DE2502201A1 - Verfahren zur herstellung von l-alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolinen - Google Patents

Description

AGFA-GEVAERTAG

PATENTABTEILUNG

LEVERKUSEN

Gs/Lö

20. Jan.

Verfahren zur Herstellung von l-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihvdrochinolinen .

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihyirochinolir.

Es ist bekannt, l-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolin "durch Umsetzung von Chirvolin mit Chlorkohlensäureestern in Gegenv/art eines Alkohols und eines tertiären Amins als säurebindendes Mittel herzustellen (US-PS 3,389,142, US-PS 3.452,140, Muren und Weissmann, J.Med.Chem. 14 (1971), 51 und Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis" Bd. 2, S. 191).

Nachteilig an den bekannten Herstellungsverfahren ist, daß die damit erreichbaren Ausbeuten von maximal 70 % (Muren und Weissmann) für eine wirtschaftliche Nutzung des Verfahrens nicht ausreichend sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für l-A'l.koxycarbonyl-2-alkoxy-l, 2-dihydrochin.olin zu entwickeln, das gegenüber den bekannten Verfahren erhöhte A-G 1308

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Ausbeuten liefert und die Herstellung der Verbindungen in vergrößertem Maßst&b erlaubt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Alkoxycarbonyl-a-alkoxy-l^ —dihydrochinolin der allgemeinen Formel

-OR₂

0-C-OR₁

worin bedeuten

R₁= ein gegebenenfalls durch eine nlchiionlsche Gruppe substituierter primärer oder sekundärer Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek. Butyl oder Isobutyl, Alkoxyalkyl wie 2-Alkoxymethyl oder 2-Älkoxyäthylj Cycloalkyl wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Aralkyl wie Benzyl oder Fhenäthyl,

R₂= hat die gleiche Bedeutung wie R₁, außerdem tertiäres Alkyl wie t-Butyl oder t-Amyl, Alkylthioäthyl wie Methyl- oder Äthylthioäthyl, Alkansulfonyläthyl oder Cyanalkyl, insbesondere Cyanäthyl,

durch Umsetzung von Chinolin mit einem aliphatischen ühlorkohlensäureester und einem aliph.atiscb.eri Alkohol, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Chinolin in Gegenwart eines wässrigen anorganischen Neutralisierungsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, wenig oder nicht wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels mit einem in bis zu 10-faciiem Überschuß Trorliegenden Alkohol der allgemeinen Formel

H - OR₂

worin Rp die oben angegebene Bedeutung hat und mit nicht mehr als der stöchiometrischen Menge eines Chlorkohlensäureesters der allgemeinen Formel

Cl-C- OR₁

O
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worin R-, die oben angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur zwischen -10° und + 20⁰C und einen pH von 7 > 10 umsetzt..

Die aliphatischen Alkohole, die als Ausgangsprodukte für das Verfahren der Erfindung verwendet werden, sind sämtlich im Handel erhältlich.

Besonders günstig sind die niedrigen aliphatischen primären Alkohole, ebenso die entsprechenden sekundären Alkohole, die Äthylenglykolmonoalkyläther, die niederen Cycloalkanole und niedere Arylcarbinole. Grundsätzlich ist das Verfahren auch für höhere Alkohole geeignet, doch führt deren Verwendung zu Produkten, die nur noch schwierig und unter beträchtlichen Ausbeuteverlusten destillativ gereinigt werden können. Alkohole mit primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen sind für das Verfahren nicht geeignet.

Die als weitere Ausgangsprodukte verwendeten Chlorkohlensäureester sind entweder ebenfalls Handelsprodukte oder sie werden hergestellt beispielsweise durch Reaktion von Phosgen mit einem geeigneten Alkohol oder wie beschrieben in E.H. Rodd, "Chemistry öf Carbon Compounds", Band 1, Teil B "Aliphatic Compounds", Seiten 833, 886 - 899, Elsevier Publishing Company,". New York, N.Y. (1952) oder in Houben-Weyl, Band 8, Seite 101 ff. Angaben über viele dieser Verbindungen finden sich in "Chemical Abstracts" als Ester gekennzeichnet unter dem Stichwort "Formic acid, chloro-."

Im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von l-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolinen," die sämtlich unter strengem Ausschluß von Wasser arbeiten, wird die Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in einem wasserhaltigen, organischen Medium, zweckmäßigerweise in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Medium durchgeführt. Es ist jedoch in gewissen Fällen auch möglich, die vorteilhaften Ergebnisse der Erfindung in einem einphasigen Medium mit relativ geringem Wassergehalt zu erhalten. .

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Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, das Chinolin einen mehrfachen Überschuß des als Reaktionspartner eingesetzten Alkohols und ein inertes organischen Lösungsmittel im Kontakt mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension des anorganischen Neutralisierungsmittels, die einen pH-Wert zwischen 7 und 10 aufweisen soll, vorzulegen und zu diesem Reaktionsgemisch den Chlorkohlensäureester hinzuzugeben.

