DE2505303A1 - Epimerisationsverfahren - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

D R.-IN G. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

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Mapp.No. 23696 - Dr.K/hö Bitt· in d.r Antwort ang.b.n

Case PH 26806

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED London - Großbritannien

"Epimerisationsverfahren"

PRIORITÄT:

18. Februar 197¹I - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf ein Epimerlsationsverfahren, bei welchem ein Zwischenprodukt für die Herstellung eines 15S-Prostaglandin-Analogen zum entsprechenden Zwischenprodukt für die Herstellung des entsprechenden 15R-Prostaglandin-Analogen epimerisiert wird.

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Bei einer bekannten Synthese bekannter 16-Aryloxy-17,1R,19,20-tetranor-prostaglandin-Analoger können die stärker luteolytisch aktiven 15R-Epimeren erhalten werden durch fraktionierte Kristallisation oder Kolonnenchromatographie der gemischten C-15-Epimeren eines festen kristallinen Vorläufers, wie z.B. eines 4ß-(il-Aryloxy-3-hydroxybut-l-trans-enyl)-2,3,3aß, 6aß-tetrahydro-2-oxo-5ot-( ^-phenylbenzoyloxy) cyclopentenojVj furans der Formel I

CH(OH).CHgOAryl

und durch anschließende Umwandlung des entsprechenden einzigen Epimers der Formel I zum gewünschten Prostaglandin-Analogen in der gleichen Weise, wie es für die Umwandlung der gemischten Epimere zu Prostaglandin-Analogen bekannt ist. Wenn die Arylgruppe aus 3-Chlorophenyl oder 3-Trifluoromethylpheny1 besteht, dann wird das (3R)-^-aryloxy-3-hydroxybut-l-enyl-Epimer (welches zum ISR-Prostaglandin-Analogen führt) in kristalliner Form durch entweder fraktionierte Kristallisation oder Kolonnenchromatographie erhalten, wobei das 3S-Epimer in den Mutterflüssigkeiten oder in den Kolonnenflüssigkeiten zurückgehalten wird. Bisher war es nötig, entweder das unerwünschte 3S-Epimer zu verwerfen oder es in das entsprechende Enon rückzuoxidieren, welches dann zu einem Gemisch (I) mit 50JJ des 3S-Epimers und 50 % des 3R-Epimers reduziert werden kann, welches Gemisch

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dann einer weiteren fraktionierten Kristallisation oder Kolonnenchromatographie unterworfen werden kann, um eine weitere Menge des gewünschten 3R-Epimers zu gewinnen.

Aufgabe der Erfindung war es nunmehr ein Epimerisationsverfahren zu schaffen, durch welches die Epimere der S-Konfiguration weitgehend vollständig direkt in die nützlicheren entsprechenden R-Epimere epimerisiert werden können.

So wird also gemäß der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II

CH₂OR¹

OH OH

vorgeschlagen, worin R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch Halogenatome, Hydroxy-, Nitro- oder Pheny!radikale, Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxyradikale mit jeweils 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe substituiert ist, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel III

CH₂OR¹

OH

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1 2

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R für ein Aroyloxyradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder ein Alkanoyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein ^-Phenylbenzoyloxyradikal, steht, mit einem perebenenfalls substituierten Triphenylphosphin, wie z.B. Triphenylphosphin selbst, oder einem Trialky!phosphin, worin die Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B.

Tributylphosphin, einem Azodicarbonsäure-di-CC, /--nie der alkyl) -

dem -¹"⁰

ester, wie z.B./Diäthylester, und einer Carbonsäure, wie z.B.

einer Arensäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Benzoesäure, oder einer Alkansäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ameisensäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt und den so erhaltenen Ester hierauf hydrolysiert, beispielsweise mit einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat.

Geeignete Halogenatomsubstituenten in R sind beispielsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome. Geeignete Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxysubstituenten mit 1 bis k Kohlenstoffatomen in R sind beispielsweise Methyl-, t-Butyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikale. Geeignete Halop-enoalkylsubstituenten mit 1 bis H Kohlenstoffatomen in R sind beispielsweise Chloroalkyl- oder Pluoroalkylradikale, wie z.B. Trifluoromethylradikale. Geeignete Dialkylaminoradikale, worin jede Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, welche Substituenten in R sein können, sind beispielsweise Dialkylaminoradikale, worin die beiden Alkylradikale gleich sind, wie z.B. das Dimethylaminoradikal.

