif luormethylthio-phenäthylaminhydrochlorids in Form von farblosen Kristallen, die bei 1040C schmelzen.
609813/105 5
Analyse: C13H1 2 7ClF3NS (31 1 ,80) CL% 37 N% 49
C% H% 11, 38 4, 46
ber.: 50,09 5 ,49 11, 4,
gef.: 50,02 5 ,52
Beispiel
N-Cyclopentyl-^-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Hydrochlorid (η = 0, m = 3, Code-Nummer: SL C 158)
Man wendet die Bedingungen von Beispiel 1 an, wobei man jedoch 23,5 g (0,10 Mol) 1-(m-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on und 11g (0,13 Mol) Cyclopentylamin und schließlich 7,5 g (0,20 Mol) Natriumborhydrid einsetzt. Man erhält 17,9 g (Ausbeute = 59%) N-Cyclopentyl-oC-methyl-3-trifluormethylthiophenäthylamin in Form eines schwach gelben Öles, das bei einem Druck von 1 mmHg bei 120°C überdestilliert.
Zu der in Äther gelösten Base setzt man einen Überschuß von in Äther gelöstem Chlorwasserstoffgas zu. Man saugt das ausgefällte Salz ab und kristallisiert es zweimal nacheinander aus Äthylacetat um. In dieser Weise erhält man N-Cyclopropyl-oC-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 84% in Form von farblosen Schuppen, die bei 142°C schmelzen.
Analyse: 3 C15H 21C1F3NS (339,85) 4 N%
,1		 3 Cl
10,		 %
14
ber. C%
: 53,07		 H%
6,24		 4 ,1 4 10, 64
gef. : 52,94 6,26
Beispiel
N-Cyclopropylmethyl- ^-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Hydrochlorid (n = 1, m = 1, Code-Nummer: SL C 175).
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung von 27,2 g (0,117 Mol) 1-(m-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on, 10,8 g (0,152 Mol) Cyclopropylmethyl-
6Ü9813/1ÖSS
amin und schließlich 8,9 g (0,24 Mol) Natriumborhydrid erhält man 13,3 g (Ausbeute = 39,5%) N-Cyclopropylmethyl-0(-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin, das bei einem Druck von 3 mmHg bei 130°C destilliert.
Zur Bildung des Hydrochlorids löst man 12,6 g (0,0445 Mol) der Base in 200 ml Äther und setzt einen Überschuß von in Äther gelöstem Chlorwasserstoffgas zu. Man saugt das Salz ab und kristallisiert es aus 120 ml 2-Propanol um. Man erhält 10,3 g (Ausbeute = 72,5%) N-Cyclopropylmethyl- o( -methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen, die bei 165°C schmelzen.
Analyse:
C14H1 9C1F3NS (325 ,83) Cl % N% 30
C% H% 10, 88 4, 34
ber. : 51,61 5 ,87 11, 03 4,
gef. : 51,46 5 ,80
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die starke appetitzügelnde Eigenschaften der Verbindungen erkennen lassen.
Diese Eigenschaften wurden durch Bestimmung der von Ratten aufgenommenen Nahrungsmittelmengen unter scharf standardisierten Bedingungen nachgewiesen, wobei die Ratten zuvor daran gewöhnt worden waren, ihre Nahrung jeden Tag während eines begrenzten Zeitraums von 6 Stunden einzunehmen. Es wurde die Verminderung der Nahrungsaufnahme nach Ablauf dieser Zeitdauer von 6 Stunden unter dem Einfluß der untersuchten Verbindungen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben, in der auch die Wirkung der als Vergleichssubstanz eingesetzten Verbindung Fenfluramin (N-Äthyl-^C-methyl-n-(trifluormethyl)-phenäthylamin) aufgeführt ist.
609813/1055
Tabelle I
: Verbindung
j
ι
j		 Dosis
mg/kg		 Prozentuale Verminderung
der Nahrungsaufnahme nach
Ablauf von 6 Stunden
Beispiel 1
. (SL C 154)		 31
. Beispiel 2
j (SL C 158)		 3 46
; Beispiel 3
j (SL C 175)		 3 35
Fenfluramin
I		 3 19
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche appetitzügelnde Wirkung entfalten, die derjenigen von Fenfluramin überlegen ist.
Andererseits ist die akute Toxizität der Verbindungen gering. So liegt insbesondere die an der Maus (CD1) bestimmte Dosis letalis 50% bei intravenöser Verabreichung in der gleichen Größenordnung (40 bis 50 mg/kg) wie für Fenfluramin, während sie bei oraler Verabreichung niedriger liegt als die der Vergleichssubstanz .
Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen günstigeren therapeutischen Index als die Vergleichssubstanz Fenfluramin besitzen. Sie sind daher für therapeutische Zwecke und insbesondere zur Behandlung von verschiedenen Formen der Fettsucht von besonderem Interesse.
60981
DS5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf verschiedenen üblichen Verabreichungswegen gegeben, insbesondere auf oralem Wege, wozu man sie in geeignete pharmazeutische Formen bringt, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Cachets, Gelkügelchen, Kapseln, trinkbaren Lösungen oder Suspensionen, wozu man beliebige geeignete Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe einsetzt. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere Arzneimittelsubstanzen enthalten, mit denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
Bei oraler Verabreichung kann die Einheitsdosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere zwischen 1 und 50 mg variieren, während die tägliche Dosis zwischen 4 und 100 mg liegen kann.
609813/1055

Claims (6)

Patentansprüche
1. m-Trifluormethylthio-phenäthylamin-Derivate der allgemeinen Formel I
,(CH2)
CH0-CH-NH-(CH0) n -CH & , δ η ν
CH „
SCF.
(D
CH,
in der
η 0, 1 oder 2 und
m eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 1 und höchstens 4
bedeuten, in Form der Racemate oder der optischen Isomeren, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. N-Cyclopropyl-&-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Salze, insbesondere das Hydrochlorid.
3. N-Cyclopentyl-**-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Salze, insbesondere das Hydrochlorid.
4. N-Cyclopropylmethyl- o(-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Salze, insbesondere das Hydrochlorid.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 enthält.
609813/1055
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(3-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
(CH2)
NH
2-(CH2)n-CH
CH,
in der η und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert und das erhaltene Zwischenprodukt reduziert.
609813/1055
DE19752538593 1974-09-06 1975-08-29 m-Trifluormethylthio-phenäthylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2538593C3 (de)

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FR7430284A FR2283673A1 (fr) 1974-09-06 1974-09-06 Nouveaux derives de m-trifluoromethylthio phenethylamine, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
FR7430284 1974-09-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2538593A1 true DE2538593A1 (de) 1976-03-25
DE2538593B2 DE2538593B2 (de) 1977-02-03
DE2538593C3 DE2538593C3 (de) 1977-09-15

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SE7509884L (sv) 1976-03-08
BE832999R (fr) 1976-03-02
GB1469745A (en) 1977-04-06
ES440767A2 (es) 1977-04-01
DE2538593B2 (de) 1977-02-03
NL7510489A (nl) 1976-03-09
DK398675A (da) 1976-03-07
FR2283673A1 (fr) 1976-04-02
AU8428375A (en) 1977-03-03
FR2283673B1 (de) 1978-08-18
ZA755417B (en) 1976-07-28
JPS5163153A (de) 1976-06-01

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