DE2507989A1 - N- (2-PYRROLIDINYLALKYL) SUBSTITUTED BENZAMIDES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE - Google Patents
N- (2-PYRROLIDINYLALKYL) SUBSTITUTED BENZAMIDES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESEInfo
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Description
unser zeichen ρ 7519/75 M/esour sign ρ 7519/75 M / es
Societe d'Etudes Scientiiiques et Industrielies de i'Iiede-Franee, ;ib, bd. de Latour-Maubourg, 75 jhü Paris CEDEX 07, FrankreichSociete d'Etudes et Scientiiiques Industry Lies de i'Iiede-Franee; ib, vol. de Latour-Maubourg, 75 jhü Paris CEDEX 07, France
N-(2-Pyrrolidinyi-aikyi)-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelN- (2-Pyrrolidinyi-aikyi) -substituted benzamides, method for their production and medicinal products containing them
Die Erfindung betrifft N-(2-Pyrroiidinyl-aikyi)-substituierte Benzamide, deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditions— salze sowie rechts— und linksdrehende Isomere, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.The invention relates to N- (2-pyrrolidinyl-aikyi) -substituted benzamides, their pharmaceutically usable acid addition salts and dextrorotatory and levorotatory isomers, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them.
Die Benzamide der Erfindung weisen die folgende allgemeine Formel auf:The benzamides of the invention have the following general formula:
CO - NH - WCO - NH - W
(D(D
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in der A ein Wasserstoffatom, eine C. --Alkylgruppe oder eine Co_r-Alkenylgruppo,in which A is a hydrogen atom, a C. - alkyl group or a C o _r alkenyl group,
X ein Wasserstoffatom, eine C._[--Alkoxygruppe, eine C.,-- -Aikylgruppe, eine C0 --Alkenyioxygruppe oder eine C0 _- -Aikenylgruppe,X is a hydrogen atom, a C._ [ - alkoxy group, a C., - -Aikylgruppe, a C 0 - alkenyioxygruppe or a C 0 _- -aikenyl group,
Y ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatora, eine C1 --Alkyigruppe, eine C. „-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, z.B. eine Alkyiamino-, Acylamino-, Benzylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe,Y is a hydrogen atom, a halogenator, a C 1 alkoxy group, a C. "alkoxy group, an amino group, a substituted amino group, for example an alkyiamino, acylamino, benzylamino or alkoxycarbonylamino group,
Z ein Wasserstof fatom, ein Halogenatoui t eine C.-.-Alkoxygruppe, eine C, --Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der FormelZ fatom a Wasserstof, a Halogenatoui t a C.-.- alkoxy group, a C, --Alkylsulfonylgruppe or a group of formula
in welcher R. und R2 gleich oder verschieden sein, Wasserstoff oder eine niedere C1_(--Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können,in which R. and R 2 are identical or different, are hydrogen or a lower C 1 _ ( - -alkyl group or, together with the nitrogen atom to which they are linked, can form a heterocyclic ring which may contain a further hetero atom,
W eine geradkettige oder verzweigt-kettige Alkyiengruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen undW is a straight-chain or branched-chain alkyl group with 1 to h carbon atoms and
5 r- ο ρ -> 7 / η ο * ι 5 r- ο ρ -> 7 / η ο * ι · -' 3 · - ' 3
m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten.m are the numbers 1, 2 or 3.
Die vorgenannten Benzamide können erhalten werden, indem man eine Verbindung der aligemeinen FormelThe aforementioned benzamides can be obtained by a compound of the general formula
CCDCCD
(II)(II)
in der B eine Haiogengruppe, eine Hydroxygruppe oder einen organischen Rest bedeutet und A, X, Y und Z wie oben deiiniert sind, mit einem rechts- oder linksdrehenden oder racemischen Amin der Formelin the B a halogen group, a hydroxyl group or a is an organic radical and A, X, Y and Z are defined as above are, with a dextrorotatory or levorotatory or racemic amine of the formula
(III)(III)
in der W und m wie oben definiert sind und IL ein tfasserstolfatom oder eine Benzyigruppe sein kann, oder reaktive Derivate derselben umsetzt sowie die gegebenenfalls vorhandene Benzyigruppe reduziert.in which W and m are as defined above and IL can be a tfasserstolfatom or a Benzyigruppe, or reacts reactive derivatives thereof and reduces the Benzyigruppe, if present.
