DE2505415B2

DE2505415B2 - Phosphinylanthranilsaeure- bzw. aminonicotinsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zubereitungen

Info

Publication number: DE2505415B2
Application number: DE19752505415
Authority: DE
Inventors: Alfons Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt; Perrey Klaus Dipl.-Chem. Dr. 6 500 Mainz Söder
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-02-08
Filing date: 1975-02-08
Publication date: 1977-06-23
Also published as: AT343136B; ATA88776A; DE2505415A1

Description

Einige Aminocarbonsäureester, wie das in Wasser unlösliche ^-Dihydroxypropyi-N-iZ-chloM-chinoryl)-anthranilat und das 23-Dihydroxypropyl-N-(7- oder 8-irifluormethyl-4-chinolyl)-anthraniIat sind als analgetische Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt worden, wobei Schwierigketten bei der Anwendung wegen mangelnder Löslich¹ ' auftraten (FR-PS i4 21 229 und CH-PS 5 02 340).

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen näher definiert

Die erfindungsgemäßen Anthranilsäure- bzw. 2-Amino-nicotinsäure-Derivate zeichnen sich durch günstige therapeutische Eigenschaften aus. Sie zeigen analgetische und entzündungshemmende sowie antirheumatische Wirkung ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Außerdem haben sie günstige Wasserlöslichkeit; sie sind damit - srgleichbaren Produkten überlegen.

Die Umsetzung nach Ausführungsform b) des beanspruchten Ve~fahrer verläuft besonders glatt Die Umsetzung c) wird nan r η allgemeinen dann vorziehen, wenn man Ober verhältnismäßig gut in organischen Lösungsmitteln lösliche Ester als Ausgangsmaterial Phosphinyl-Derivate einer in organischen Lösungsmitteln weniger leicht löslichen Carbonsäure (II) herstellen will.

Im allgemeinen nimmt man die Umsetzungen a) bis d) bei einer Temperatur bis zu 200, vorzugsweise bei 20 bis 180° C vor. Dabei kann man auch in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Gases, z. B. Stickstoff, arbeiten.

Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung a) in Gegenwart von die Wasserabspaltung fördernden Mitteln, beispielsweise sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure oder Kationenaustauschern in der Wasserstofform, wobei gegebenenfalls dös bei der Veresterung entstehende Wasser durch Destillation mit einem Schleppmittel, zum Beispiel Benzol oder Toluol, als azeotropes Gemisch entfernt wird. Das Arbeiten ohne Katalysator ist iedoch auch möglich.

Die Wasserabspaltung nach der Ausführungsform a) läßt sich auch mit Hilfe von Carbodiimiden, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid 1 -Dyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid, 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-äthyi-carbodümia'hyarachloria, Di-p-iüjyi-eafbüdii/nid oder Diisopropylcarbodiimid sowie mit Hilfe von N.N'-CarbonyldiimidaizoI durchführen.

Die Umsetzung a) läßt sich beispielsweise mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid im Verhältnis Carbonsäuren : Alkoholen von etwa 1 :1 bis 1,5:1 in einem inerten Lösungsmittel durchführen. Die Temperaturen lassen sich dabei je nach dem gewählten Lösungsmittel oder Katalysator variieren. So kann man in Gegenwart des zuletzt genannten Diimids in Benzol oder Toluol besonders vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 70 und UO⁰C arbeiten, während die Umsetzungen in O CH,

II/

HO—A—P

CH₃

(HI)

Geeignete reaktive Carbonsäure-Derivate der Formein Ha bis Hc sind z. B. die Anhydride, Halogenide und niederen Alkylester mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3

C-Atomen im Aikylrest Auch die Umsetzung von Säurederivaten wird

zweckmäßig in Gegenwart von Katalysatoren bzw. Hilfsmitteln durchgeführt So wird bei Umsetzung von

Carbonsäurehalogeniden vorteilhaft in Gegenwart

eines Alkalicarbonate oder eines tertiären Amins, z. B.

Pyridin oder Picolin, in der Regel in einem inerten

Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur von 15 bis 90⁰C, vorzugsweise bei 20 bis

40⁰C, gearbeitet Geht man von Säureanhydriden aus, so können

beispielsweise auch cyclische Anhydride der Formeln

(VIa)

(VIb)

(VIc)

eingesetzt werden. Der gewünschte Ester bildet sich vorteilhaft in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalihydroxyds, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, unter Freisetzung von Kohlendioxyd bei Temperaturen um 65 bis 10O⁰C.

25-8541&

•Die^AIJtylgrijppe;det>als':Ausgangsstoffe dienenden Carbonsäureester gemäß Formeirr ■ · ■

(VIIa)

C—O—Alkyl

Il ο

(VIIb)

(VIIc)

C — O—Alkyl *^s

hat zweckmäßig höchstens 3 C-Atome, damit die frei werdenden Alkohole der z. B. durch Säuren oder Basen, wie Mineralsäuren, Ionenaustauscher, Natrium- bzw. Kaliurnmetali, Natriumhydrid oder Natriumamid katalysierten Umesterung leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können.

