DE2538593A1 - M-TRIFLUOROMETHYLTHIO-PHENAETHYLAMINE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
M-TRIFLUOROMETHYLTHIO-PHENAETHYLAMINE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Description
27 13327 133
SYNTHELABO, Paris / FrankreichSYNTHELABO, Paris / France
m-Trifluormethylthio-phenäthylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelm-trifluoromethylthio-phenethylamine derivatives, Process for their preparation and medicaments containing these compounds
Zusatz zu P 23 25 328.3Addition to P 23 25 328.3
Die vorliegende Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung der in dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 25 328.3)The present invention relates to a further development of the main patent (patent application P 23 25 328.3)
geschützten Erfindung und hat m-Trifluormethylthio-phenäthylaminderivate, deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel zum Gegenstand.protected invention and has m-trifluoromethylthio-phenäthylamine derivatives, their salts with pharmaceutically acceptable acids, a process for the preparation of these compounds and Medicines containing these substances as active ingredients are the subject matter.
In dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 25 328.3)In the main patent (patent application P 23 25 328.3)
sind Phenyläthylamin-Derivate der folgenden allgemeinen Formelare phenylethylamine derivatives of the following general formula
809813/1055809813/1055
CH0-CH-N 2 , \CH 0 -CH-N 2, \
beschrieben, worindescribed in which
R1 und R2 identisch oder verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, oderR 1 and R 2 are identical or different and represent either a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, or
R1 und R2 und das Stickstoffatom zusammen einen heterocyclischen Rest ausbilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome umfaßt, beispielsweise einen Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-Rest etc., undR 1 and R 2 and the nitrogen atom together can form a heterocyclic radical which optionally comprises one or more further heteroatoms, for example a piperidino, morpholino, thiomorpholine radical, etc., and
A entweder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet.A represents either a sulfur atom or an oxygen atom.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel IThe present invention relates to compounds of the following general formula I
CH2-CH-NH-(CH2)n-CH CHn CH 2 -CH-NH- (CH 2 ) n -CH CH n
(CH2)(CH 2 )
(D(D
in derin the
η 0, 1 oder 2 undη 0, 1 or 2 and
m eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 1 und höchstens 4m is an integer with a value of at least 1 and at most 4
bedeuten.mean.
609813/1055609813/1055
Da in dem Molekül der Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die Racemate und die optischen Isomeren dieser Verbindungen.Since there is an asymmetric carbon atom in the molecule of the compounds of general formula I, they include Compounds of the general formula I according to the invention also include the racemates and the optical isomers of these compounds.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in der Humantherapie und der Veterinärmedizin als Arzneimittel und insbesondere als appetitzügelnde Mittel eingesetzt werden.The compounds of general formula I and their salts can be used as medicaments in human therapy and veterinary medicine and especially used as appetite suppressants.
Sie können mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, insbesondere durch Kondensation von 1-(3-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on mit einem geeigneten Amin der folgenden allgemeinen FormelThey can be produced using methods known per se are, in particular by condensation of 1- (3-trifluoromethylthio-phenyl) -propan-2-one with a suitable amine of the following general formula
-(CH2)n-CH- (CH 2 ) n -CH
in der η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Reduktion des erhaltenen Äthylidenamino-Zwischenprodukts.in which η and m have the meanings given above, and Reduction of the ethylideneamino intermediate obtained.