Geeignete substituierte Arylradikale sind beispielsweise Chlorophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromophenyl-, Pluorophenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Methylnaphthyl-, t-Butylphenyl-, Methylchlorophenyl-, Trifluoromethy!phenyl-, Hydroxyphenyl-,

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Methoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-, Dlmethylaminophenyl- und Tetrahydronaphthylradikale.

Bevorzugte Arylradikale enthalten nicht mehr als zwei Substituenten gemäß obiger Definition. Spezielle Werte für R¹ sind deshalb Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-,3- und 4-Chlorophenyl-, 4-Bromophenyl-, 2-, 3- und. 4-Fluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyi-, 2,3-, 3,4- und 3,5-Xylyl-, 4-t-Buty!phenyl-, 3-Allylphenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 4-Biphenylyl-, 3-Dimethylaminophenyl-, 2-Chloro-4-methylphenyl-, 1-Chloro-2-naphthyl-, 4-Chloro-2-naphthyl-, 6-Methyl-2-naphthyl-, 6-Methoxy-2-naphthyl- und 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-Radikale.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden können, sind solche, worin R für.ein Trifluoromethylphenyl- oder Chlorophenylradikal steht, insbesondere racemisches (3aR, 4R,5R,6aS ) — 2,3,3a,6a-Tetrahydro-5-hydroxy-4-[(3R)-3-hydroxy-4-(3-trifluoromethylphenoxy)but-l-trans-enyIj-2-oxocyclopentenojjbj furan und racemisches (3aR,4R,5R,6aS)-4-[(3R)-4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydroxybut-l-trans-eny11-2,3,3a,6a-tetrafuran.

Es wird darauf hingewiesen, daß das Ausgangsmaterial für das obige Verfahren, wenn es aus Kristallisations- oder Kolonnenflüssigkeiten erhalten wird, 0-10$ von dem R-Epimer enthalten kann und daß beim erfindungsgemäßen Verfahren dieses Epimer ebenfalls epimerisiert wird, so daß das Endprodukt beispielsweise 90-100? R-Epimer und 0-10$ S-Epimer enthält. Das Gesamtergebnis des Verfahrens besteht unter diesen Umständen darin, Mutterflüssigkeiten, die 90-100$

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des Vorläufers des luteolytisch weniger aktiven S-Eplmers enthalten, in ein Produkt zu überführen, das 90-100$ des entsprechenden Vorläufers des luteolytisch aktiveren R-Epimers enthält.

Es wird auch darauf hingewiesen, daß das erfindun^sgemäße Epimerisationsverfahren auch auf eine Verbindung der Formel III angewendet werden kann, worin die Aryloxymethylgruppe -CHpOR ein oder mehrere andere Substituenten als die oben beschriebenen enthält oder durch andere Gruppen ersetzt ist, so daß die Produkte II, die dabei erhalten werden, Zwischenprodukte für bekannte nützliche Prostaglandin-Analoge darstellen, vorausgesetzt, daß bei solchen alternativen Werten für die Gruppe -CHpOR die Eplmere II und III durch herkömmliche Maßnahmen getrennt werden können. Geeignete solche alternative Werte für die Gruppe -CHpOR sind beispielsweise Aralkylgruppen, wie z.B. Phenäthyl- oder OC-Methylphenäthylgruppen, die gegebenenfalls im Phenylradikal substituiert sind; Heterocyclyloxymethylgruppen, wie z.B. Indolyloxymethyl-, Pyridyloxymethyl- oder Benz[VJ furyloxymethylradikale, beispielsweise 5-Indolyloxy-, 5-Chloropyrid-3-yloxymethyl- oder BenzjYjfur-2-yloxymethyl-Radikale; oder eine Benz-cycloalkenyloxymethylgruppe, wie z.B. ein Indanyloxymethy!radikal, beispielsweise das 2-Indanyloxymethylradikal.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

518 mg racemisches (3aR,4R,5R,6aS)-i|-[(3S)-*J-(3-Chlorophenoxy)

3-hydroxybut-l-trans-enyi]-2,3,3a,6a-tetrahydro-2-oxo-5-

(4-phenylbenzoyloxy)cyclopentene [bjfuran (enthaltend ungefähr

5% des entsprechenden 3R-Epimers)» 521» _mg Triphenylphosphin

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und 2kk mg Benzoesäure wurden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran durch Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst.

Eine Lösung von 3¹IR mg Diäthylazodicarboxylat in 2,0 ml Tetrahydrofuran wurde aus einer Injektionsspritze während

2 min zugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösunpsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und der zurückbleibende gelbe Sirup wurde durch Kolonnenchromatographie auf 60 g Kieselgel (Warenzeichen) gereinigt, wobei ein Gemisch aus 202 Äthylacetat und 80Z Toluol als Eluierungslösungsmlttel verwendet wurde. Dabei wurden 25 ml-Praktionen gesammelt. Fraktionen 5 bis 10 wurden vereinigt, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein gummiartiges Produkt zurückblieb.

620 mg des gummiartigen Produkts wurden in einem Gemisch aus

3 ml Methylendichlorid und 15 ml Methanol aufgelöst. 152 mg pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 3>5 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 2,2 ml η-Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit 10 ml und dann mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei eine weiße Paste zurückblieb. Diese Paste wurde in Methylendichlorid aufgelöst und auf eine Plorisil-Kolonne (Warenzeichen) aufgegeben, die mit Äther vorbereitet war. Die Kolonne wurde mit insgesamt 150 ml Äther eluiert. Diese Fraktionen wurden verworfen. Weitere Elution mit insgesamt ^75 ml Äthylacetat ergab nach Abdampfen des

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Lösungsmittels einen farblosen Gummi, der in 2 ml Äthylacetat aufgelöst wurde. Zugabe dieser Lösung zu 1,5 ml Petroläther (Kp 6O-8O°C) ergaben eine rasche Kristallisation des gewünschten racemischen (3aR,4R,5R,6aS) -4-[(3R)-4-(3-Chlorophenyl)-3-hydroxybut-l-trans-enyIj-2,3,3a,6a-tetrahydro-5-hydroxy-2-oxocyclopenteno[bJ furans, Pp 124-126°C, R„ = 0,27 (bei Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter

Verwendung eines Gemischs aus 60# Methylendichlorid und 40? Aceton). Dieser Wert ist identisch mit demjenigen eines authentischen, in üblicher Weise hergestellten Materials und unterscheidet sich von demjenigen des 3S-Epimers (R„ = 0,31, im gleichen System).

Beispiel 2

14,50 g racemisches (3aR, ¹JR,5R,6aS)-2,3,3a,6a-Tetrahydro-4-Γ( 3S) -3-hydroxy-4-( 3-trif luoromethylphenoxy)but-ltrans-enylj -2-oxo-5-( ¹J-phenylbenzoyloxy)cyclopenteneJ^bJ furan, 10,32 g Triphenylphosphin und 4,81 g Benzoesäure wurden unter Rühren in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre aufgelöst. Eine Lösung von 6,86 g Diäthvl-

trpckenem
azodicarboxylat in 40 ml/Tetrahydrofuran wurde während 35 min zugegeben. Dünnschichtchromatographie zeigte, daß die Reaktion nach weiteren 30 min nahezu zu Ende war. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein gummiartiger, halb-kristalliner Peststoff entstand, der bei Triturierung mit Äther und Toluol ein weißes kristallines Produkt ergab. Das Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie auf Kieselgel 60 gereinigt, mit einem Gemisch aus 15? Äthylacetat und 85Jt Toluol eluiert und in 250 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1 bis 4 wurden verworfen, und die Fraktionen 5 bis 12 wurden vereinigt und zur Trockne einge-

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dampft, wobei ein rohes Esterprodukt erhalten wurde.

16,6O g des rohen Esterprodukts wurden in einem Gemisch aus 200 ml trockenem Methanol und 50 ml Methylendichlorid (gewaschen mit Aluminiumoxid und Kaliumcarbonat) aufgelöst, 6,98 g Kaliumcarbonat wurden zugegeben und das Gemisch wurde 2 l/k st gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von η-Salzsäure auf pH 5-6 eingestellt und nach 30 min wurden die organischen Lösungsmittel abgedampft. 3OO ml Äthylacetat wurden unter Rühren zugegeben, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, worauf dann 100 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugesetzt wurden. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 200 ml und dann mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Phase und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf einer Florisil-Kolonne gereinigt, die zunächst mit 1250 ml Äther dann mit 500 ml 50? Äther in Äthylacetat und abschließend mit Äthylacetat eluiert wurde. Es wurden 250 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 8 bis 15 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei racemisches (3aR, ¹IR,5R»6aS)-2,3»3a,6a-Tetrahydro-5-hydroxy-¹J-j (3R) ^-hydroxy-¹! -(3-trifluoromethylphenoxy) but-1-trans-enyl]^-oxocyclopentenoFblfuran, Fp 89-90⁰C nach Kristallisation aus einem kleinen Volumen Äther; R„ = 0,31 (bei Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemischs aus S0% Methylendichlorid und k0% Aceton) entstana.Dieser Wert ist identisch mit demjenigen eines authentischen, in üblicher Weise hergestellten Materials und unterscheidet sich von demjenigen des 3S-Epimers (R_p = 0,36, im gleichen System).

PATENTANSPRÜCHE

ΠΙ» .ine.RFIN^

•OKH..-ING. I. STAEGE*

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Claims (8)

1. PATENTANSPRÜCHE

   !./Verfahren 2ur Herstellung von Verbindungen der Formel II

   CH₂OR^J

   OH

   worin R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch Halopenatome, Hydroxy-, Nitro- oder Phenylradikale, Alky-, Halopenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxyradikale mit 1 bis ²J Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylradikal substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

   CH₂OR-¹

   OH

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   worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R fürein Aryloxyradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und ein Alkanoyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, mit einem gegebenenfalls substituierten Triphenylphosphin oder Trialkylphosphin, worin die Alkylradikale 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, einem Asodicarbonsäuredi(C₁_g-aikyl)-ester und einer Carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und hierauf die so erhaltenen Ester hydrolysiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R für ein Chlorophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromophenyl-, Fluorophenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Methylnaphthyl-, t-Butylphenyl-, Methylchlorophenyl-, Trifluoromethylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-, Dimethylaminophenyl- oder Tetrahydronaphthyl-Radikal steht.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin

   R¹ für ein Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder M-Chlorophenyl-, 4-Bromophenyl-, 2-, 3- oder 4-Fluorophenyl-, 2,3-, 2,M-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyl-, 2,3-, 3,4- oder 3,5-XyIyI-, 4-t-Butylphenyl-, 3-Allylphenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Biphenylyl-, 3-Dimethylaminophenyl-, 2-Chloro-4-methylphenyl-, ί-Chloro-2-naphthyl,/^r6-Methyl-2-naphthyl-, 6-Methoxy-2-naphthyl- oder 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-Radikal steht.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R

   F4-Chloro-2-naphthyl-,

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   für ein Trifluoromethylphenyl- oder Chlorophenylradlkal steht.
5. 5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß racemlsches (3aR, ¹JR, 5R,6aS)-2,3,3a,6a-Tetrahydro-5-hydroxy-*!- [(3R)-3-hydroxy-4-(3-trlf luoromethylphenoxy) but-l-trans-enyl|-2-oxocyclopentenojblfuran oder
   racemisches (3aR, ¹IR,5R,6aS)-^-Q(3R)-4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydroxybut-l-trans-enyl] -2,3»3a,6a-tetrahydro-5-hydroxy-2-oxocyclopentenorbJfuran hergestellt wird.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet wird
   Radikal steht.

   verwendet wird, worin R für ein 4-Phenylbenzoyloxy-
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Triphenylphosphin Triphenyl· phosphin selbst verwendet wird.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Azodicarbonsäureester das
   Diäthylazodlcarboxylat verwendet wird.

   9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der erhaltene Ester mit Kaliumcarbonat hydrolysiert wird.

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