Für die Reaktion b) sind beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder tertiäre Ammoniumsalze geeignet. Als tertiäre Amine für die Ammoniumsalze seien z. B. Äthy!-bis-(isopropyi)-amin, Äthyl-bis-(cyclohexyi)-amin, Tris-[2-hydroxypropyl-(l)-]-amin und l,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin genannt Die erforderlichen Haloge- nide entsprechen den Alkoholen für die Reaktion a). wobei an Sieiie der endständigen Hydroxylgruppen jeweils 1 Halogen-Atom, wie Chlor oder Brom, angeordnet ist

Die Reaktion c) verläuft so, daß das N-Atom mit dem Chinolylrest direkt verknüpft wird. Auch für diese Reaktion ist die Gegenwart eines Katalysators, z. B. einer Mineralsäure, zweckmäßig.

Bei der Umsetzung d), die z. B. im Bereich von 40 bis 180° C erfolgt kann die Anlagerung des DimUhylphosphinyloxyds an die Doppelbindungen in Gegenwart von Radikalbildnern und/oder unter UV-Licht erfolgen. Geeignete Radikalbildner sind z. B. Λ,Λ-Azo-bis-isobutyronitril, Azo-bis-isobutanoldiacetat Phenylazotriphenylmethyl, Tetrapheiiylbernsteinsäuredinitril und Di- 5' tert-butyl-peroxyd(vgl. DT-OS19 12 708).

Geeignete Aifcenyiester sind beispielsweise die Verbindungen der Formel

O-(CH₂)„-CH=CH₂

η = 0—2

(VIII)

60

65 Die zumeist kristallin erhaltenen Verbindungen sind gut verträglich und so stabil, daß däe Herstellung von Arzneimittelzubereitungen möglich ist

Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Anthranilsäurederivate zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Suspensionen, Pulvern, Tabletten, Dragees, Suppositoren, Granulat oder Depotformen erfolgt in üblicher Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel.

Beispiele

1 a) 6,1 g (0,02 Mol) des Natriumsaizes der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure und 3.2 g (0,025MoI) Chiormethyldimethyl-phosphinoxyd werden unter Rühren bei 150⁰C in 100 m! Dimethylformamid — vorteilhaft unter Siickstoffatniospulre — umgesetzt Nach Abtrennung vnn Natriumchlorid und Lösungsmittel wird der Ester »n Methanol aufgenommen. Eine kleine Menge Verunreinigung läßt sich mit Hilfe von neutralem Aluminiutiioxyd säulenchromatographisch oder durch UmkristallisatiOk^ z. B. aus Äther, abtrennen.

Zur Dünnschichtchromatographie verwendet m? Kieselgel F254-Fertigplatten der Firma Merck. Fließmittel: Chloroform-Methanol- 30%ige * ißrige Ammoni aklösung (Volumenverhältnis 85 :14 :1). Detektion: UV-Licht

Man erhält 6,8 g C*2% der Theorie) N-(3-Trifluorme-

thyl-pheny!)-anthranilsäure-dimethylphosphinyl-meihylester. Schmelzpunkt:85°C; R_f-Wert:0.85.

Ib) Die gleiche Verbindung erhält man bei der Umsetzung von N'-(3-Trifluorm£thylphenyl)-a; thranilsäure mit Hydroxymethyldimethylphosphinoxyd bei 110°C, wobei Toluol als Schtefpmittel zur Entfernung des Reaktionswassers und gasförmiger Chlorwasserstoff ais Katalysator dienen.

Ic) Der analog erhaltene N-(23-Dimethylphenyl)-anthranilsäuredimethylphosphinyl-methyfester schmilzt bei 177⁰C, sein R.-Wert liegt bei 030.

Id) bis 10 Die Analog erhaltenen N-(2_r3-Dimethylpheny!)-änthrani!3uüre-di>rieihySphosph:r.y!-propy!ester und N-(3-Trifluormethylph2nyl)-anthranilsäure-din]ethyl-phosphinyl-propylester schmelzen bei 131° bzw 102° C. N-(3-Trifluormethyl-4-chinolyl)-anthranilsäure-3-(dimethy!-phosphinyl)-propylester schmilzt bei 122° C.

2a) Man erwärmt unter Inertgas (Stickstoff) und

insbesondere ein Allylester.

Rühren ein Gemisch von 7,i g (0,02 Mo!) N-{8-1'ntiuormethyl-4-chinolyl)-anthraniIsäure-Natriurn-Salz, 33 g (0,03 Mol) Chlormethyl-dimethyl-phosphinoxyd und 100 mi Dimethylformamid !5 Stunden auf 120° C Es wird von kristallinem Natriumchlorid abgeirennt und der N^S-Trifluormethy.» ^-chinoiyl^anthranilsäure-dimethylphosphinyl-methyl-ester nach Einengung der Reaktionslösung isoliert Die erhaltenen Kristalle können in Äther nusgerührt werden. Schmelzpunkt: ί/6'C Ausbeute: 8,0 g (95% der Theorie).