Die Kondensation des Ketons mit dem Amin erfolgt vorzugsweise bei der Temperatur des Siedepunkts eines apolaren Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, während die abschliessend durchgeführte Reduktion auf katalytischem oder chemischem Wege erfolgt, beispielsweise mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines Alkohols mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise Methanol.The condensation of the ketone with the amine takes place preferably at the temperature of the boiling point of an apolar solvent, like an aromatic hydrocarbon, while the final carried out reduction is carried out by catalytic or chemical means, for example with sodium borohydride in the presence a low molecular weight alcohol such as methanol.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
609813/105B609813 / 105B
N-Cyclopropyl-o( -methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Hydrochlorid (η = 0, m = 1, Code-Nummer: SL C 154)N-Cyclopropyl-o (-methyl-3-trifluoromethylthio-phenethylamine and its hydrochloride (η = 0, m = 1, code number: SL C 154)
Man beschickt einen mit einer Dean-Stark-Falle versehenen Kolben mit 23,5 g (0,10 Mol) 1-(m-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on, 7,5 g (0,13 Mol) Cyclopropylamin und 400 ml Benzol. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß, bis man die theoretische Menge des bei der Reaktion gebildeten Wassers azeotrop abdestilliert hat, was etwa 20 Stunden erfordert. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält Ν-/Ί-Methyl-2-(m-trifluormethylthio-phenyl)-äthylideny-cyclopropylamin, das man ohne Reinigung in dem nächsten Schritt der Synthese einsetzt.A flask fitted with a Dean-Stark trap is charged with 23.5 g (0.10 mol) 1- (m-trifluoromethylthio-phenyl) -propan-2-one, 7.5 g (0.13 mol) of cyclopropylamine and 400 ml of benzene. The mixture is heated to reflux until the theoretical Amount of water formed in the reaction has distilled off azeotropically, which requires about 20 hours. Then evaporated the solvent is obtained under reduced pressure and Ν- / Ί-methyl-2- (m-trifluoromethylthio-phenyl) -äthylideny-cyclopropylamine, which is used in the next step of the synthesis without purification.
Zu einer Lösung des vorhergehenden Produkts in 400 ml Methanol gibt man im Verlaufe von 1 Stunde in kleinen Portionen 7,5 g (0,20 Mol) Natriumborhydrid und erhitzt dann während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann vertreibt man das Methanol unter vermindertem Druck und gibt unter Rühren nach und nach 250 ml Wasser, 20 ml einer 4 5%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und dann 20 g Kaliumhydroxidplätzchen zu. Das Amin fällt in Form eines stark gefärbten Öles aus, das man mit 200 ml Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man gewinnt 11,3 g (Ausbeute = 41%) N-Cyclopropyl-OC -methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 1 mmHg bei 114°C bis 116°C überdestilliert.7.5 g are added in small portions over the course of 1 hour to a solution of the preceding product in 400 ml of methanol (0.20 mol) of sodium borohydride and then heated to reflux for 4 hours. Then the methanol is driven out reduced pressure and while stirring gradually 250 ml of water, 20 ml of a 4 5% aqueous potassium hydroxide solution and then add 20 g of potassium hydroxide cookies. The amine precipitates in the form of a strongly colored oil, which is extracted with 200 ml of ether. The ether solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled under reduced pressure. 11.3 g (yield = 41%) of N-cyclopropyl-OC -methyl-3-trifluoromethylthio-phenethylamine are obtained in the form of a colorless liquid that distills over at a pressure of 1 mmHg at 114 ° C to 116 ° C.
Man löst 11,3 g (0,041 Mol) der obigen Base in 100 ml Äther und setzt einen Überschuß einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff gas in Äther zu. Man saugt das ausgefällte Salz ab und kristallisiert es aus einer Mischung aus 250 ml Diisopropyläther und 30 ml Äthylacetat um. Man gewinnt 5,8 g (Ausbeute = 45,3%) des N-Cyclopropyl-CX. -methyl-3-trif luormethylthio-phenäthylaminhydrochlorids in Form von farblosen Kristallen, die bei 1040C schmelzen.11.3 g (0.041 mol) of the above base are dissolved in 100 ml of ether and an excess of a saturated solution of hydrogen chloride gas in ether is added. The precipitated salt is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of 250 ml of diisopropyl ether and 30 ml of ethyl acetate. 5.8 g (yield = 45.3%) of the N-cyclopropyl-CX are obtained. methyl-3-trifluoromethyl-luormethylthio phenäthylaminhydrochlorids in the form of colorless crystals which melt at 104 0 C.
609813/105 5609813/105 5
N-Cyclopentyl-^-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Hydrochlorid (η = 0, m = 3, Code-Nummer: SL C 158)N-Cyclopentyl - ^ - methyl-3-trifluoromethylthio-phenethylamine and its hydrochloride (η = 0, m = 3, code number: SL C 158)
Man wendet die Bedingungen von Beispiel 1 an, wobei man jedoch 23,5 g (0,10 Mol) 1-(m-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on und 11g (0,13 Mol) Cyclopentylamin und schließlich 7,5 g (0,20 Mol) Natriumborhydrid einsetzt. Man erhält 17,9 g (Ausbeute = 59%) N-Cyclopentyl-oC-methyl-3-trifluormethylthiophenäthylamin in Form eines schwach gelben Öles, das bei einem Druck von 1 mmHg bei 120°C überdestilliert.The conditions of Example 1 are used, except that 23.5 g (0.10 mol) of 1- (m-trifluoromethylthio-phenyl) -propan-2-one are used and 11 g (0.13 moles) of cyclopentylamine and finally 7.5 g (0.20 mol) sodium borohydride is used. 17.9 g (yield = 59%) of N-cyclopentyl-oC-methyl-3-trifluoromethylthiophenethylamine are obtained in the form of a pale yellow oil which distills over at a pressure of 1 mmHg at 120 ° C.
Zu der in Äther gelösten Base setzt man einen Überschuß von in Äther gelöstem Chlorwasserstoffgas zu. Man saugt das ausgefällte Salz ab und kristallisiert es zweimal nacheinander aus Äthylacetat um. In dieser Weise erhält man N-Cyclopropyl-oC-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 84% in Form von farblosen Schuppen, die bei 142°C schmelzen.An excess of hydrogen chloride gas dissolved in ether is added to the base dissolved in ether. One sucks the precipitated Salt and crystallized it twice in succession from ethyl acetate. In this way, N-cyclopropyl-oC-methyl-3-trifluoromethylthio-phenethylamine hydrochloride is obtained with a yield of 84% in the form of colorless flakes that melt at 142 ° C.
,1N%
,1
10,Cl
10,
14%
14th
: 53,07C%
: 53.07
6,24H%
6.24
N-Cyclopropylmethyl- ^-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin und dessen Hydrochlorid (n = 1, m = 1, Code-Nummer: SL C 175).N-Cyclopropylmethyl- ^ -methyl-3-trifluoromethylthio-phenethylamine and its hydrochloride (n = 1, m = 1, code number: SL C 175).
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung von 27,2 g (0,117 Mol) 1-(m-Trifluormethylthio-phenyl)-propan-2-on, 10,8 g (0,152 Mol) Cyclopropylmethyl-Using the conditions described in Example 1, however using 27.2 g (0.117 mol) 1- (m-trifluoromethylthio-phenyl) -propan-2-one, 10.8 g (0.152 mol) of cyclopropylmethyl
6Ü9813/1ÖSS6Ü9813 / 1ÖSS
amin und schließlich 8,9 g (0,24 Mol) Natriumborhydrid erhält man 13,3 g (Ausbeute = 39,5%) N-Cyclopropylmethyl-0(-methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin, das bei einem Druck von 3 mmHg bei 130°C destilliert.amine and finally 8.9 g (0.24 mol) of sodium borohydride are obtained 13.3 g (yield = 39.5%) of N-cyclopropylmethyl-0 (-methyl-3-trifluoromethylthio-phenethylamine, which distills at a pressure of 3 mmHg at 130 ° C.
Zur Bildung des Hydrochlorids löst man 12,6 g (0,0445 Mol) der Base in 200 ml Äther und setzt einen Überschuß von in Äther gelöstem Chlorwasserstoffgas zu. Man saugt das Salz ab und kristallisiert es aus 120 ml 2-Propanol um. Man erhält 10,3 g (Ausbeute = 72,5%) N-Cyclopropylmethyl- o( -methyl-3-trifluormethylthio-phenäthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen, die bei 165°C schmelzen.To form the hydrochloride, 12.6 g (0.0445 mol) of the base are dissolved in 200 ml of ether and an excess of hydrogen chloride gas dissolved in ether is added. The salt is filtered off with suction and recrystallized from 120 ml of 2-propanol. 10.3 g (yield = 72.5%) of N-cyclopropylmethyl- o ( -methyl-3-trifluoromethylthiophenethylamine hydrochloride in the form of colorless crystals which melt at 165.degree. C. are obtained.
Analyse:Analysis:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die starke appetitzügelnde Eigenschaften der Verbindungen erkennen lassen.The compounds of the invention have been pharmacological studies subjected to the strong appetite suppressing properties of the compounds can be recognized.
Diese Eigenschaften wurden durch Bestimmung der von Ratten aufgenommenen Nahrungsmittelmengen unter scharf standardisierten Bedingungen nachgewiesen, wobei die Ratten zuvor daran gewöhnt worden waren, ihre Nahrung jeden Tag während eines begrenzten Zeitraums von 6 Stunden einzunehmen. Es wurde die Verminderung der Nahrungsaufnahme nach Ablauf dieser Zeitdauer von 6 Stunden unter dem Einfluß der untersuchten Verbindungen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben, in der auch die Wirkung der als Vergleichssubstanz eingesetzten Verbindung Fenfluramin (N-Äthyl-^C-methyl-n-(trifluormethyl)-phenäthylamin) aufgeführt ist.These properties were determined by determining those ingested by rats Food quantities detected under strictly standardized conditions, the rats being used to it beforehand had been given their diet for a limited period of 6 hours each day. It was lessening the Food consumption determined after this period of 6 hours under the influence of the compounds examined. The received Results are given in Table I below, which also includes the action of the compound used as a comparison substance Fenfluramine (N-ethyl- ^ C-methyl-n- (trifluoromethyl) -phenäthylamine) is listed.
609813/1055609813/1055
j
ι
j: Link
j
ι
j
mg/kgdose
mg / kg
der Nahrungsaufnahme nach
Ablauf von 6 StundenPercentage reduction
after eating
Expiry of 6 hours
. (SL C 154)example 1
. (SL C 154)
j (SL C 158). Example 2
j (SL C 158)
j (SL C 175); Example 3
j (SL C 175)
IFenfluramine
I.
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche appetitzügelnde Wirkung entfalten, die derjenigen von Fenfluramin überlegen ist.It can be seen that the compounds of the invention are a develop a considerable appetite suppressant effect which is superior to that of fenfluramine.
Andererseits ist die akute Toxizität der Verbindungen gering. So liegt insbesondere die an der Maus (CD1) bestimmte Dosis letalis 50% bei intravenöser Verabreichung in der gleichen Größenordnung (40 bis 50 mg/kg) wie für Fenfluramin, während sie bei oraler Verabreichung niedriger liegt als die der Vergleichssubstanz . On the other hand, the acute toxicity of the compounds is low. In particular, the lethal 50% dose determined in the mouse (CD 1 ) is of the same order of magnitude (40 to 50 mg / kg) as for fenfluramine when administered intravenously, while it is lower than that of the comparison substance when administered orally.
Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen günstigeren therapeutischen Index als die Vergleichssubstanz Fenfluramin besitzen. Sie sind daher für therapeutische Zwecke und insbesondere zur Behandlung von verschiedenen Formen der Fettsucht von besonderem Interesse.It follows that the compounds according to the invention have a have a more favorable therapeutic index than the comparison substance fenfluramine. They are therefore used for therapeutic purposes and of particular interest in the treatment of various forms of obesity.
6098160981
DS5DS5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf verschiedenen üblichen Verabreichungswegen gegeben, insbesondere auf oralem Wege, wozu man sie in geeignete pharmazeutische Formen bringt, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Cachets, Gelkügelchen, Kapseln, trinkbaren Lösungen oder Suspensionen, wozu man beliebige geeignete Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe einsetzt. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere Arzneimittelsubstanzen enthalten, mit denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.The compounds of the invention are on various usual routes of administration, especially the oral route, for which they are brought into suitable pharmaceutical forms, for example in the form of tablets, coated tablets, cachets, gel beads, capsules, drinkable solutions or suspensions, for which any suitable binders, carrier materials and / or auxiliaries are used. These pharmaceutical preparations can also contain further drug substances with which the compounds of general formula I are pharmaceutical and are therapeutically acceptable.
Bei oraler Verabreichung kann die Einheitsdosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere zwischen 1 und 50 mg variieren, während die tägliche Dosis zwischen 4 und 100 mg liegen kann.In the case of oral administration, the unit dose of the compounds of the general formula I can in particular be between 1 and 50 mg vary, while the daily dose can range from 4 to 100 mg.
609813/1055609813/1055
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
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| DE2538593B2 (en) | 1977-02-03 |
| ZA755417B (en) | 1976-07-28 |
| FR2283673A1 (en) | 1976-04-02 |
| FR2283673B1 (en) | 1978-08-18 |
| NL7510489A (en) | 1976-03-09 |
| ES440767A2 (en) | 1977-04-01 |
| AU8428375A (en) | 1977-03-03 |
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Legal Events
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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