Von dem mit Y bezeichneten substituierten Aminogruppen können die Alkyiaininogruppen aus der Gruppe der Mono— oder Dial Ky !amino—C. „-Gruppen und die Aeylaininogruppen aus derOf the substituted amino groups denoted by Y The alkyl amino groups can be selected from the group consisting of the mono- or dial Ky! amino-C. "-Groups and the Aeylainino groups from the
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Gruppe der Acetamido-, Formamid ο-, Propionaiuido-, Butyrauiido-, Benzamido- und Phthaiimidogruppen oder dergleichen ausgewählt sein.Group of acetamido, formamide ο, propionaiuido, butyrauiido, Benzamido and phthalimido groups or the like be selected.
Wenn R., eine Benzylgruppe ist, kann diese durch kataiytische Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium/Kohlenstoff, Platinmohr oder dergleichen in ein Wasserstoffatom überführt werden. Der verwendete Wasserstoffdruck kann zwischen atmosphärischem Druck und 200 Atmosphären variiert werden.If R., is a benzyl group, this can be catalyzed by catalytic Reduction using hydrogen in the presence of catalysts such as Raney nickel, palladium / carbon, platinum black or the like can be converted into a hydrogen atom. The hydrogen pressure used can be between atmospheric Pressure and 200 atmospheres can be varied.
In der Ausgangsverbindung (il) schließt der organische Rest solche Gruppen ein, die reaktive Säurederivate bilden können. Diese können Carbonsäureester, z.B. Methyl-, Athyi-, Propyl-, Butyr-, Isobutyr- und Pentylester cder dergleichen, reaktive Säureester, z.B. Cyanmethyi- oder Methoxymethylester, N-Hydroxyimidester oder substituierte oder unsubstituierte aromatische Ester; Säurehydrazide; Säureazide; symmetrische Anhydride; gemischte Anhydride, z.B. gebildet mit niederem Aikyihaiogenformiaten; Azolide, z.B. Triazolide, Tetrazolide oder Imidazoiide; oder Säureisocyanate sein. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die oben genannten Derivate beschränkt. In the starting compound (II), the organic radical includes groups which can form reactive acid derivatives. These can be carboxylic acid esters, for example methyl, ethyl, propyl, butyr, isobutyr and pentyl esters or the like, reactive acid esters, for example cyanomethyl or methoxymethyl esters, N-hydroxyimide esters or substituted or unsubstituted aromatic esters; Acid hydrazides; Acid azides; symmetrical anhydrides; mixed anhydrides, eg formed with lower aikyi halide formate; Azolides, for example triazolides, tetrazolides or imidazoids; or acid isocyanates. However, the invention is not restricted to the above-mentioned derivatives.
Erfindungsgemäß können die folgenden Verbindungen alsAccording to the invention, the following compounds can be used as
..5..5
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reaktive Derivate des Amins (III) verwendet werden: Reaktionsprodukte des Amins mit Phosphorchloriden, Phosphoroxyehlorid, Dialkyl-, Diaryl- oder o-Phenyienehlorphosphiten oder Alkyl- oder Aryidichiorphosphiten, oder das Isothiocyanat des Amins. Die oben genannten reaktiven Derivate können mit der Säure in situ oder nach vorheriger Isolation umgesetzt werden.reactive derivatives of the amine (III) are used: reaction products of the amine with phosphorus chlorides, Phosphorus oxychloride, dialkyl, diaryl or o-phenylene chloride phosphites or alkyl or aryl dichlorophosphites, or the isothiocyanate of the amine. The above reactive Derivatives can be reacted with the acid in situ or after prior isolation.