2b) bis 2e) Analog wurdsn auch die Ester N-^-ChloM-chinolylVanthranilsäuie^dimethylphosphinyl)-propylester (Schmelzpunkt 165° C),

N-(7-CMor-4-chinolyl)-anthraniIsäure-{dimethyIphosphinyl)-methylester (Schmelzpunkt !64⁰C), 2-(3-Trifluormethylanilino)-nkx)tinsäure-{dimethylphosphinyl)-methylester (Schmelzpunkt 124°C) und

2-(3-1YifluormethylaniIino)-nicotinsäure-3-(dimethylphosphinyl-propyl>-ester (Schmelzpunkt 165° C) erhalten.

3) 4,6 g (0,02 Mol) Anthranilsäure-dimethylphosphinylmethylester und 4,6 g (0,02 Mol) 4-Chlor-8-trifluormethylchinolin werden in 15 ml Isopropanol in Gegenwart von 2,3 nil konzentrierter wäßriger Salzsäure etwa 31/2 Stunden bei 8O⁰C gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmittel und überschüssiger Salzsäure wird die Base des Esters bei 0⁰C freigesetzt.! Deri erhaltene ^JN-(8-TriflUormethyl-4-chinolyl)-anthranilsäuredimethylphosphinylmethylester ist mit dem nach Beispiel 2a) erhaltenen Präparat identisch.
Ausbeute 7,6 g (90% der Theorie).

4) Ein Gemisch von 337 g (0,01 Mol) 7-Chlor-4-chinolyl-anthranilsäureallylester (Schmelzpunkt 112°C) gelöst in 60 ml Toluol und 1,17 g (0,015 Mol) Dimethylphosphinoxyd wird auf 100⁰C erwärmt. Dann werden 30 mg «A'-Azo-bis-isobutyronitril in 10 ml Toluol langsam zugetropft, um die Anlagerung des Dimethyl-

phosphinoxyds an die Allyldoppelbindung zu katalysieren. Aus der abgekühlten Lösung läßt sich der N-(7-Chlor-4-chinolyl)-anthranilsäure-3-dimethylphosphinyl-propylester isolieren, der nach der Umkristallisation aus Aceton bei 162°C schmilzt;
Ausbeute: 338 g (86% der Theorie).

-5) Der nach Beispiel Ic) erhältliche N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure'-dimethylphosphiriyl-propylester bildet sich ebenfalls, wenn man 5,9 g (0,02 Mol) N-(3-TrifluormethyIphenyl)-anthraniIsäure-methylester mit einer äquivalenten Menge 3-Dimethylphosphinylpropanol vom Siedepunkt 157°C bei 03 Torr in Gegenwart von 400 mg eines Sulfonsäuregruppen enthaltenden Kationenaustauschers in der Wasserstoff-Form unter vermindertem Druck bei 60° C umesiert. Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 102°C.

HB 525/523

Claims

Patentansprüche:

t. Phosphinylanthranilsiure- bzw. Aminonicotin- siurederivaee der Formeln (Ia) bis (Ic) S

O CH₃

II/

COO —A-P (Ia)

,CX

R¹

(Ib)

O CH₃

II/

COO —A —P

I I CH₃

NH

(Ic)

35

R¹

R¹ Chlor, Trifluormethyl, 1 oder 2 Methylgruppen und A eine A!ky!engr»ppe nut 1 bis 5 C-Atomen, wovon zwischen der alkoholischen OH-Gruppe und der Phosphinylgruppe 1 bis 4 C-Atome stehen,

bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet daß man

in an sich bekannter Weise
a) Carbonsäuren der Formeln

40

45

COOH

(Ha)

NH

COOH

R¹

55

60

(Hb)

oder

H ,COOH

(Hc)

NH

oder eines ihrer reaktiven Derivate mit Phosphinyl-AIkoholen der Formel

O CH₃

II/

HO—A-P

CH₃

(Ul)

oder

b) Salze der Carbonsäuren der Formeln (Ha) bis (Hc) mit Phosphinylalkylchloriden der Formel

O CH₃

II/

CI-A— P

CH₃

(IV)

oder
c) Ester der Formel

COO-A-PO(CH₃)₂

NH₂

(V,

mit den entsprechenden 4-Chlorchinolinen oder d) Ester der Formel

R¹ H

C—O—R²

Il ο

(IXb)

R¹ H C—Ο—R² O

^(IXc)

C-O-R-¹

Il ο

worin R² Alkenyl mit 2 bis 5 C-Atomen

25 Gs415

bedeutet, mit Dimethylphosphinoxyd der Formel

HPO(CH₃)₂

(X)

umsetzt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) neben einem üblichen Träger- oder Zusatzstoff.

Gegenwart von GarbonyJdiimidazol·.meist mit Vorteil schon bei niederen Temperaturen zwischen 20° und 60° C durchgeführt werden.

Geeignete Phosphinyl-Alkohole sind solche, die in der

Hauptkette zwischen der alkoholischen OH-Gruppe

und der Phosphinyl-Gruppe 1 bi*4 C-Atome aufweisen: