DE2538077B2

DE2538077B2 - Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin

Info

Publication number: DE2538077B2
Application number: DE19752538077
Authority: DE
Inventors: Berndt Von 2179 Nordleda Kolczynski; Rainer Dipl.-Chem. Dr.Rer. Nat. 2190 Cuxhaven Losch
Original assignee: Tad Pharmazeutisches Werk 2190 Cuxhaven GmbH
Current assignee: Tad Pharmazeutisches Werk 2190 Cuxhaven GmbH
Priority date: 1975-08-27
Filing date: 1975-08-27
Publication date: 1980-07-24
Also published as: DE2538077C3; DE2538077A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

Die Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine haben die allgemeine Formel

25

30

worin einer der Reste Ri und Rj ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxylgruppe bedeutet. r>

Von der 4-Hydroxyverbindung (R₂ = OH) ist bekannt, daß sie als Inhibitor der Xanthinoxidase in vivo die Oxidation von Xanthin zu Harnsäure katalysiert. Dementsprechend finden geeignete Derivate Verwendung in Fällen, bei denen eine Purin-Oxidation erwünscht ist.

Es sind bereits mehrere Herstellungsverfahren für eine Reihe der pharmakologisch interessanten Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine bekannt, nach denen die gewünschte Verbindung in unterschiedlicher Reinheit und Ausbeute 4 > und mit beträchtlichem Aufwand gewonnen wird. Zu den wichtigsten Verfahren gehören diejenigen, die von einem 3-Amino-pyrazolderivat ausgehen, das in 4-Stellung mit einer Carbäthoxy- oder einer Carboxamidgruppe substituiert ist. Diese Pyrazole werden dann zu Zwischenverbindungen umgesetzt, die dann ihrerseits mit Formamid zu dem 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin, das im Handel als Allopurinol bekannt ist, umgesetzt werden. Bei einem bekannten Verfahren dieser Art (NL-PS 70 02 761) wird das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Carbäthoxy-3-aminopyrazol mit zugemischtem Essigsäure-Ameisensäure-anhydrid umgesetzt. Die entstehende Zwischenverbindung wird durch Waschen und Trocknen isoliert und dann mit Ammoniumformiat zu dem Endprodukt umgesetzt. t>o Dieses bekannte Verfahren ist wegen der erforderlichen Isolierung der Zwischenverbindung umständlich. Die Ausbeuten an unreinem Endprodukt, das anschließend erst noch zu einem reinen Produkt mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 350⁰C gereinigt werden t>^r> muß, sind nur gering.

Ein weiteres bekanntes Verfahren (NL-OS 70 02 760) eeht ebenfalls von dem erwähnten Pyrazolderivat aus; dieses wird mit Orthoameisensäureäthylester und gasförmigem Ammoniak im Überschuß umgesetzt Dabei braucht zwar das entstehende Zwischenprodukt nicht isoliert zu werden, doch sind die Ausbeuten ebenfalls unbefriedigend. Man erhält ein unsauberes Endprodukt, das durch Umkristallisieren aus viel Wasser gereinigt werden muß. Das Arbeiten mit gasförmigem Ammoniak ist umständlich und gefährlich; der überschüssige Ammoniak muß durch besondere Maßnahmen beseitigt werden.

Die Erfindung geht von der Aufgabe aus, ein technisch einfacheres Verfahren anzugeben, das mit guter Ausbeute zu einem Produkt hoher Reinheit führt.

Nach der Erfindung wird diese Aufgabe gelöst mit dem Verfahren nach dem Anspruch 1. Es hat sich gezeigt, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktion praktisch vollständig abläuft und Ausbeuten von etwa 90% der Theorie ergibt; das als Niederschlag erhaltene Reaktionsprodukt kann durch einfaches Lösen in verdünnter Natronlauge, Filtrieren mit Aktivkohle und Ausfällen des Endprodukts mit Salzsäure in hervorragender Reinheit, d. h. mit einem Schmelzpunkt über 350° C, und mit Ausbeuten um 90% erhalten werden. Abgesehen von der besseren Ausbeute und der hohen Reinheit des Endprodukts ist das erfindungsgemäße Verfahren äußerst vorteilhaft allein deshalb, weil kein gasförmiger Ammoniak verwendet wird und auch kein überschüssiger Ammoniak anfällt, dessen Beseitigung besonderer Maßnahmen bedürfte. Es hat sich nämlich gezeigt, daß der im Reaktionsgemisch selbst erzeugte und freigesetzte Ammoniak sofort quantitativ weiter reagiert, so daß keine Ammoniak-Verluste auftreten; es brauchen somit die den Ammoniak bildenden Reaktionsteilnehmer nur in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt zu werden, so daß überschüssiger Ammoniak nicht anfällt. Insgesamt ist somit ein Arbeiten mit gasförmigem Ammoniak, der wegen seiner Giftigkeit und seiner unbequemen Handhabung Schwierigkeiten bereitet, nicht mehr erforderlich. Dadurch wird der technische Aufwand beträchtlich verringert.

Es isl zwar von anderen Verfahren her bekannt (DE-AS 21 18 315), Ammoniak während einer chemischen Reaktion in der Reaktionslösung zu erzeugen, doch war in diesem bekannten Stand der Technik nicht angedeutet, daß ein solcher Verfahrensschritt, der überdies nur als eine von vielen Möglichkeiten beiläufig erwähnt war, bei der Herstellung von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin zweckmäßig sein könnte. Außerdem war bereits nach dem hier zuerst beschriebenen Verfahren bekannt, bei einem Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin ein leicht zersetzliches Am-noniumsalz zu verwenden, ohne daß dieses bekannte Verfahren deutlich vorteilhafter gewesen wäre als das andere vorbekannte Verfahren mit gasförmigem Ammoniak im Überschuß.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die den Ammoniak liefernde Verbindung dem Reaktionsgemisch vor dem Erwärmen oder, falls das verfahrenstechnisch zweckmäßiger erscheint, während des Erwärmens zugegeben werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

0,1 Mol 3-Aminopyrazol-4-carbonsäureäthylester werden mit 0,11 Mol Orthoameisensäureälhylester und 0,11MoI Aminonacetat versetzt und 4 Stunden auf

130° C eshitzi. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Lösen in verdünnter Natronlauge wurde mit Aktivkohle filtriert und aus dem Filtrat das Endprodukt mit Salzsäure bei pH 4 gefällt.
Ausbeute: 11,9 g=87,5% d. Th, Fp > 350° C.
Beispiel 2

0,3 Mol 3-Aminopyrazol-4-carbonsäureäthylester wurden mit 033 Mol Orthoameisensäureäthylester und 1,5 Mol Eisessig versetzt eine Stunde auf 80C erhitzt und nach Abkühlen im Autoklav mit 6 Mol Ammonium-

carbamat 4 Stunden auf 125° C erhitzt Nach Abkühlen wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet
Ausbeute: 363 g = 89% d. Th, Fp. > 350° C.
Beispiel 3

5 kg 3-Aminopyrazol-4-carbonsäureäthylester wurden im Gemisch mit 5 kg Orthoameisensäureäthylester, 6,45 kg Formamid und 1,95 kg Eisessig gelöst und 2 Stunden auf 125°C erhitzt Nach Abkühlen wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet

Ausbeute:4,l kgS

Fp.>350°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin durch Umsetzung von 4-Carbäthoxy-3-aminopyrazol mit Orthoformiaten und anschließende Umsetzung mit Ammoniak bei erhöhter Temperatur von vorzugsweise etwa 120 bis 140°C, dadurch gekennzeichnet, daß der Ammoniak in dem Reaktionsgemisch fein verteilt aus dem Ammoniumsalz einer niederen Carbonsäure, Ammoniumcarbamat oder Formamid und einer niederen Carbonsäure in dem Reaktionsgemisch bei dessen Erwärmen gebildet wird.

15