Es ist auch möglich, die Reaktion der freien Säure und des freien Amins in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. SiJiciumtetrachlorid, Phosphorsäureanhydrid oder Carbodiimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid durchzuführen.It is also possible to start the reaction of the free acid and the free amine in the presence of a condensing agent, e.g. B. SiJicium tetrachlorid, phosphoric anhydride or carbodiimides how to perform dicyclohexylcarbodiimide.
Die Amidierungsreaktion der Erfindung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmitteis durchgeführt werden. Die als Lösungsmittel verwendeten Systeme, die in bezug auf die Amidierungsreaktion inert sind, können zum Beispiel Alkohole, Polyole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform oder Diäthylengiykoidimethyläther sein. Es ist auch möglich, als Lösungsmittel einen Überschuß des als Ausgangsmaterial verwendeten Amins einzusetzen. Es kann vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch während der Amidierung zu erwarmen, z.B. bis zum Siedepunkt der oben genannten Lösungsmittel.The amidation reaction of the invention can be carried out in the presence or absence of a solvent. The systems used as solvents that are related are inert to the amidation reaction, for example alcohols, polyols, benzene, toluene, dioxane, chloroform or Be diethylene glycolide methyl ether. It is also possible to use an excess of that used as the starting material as the solvent To use amines. It may be advantageous to warm the reaction mixture during the amidation, e.g. up to the boiling point of the above solvents.
Die Verbindungen der Erfindung i:önaen, fails erforderlieh, mit pharmazeutisch verwendbaren Mineral- oder organischenThe compounds of the invention i: önaen, fails required, with pharmaceutically acceptable mineral or organic
509837/0934 *"b 509837/0934 * " b
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansuifonsäure umgesetzt werden, wobei man die Säureadditionssaize erhält. Sie können gegebenenfalls auch mit Alkylsulfaten oder -halogeniden unter Bildung der quartären Ammoniumsalze umgesetzt werden.Acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, Phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid or methanesulfonic acid are reacted, with the acid addition salt receives. You can optionally also with alkyl sulfates or halides to form the quaternary Ammonium salts are implemented.
Die Benzainide der Erfindung weisen interessante therapeutische Eigenschaften auf und können insbesondere als Antiemetika, Anti-Ulcusmittei sowie als Mittel zur Beeinflussung des zentralen Nervensysteais eingesetzt werden. Ihre niedrige Toxizität ist mit der Verwendung in der Humantherapie verträglich, ohne daß dabei die Gefahr von Nebenerscheinungen besteht.The benzainides of the invention have interesting therapeutic properties Properties and can especially be used as antiemetics, Anti-ulcer agents as well as influencing agents of the central nervous system. Their low toxicity is compatible with use in human therapy, without the risk of side effects.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.The invention is illustrated below with the aid of exemplary embodiments explained in more detail, but is not limited to this.
N-(2I-Pyrrolidinyin3et?iyl)-2-aiethoxy-4-aaiino-5-chlorbenzamidhydrochlorid« N- (2 I -Pyrrolidinyin3et? Iyl) -2-aiethoxy-4-aaiino-5-chlorobenzamide hydrochloride «
51,5 g 2-Metiioxy»-li-aeetaffiido-5-Ghiorber?.zcesäareiuethylester 20 ml Wasser und 4ü g 2-Ai2iaossiiiy.t. pyrrolidin werden in51.5 g of 2-methyl -oxy-l i-aeetaffiido-5-giorber? .Zcesäareiuethylester 20 ml of water and 40 g of 2-aliaossiiiy.t. pyrrolidine are in
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einen Rundkeil ben mit Rührer, Thermometer und Rück ί lullkühler gegeben. Die Mischung wird sieben Stunden am Rückiiuß ei wärmt und dann gekühlt. Nach Zugabe von öO ml Wasser und 5U ml 4υ ^o-iger Natronlauge wird die Mischung zwei Stunden am Rückfluß erwärmt. Die beim Kühlen gebildeten Kristalle werden mit Wasser gewaschen und in einem Trockenofen bei 50° C getrocknet. Man erhält 32 g des Benzamide in Form der Base.a round wedge with a stirrer, thermometer and re ί lull cooler. The mixture is heated on the backflow for seven hours and then cooled. After adding 100 ml of water and 50 ml of 4½% sodium hydroxide solution, the mixture is refluxed for two hours. The crystals formed on cooling are washed with water and dried in a drying oven at 50 ° C. 32 g of the benzamide are obtained in the form of the base.
Das Hydrochlorid kann erhalten werden, indem man die Base in siedendem Alkohol löst, heiß filtriert und Salzsäure (d = 1,1b) zusetzt. Die beim Kühlen gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen und in einem Trockenofen bei 50° C getrocknet. Man erhält 24,2 g N-(2·- Fyrrolidinyimethyl)— 2-^nethoxy-4-amino-5-chlorbenzafflidhydrochlorid (Schmelzpunkt: 167° C).The hydrochloride can be obtained by adding the base Dissolve in boiling alcohol, filter hot and add hydrochloric acid (d = 1.1b). The crystals formed on cooling are filtered, washed with ethanol and dried in a drying oven at 50 ° C. 24.2 g of N- (2 Fyrrolidinyimethyl) - 2- ^ methoxy-4-amino-5-chlorobenzaffide hydrochloride (Melting point: 167 ° C).
N-(2'-Pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amiuo-5-sui famoylbenzamid. N- (2'-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amiuo-5-suifamoylbenzamide.
g 2-Methoxy-ii-amino-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester, 4o,5 ««ι Wasser und öü g 2-Aminomethylpyrrolidin werden in einen i 1-Rundkoiben mit Rückfiußkühler gegeben. Die er-g of methyl 2-methoxy- i -amino-5-sulfamoylbenzoate, 40.5% of water and 6 g of 2-aminomethylpyrrolidine are placed in a 1-liter round kettle with a reflux condenser. Which he-
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üaitene Suspension wird in einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit ^kO mi Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wird abfiitriert, mil Wasser gewaschen und bei 45° C getrocknet.The initial suspension is heated in a water bath. After cooling, the reaction mixture is diluted with ^ kO mi water. The solid formed is filtered off, washed with water and dried at 45 ° C.
Die erhaltene Base wird gereinigt, indem man sie in das Hydrochiorid überführt und anschließend mit 20 %-igem Ammoniak erneut ausfällt, filtriert, wäscht und bei 50° C trocknet. Man erhält 97 g N-(2'-Pyrroiidiny!methyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzamid (Ausbeute: 5^,ö %\ Schmelz punkt: 2o5 - 200° C).The base obtained is purified by converting it into the hydrochloride and then reprecipitating it with 20% ammonia, filtering, washing and drying at 50.degree. 97 g of N- (2'-Pyrroiidiny! Methyl) -2-methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzamide are obtained (yield: 5 %, melting point: 205-200 ° C.).
N-(2·-Pyrrolidinylmethyi)-2-methoxy-5-äthylsuif onyibenzainid.N- (2 · -Pyrrolidinylmethyi) -2-methoxy-5-ethylsulfonyibenzainid.
130 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin, b20 ml Methyiathylketon und unter Beibehaltung einer Temperatur zwischen 5 und 10° C 162,b g 2-Methoxy-5-äthyisulionyibenzoyichlorid werden in einen 2 1-Rundkoiben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben. Das Rühren des Gemische wird eine Stunde lang fortgesetzt. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit wenig Methyläthylketon gewaschen und dann in heißem Äthanol gelöst. Die beim Kühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, gewaschen und getrocknet. Dann werden sie in einen 1 i-Autoklaven mit 500 ml Wasser, 150 g Raney-Nickel und Wasserstoff bis zu einem Druck von 170 kg gegeben. Die130 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidine, b20 ml Methyiathylketon and B e ibehaltung a temperature between 5 and 10 ° C 162, bg 2-methoxy-5-äthyisulionyibenzoyichlorid are placed in a 2 1-Rundkoiben with stirrer, reflux condenser and thermometer . Stirring of the mixture is continued for one hour. The solid formed is filtered, washed with a little methyl ethyl ketone and then dissolved in hot ethanol. The crystals obtained on cooling are filtered, washed and dried. They are then placed in a 1 liter autoclave with 500 ml of water, 150 g of Raney nickel and hydrogen up to a pressure of 170 kg. the
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Mischung wird vier Stunden lang auf lüü° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Nickel filtriert und mit hasser gespült. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von 25 mi 3t) /c-igei Saizaäure und Wasser behandelt, bis man eine Lösung mit einem Volumen yon 500 ml erhält. Nach dem Erwärmen auf öü C und Filtrieren macht man das Medium mit 4u So-igem Natriumhydroxid alkalisch. Die nach dem Kühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 111,5 g N-(2'-Pyrrolidinyiraethyi)■ 2-methoxy-5-äthyisulfonylbenzamid (Ausbeute: 70,3 %; Schmelzpunkt: IpO C).The mixture is warmed to lüü ° C for four hours. To After cooling, the nickel is filtered and rinsed with hasser. The solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is with a mixture of 25 mi 3t) / c-igei saiza acid and water treated until one a solution with a volume of 500 ml is obtained. After this Warming to öü C and filtering, the medium is made alkaline with 4u of sodium hydroxide. The one after cooling obtained crystals are filtered, washed with water and dried. 111.5 g of N- (2'-pyrrolidinyiraethyi) are obtained 2-methoxy-5-ethysulfonylbenzamide (yield: 70.3%; Melting point: IpO C).
N-(2'-Pyrroiidinylmethyi)-2-methoxy-4-aminobenzaraid.N- (2'-Pyrrolidinyl methyi) -2-methoxy-4-aminobenzaride.
Eine Lösung von 1,4 g Phosphortrichlorid in öO ml Pyridin wird tropfenweise unter Beibehaltung einer Temperatur zwischen 0 bis 5 C unter Rühren in eine Lösung von 2 g 2-Aminomethylpyrroiidin in Pyridin gegeben. Das Rühren wird zunächst bei Temperaturen von 0 bis 5° C und dann bei Umgebungstemperatur iortgesetzt. Nach der Zugabe von l,b g 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure wird die Mischung mehrere Stunden unter Rühren erhitzt.A solution of 1.4 g of phosphorus trichloride in 50 ml of pyridine is added dropwise while maintaining a temperature between 0 to 5 C with stirring into a solution of 2 g 2-aminomethylpyrrolidine added to pyridine. The stirring will initially at temperatures of 0 to 5 ° C and then at ambient temperature continued. After adding l, b g 2-Methoxy-4-aminobenzoic acid, the mixture is heated for several hours with stirring.
. . .10 509837/0934. . .10 509837/0934
-IU--IU-
Nach Abkühlung des Geraisches und Entfernung des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Chloroform, wäscht dann die Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat und trocknet-über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Einengung unter vermindertem Druck erhält man 1,5 g N-(2 '-Pyrroiidiny i methylj^- 2-methoxy-'!t-aminobenzaraid (Ausbeute: ί>2,ο %; Schmelzpunkt: 9b° C).After cooling the Geraisches and removing the solvent, the residue is dissolved in chloroform, then the solution is washed with aqueous sodium carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, 1.5 g of N- (2'-pyrrolidiny i methylj ^ - 2-methoxy- ' ! T-aminobenzaraid (yield: ί>2.0%; melting point: 9 ° C.) are obtained.
N-(2 · -Pyrrol idiny!methyl )-2-inethoxy~5-methy isui fonyl benzamidN- (2
750 mi Methylethylketon, 103 g N-Benzyi-2-aminomethyipyrrolidin und, unter Beibehaltung einer T mperatur votl 15 bis 20 C, 133 g 2-Methoxy-5-methyisulfonyibeuzoyiehlorid werden in einen Rundkoiben mit mechanischem Rührer und Thermometer gegeben. Der gebildete Peststoff wird filtriert, mit eiskaltem Methylethylketon behandelt und anschließend in heiüem Äthanol gelöst. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, gewaschen, getrocknet und anschlieUend zusammen mit 1 1 Wasser und 20 g Raney-Nickel in einen 5 i-Autoklaven gegeben. Nach den üblichem Spülungsoperationen wird Wasserstoff bi_s zu einem Ltruek von 130 kg eingeleitet, und die Mischung wird vier Stunden iang auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Nickel filtriert und gewaschen. Die Lösungsmittel werden dann im750 ml methyl ethyl ketone, 103 g N-benzyi-2-aminomethyl pyrrolidine and, while maintaining a temperature of 15 to 20 C, 133 g of 2-methoxy-5-methyisulfonyibeuzoyiehlorid are placed in a round kettle with a mechanical stirrer and thermometer. The formed pesticide is filtered, treated with ice-cold methyl ethyl ketone and then dissolved in hot ethanol. The ones obtained on cooling Crystals are filtered, washed, dried and then placed together with 1 l of water and 20 g of Raney nickel in a 5 liter autoclave. According to the usual Purging operations, hydrogen becomes a ltruek of 130 kg are introduced, and the mixture is heated to 100 ° C. for four hours. After cooling, the nickel becomes filtered and washed. The solvents are then im
. . .11. . .11
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Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Salzsaure benundelt, bis man ein Volumen von 500 mi erhält. Die gebildete Losung wird auf bü° C erwärmt, filtriert und mittels Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhalt 9ö g N-(2 * -Pyrroiidinyline thy l)-2-methoxy-5-methyl sulfonyl benzamid (Ausbeute: üö,9 %; Schmelzpunkt: 152,5 C).Evaporated in vacuo. The residue is benundelt with water and hydrochloric acid until a volume of 500 ml is obtained. The resulting solution is warmed to bü ° C, filtered and made alkaline with sodium hydroxide. After cooling, the crystals formed are filtered off, washed with water and dried. 91 g of N- (2 * -Pyrroiidinyline thy 1) -2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide are obtained (yield: 0.9 %; melting point: 152.5 ° C.).
Ue is pi el b Ue is pi el b
1, -(2 '-Pyrrol idinyl methyl )-2-raethoxy-5-ä thy I sulfonyl benzamid ,1, - (2'-pyrrole idinyl methyl) -2-raethoxy-5-a thy I sulfonyl benzamide,
7,3 g 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure, 200 ml Tetrahydrofuran und 7,3 g Carbonyidiimidazol werden in einen Rundkolben mit Rührer und Rückfiußkühler gegeben.7.3 g of 2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzoic acid, 200 ml of tetrahydrofuran and 7.3 g of carbonyidiimidazole are placed in a round-bottom flask equipped with a stirrer and reflux condenser.
Man rührt das Gemisch 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und setzt k,b g 2-Aminomethylpyrrolidin hinzu. Man setzt das Rühren des -Gemischs bei Umgebungstemperatur fort und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst den Rückstand in Salzsäure, filtriert die erhaltene Lösung und behandelt sie mit Natriumhydroxid, bis ein pH-Wert von 12 bis 1"5 erreicht ist. Dit; Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Filtrieren verdampft manThe mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature and k, b g of 2-aminomethylpyrrolidine are added. The mixture is kept stirring at ambient temperature and the solvent is then evaporated off in vacuo. The residue is dissolved in hydrochloric acid, the solution obtained is filtered and treated with sodium hydroxide until a pH of 12 to 1.5 is reached. The mixture is extracted with chloroform. After drying and filtering, it is evaporated
. . .12. . .12
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das Lösungsmittel im Vakuum. Nach dem Iieinigen in Äthanol erhält man b,5 g N-(2'-Pyrroiidinyimethyl)-2-methoxy-5-äthyisuifony!benzamid (Ausbeute: bb,5 %\ Schmelzpunkt: 15υ° C).the solvent in vacuo. After Ii e inigen in ethanol obtained b, 5 g of N- (2'-Pyrroiidinyimethyl) -2-methoxy-5-äthyisuifony benzamide (Yield: bb, 5% \ mp: 15υ ° C!).
N-(2'-Pyrrol idinylmethyl)-2,3-methoxy-5-suliamoyibeiizamidhydrochiorid. N- (2'-pyrrolidinylmethyl) -2,3-methoxy-5-suliamoyibeiizamide hydrochloride.
1 1 Aceton und 200 & N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin werden in einen k 1-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Thermometer gegeben. Man kühlt die Mischung auf υ C und lügt 2öü g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchiorid hinzu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb von 10° C hält.1 liter of acetone and 200 & N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidine are placed in a k 1 round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and thermometer. The mixture is cooled to.
Das Gemisch wird dann vier Stunden lang gerührt. Der gebildete Niederschlag wird getrocknet, auf einem Filter mit Aceton gewaschen und dann zusammen mit 1200 ml Wasser, ^O ml Salzsäure (d = 1,1a) und 5 Löffeln Raney-Nickel in einen Autoklaven gegeben.The mixture is then stirred for four hours. The precipitate formed is dried, washed on a filter with acetone and then placed in an autoclave together with 1200 ml of water, ^ O ml of hydrochloric acid (d = 1.1a) and 5 spoons of Raney nickel.
Nach den üblichen Spülungsoperationen wird Wasserstoff eingeleitet, bis ein Druck von 140 kg erreicht ist. Die Mischung wird vier Stunden lang auf 100 C erhitzt. Nach dem Kühlen filtriert man das Nickel und macht das Gemisch mit 150 mlAfter the usual flushing operations , hydrogen is introduced until a pressure of 140 kg is reached. The mixture is heated to 100 ° C. for four hours. After cooling, the nickel is filtered off and the mixture is made 150 ml
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......
alkalisch. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet, anschließend in I50 ml absolutem Äthanol bei
Siedetemperatur gelöst und mit 40 ml äthanolischer Salzsäure
angesäuert. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, gewaschen und bei 50° C getrocknet. Man
erhält 95 g N-(2'-Pyrrolidinylmethyl)-2,3-methoxy-5-sulfainoy
1 benzamid-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 195 bis
iy»° C).alkaline. The precipitate obtained is filtered and dried, then dissolved in 150 ml of absolute ethanol at boiling point and acidified with 40 ml of ethanolic hydrochloric acid. The crystals obtained on cooling are filtered, washed and dried at 50.degree. 95 g of N- (2'-pyrrolidinylmethyl) -2,3-methoxy-5-sulfainoy 1 benzamide hydrochloride (melting point: 195 to
iy »° C).
N-(2·-Pyrröl idinylmethyi)-2-methoxy-5-sulfamoy!benzamid.N- (2 · pyrroleidinylmethyi) -2-methoxy-5-sulfamic benzamide.
51,b g 2-Methoxy-5—sulfamoylbenzoesäureäthyiester, 24 g 2-Aminoinethyipyrrolidin und 200 ml Butanol werden in einen 1 1-Ilundkolben gegeben.51, b g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid ethyl ester, 24 g 2-Aminoinethyipyrrolidin and 200 ml of butanol are in one 1 1-Ilund flask given.
Man erhitzt das Gemisch sieben Stunden auf Rückflußtempera tür. Nach dem Abkühlen und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 51 g des Benzamid» (Ausbeute:The mixture is refluxed for seven hours door. After cooling and evaporation of the solvent in vacuo, the residue is recrystallized from dimethylformamide. 51 g of the benzamide are obtained (yield:
In einer zweiten Umkristallisationsstufe erhält man 43 g
N-(2'-Pyrroiidinylmethyl)-2-raethoxy-5-sulfamoy1benzamid
(Ausbeute: 61,5 %i Schmelzpunkt: 1«5° C).In a second recrystallization stage, 43 g of N- (2'-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-5-sulfamic benzamide are obtained
(Yield: 61.5 %, melting point: 1 «5 ° C.).
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Claims (3)
zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können,be the same or different, in which R 1 and R 2, hydrogen or a lower C 1 _ c mean --Alkylgruppe or
along with the nitrogen atom to which it is linked
are, optionally can form a further heteroatom-containing heterocyclic ring,
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