Die Gegenwart eines hohen Überschusses an Alkohol, im allgemeinen der vierfachen "bis zehnfachen Mengen, die nach der Stöchiometrie der Reaktion erforderlich ist, verhindert dabei, daß extrem hydrolyseempfindliches 2-Hydroxy-l-alkoxy-carbonyl-* 1,2-dihydrochinol.i.n dessen Bildung unerwünscht ist, in nennenswerten Anteilen entsteht. Ein zu hoher Überschuß an Alkohol wiederum führt dazu, vor allem bei den niedrigen gut wasserlöslichen Alkoholen, daß zu vie] Wasser in die organischer! Phase eingeschleppt wird, was zu Nebenreaktionen führt. Die optimale Mengen an Alkohol kann durv-h einfache Versuche leicht ermittelt werden.

Die Verwendung eines organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels ist nur bei besonders stark -wasseraufnehmenden Alkoholen wie Methanol, Hethylglykol oder Ätnylglykol erforderlich.

Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel eignen sich inerte Kohlenwasserstoffe, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder 1,2-Dichloräthan, Ketone oder Ester, ferner Ither mit geringem Wasseraufnahmevermögen. Dichlormethan gibt im allgemeinen die besten Ergebnisse^

Als Ifeutralisierungsmittel kommen vor allem wäßrige Lösungen oder Suspensionen der Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate ,wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat infrage, wobei die Carbonate den Vorzug haben, mehr Wasser in

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der wäßrigen Phase zurückzuhalten, vor allem dann, wenn sie Ln höherer Konzentration und im Überschuß verwendet werden. Andererseits ist die Reaktion bei Verwendung von Hydrogencarbonaten, die im allgemeinen in einem Überschuß von 20 100 Gew.-%, bezogen auf den Chlorkohlensäureester, eingesetzt werden, als Neutralisierungsmittel leichter zu beherrschen und führt zu reineren Produkten. Vor allem unterdrückt die Verwendung von Hydrogencarbonaten die störende Bildung der 2-Hydroxy-Verbindungen. Da die Hydroxyverbindung unter den Bedingungen der Reaktion verhältnismäßig stabil :ist, wird sie erst bei der Aufarbeitung abgetrennt und verhindert dann entweder die Kristallisation oder führt bei der destillativen Reinigung der an sich hochsiedenden Alkoxycarbonyl-alkoxydihydrοchinoline zu einem Zusammenbruch des Vakuums durch thermische Zersetzung zu Chinolin, Alkohol und COp.

Die Vorteile des Verfahrens der Erfindung gegenüber den bisher bekannten Verfahren werden sofort deutlich, wenn man auf die Zugabe von Wasser ganz verzichtet oder das Wasser erst gegen Ende der Reaktion zum Reaktionsgemisch zugibt. In diesen Fällen verläuft die Neutralisierung des freigesetzten Chlorwasserstoffs zu langsam und Spuren von Chlorwasserstoff bewirken bei der Aufarbeitung Verluste des Produktes.

Die Verwendung eines Überschusses an Chinolin, im allgemeinen zwischen ? - 40 Gew.-%, gegenüber dem Chlorkohlensäureester ist zweckmäßig, jedoch nicht erforderlich. In speziellen B'ällen kann ein Überschuß an Chinolin auch durch entsprechende Mengen eines flüchtigen tertiären Amins, z.B. von Triäthylamin, als Hilfsbase ersetzt werden.

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Die Reaktionstemperatur soll im allgemeinen zwischen -10 und + 10 C und vorzugsweise zwischen -5° und + 5 C liegen, kann aber bei reaktionsträgeren Chlorkohlensäureestern auch höher liegen, oberhalb 20° sinken die Ausbeuten jedoch meist drastisch ab. Die Verwendung von Katalysatoren, z.B. Lewis*Säuren wie ZnC^, BF* oder FeCl^ , ist nicht erforderlich, im allgemeinen sogar schädlich, da die hergestellten Produkte instabil werden.

Es wird angenommen, daß bei der Reaktion in der organischen Phase ein 1-AlUoxycarbonylchinoliniumion gebildet wird, das an sich extrem kurzlebig ist und unter Anlagerung von Alkohol abgefangen wird. Der freigesetzte Chlorwasserstoff wird zunächst von freiem Ch.i.nolin übernommen und dann vom Neutralisierdungsmittel der wäßrigen Phase abgefangen.

Das Verfahren der Erfindung eignet sich unter anderem zur Herstellung bestimmter, in den US-Patentschriften 3,389,142 und 3,452,140 als Tranquilizer beschriebener Bihydrochinolinderiirate.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann weiters auch zur Herstellung

der meisten der in der deutschen Patentschrift

(P 23 32 317.3) als Härtungsmittel für proteinhaltige Schichten beschriebenen 2-Alkoxy-l,2-dihydrochinolin-l-carbonsäureester verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

l-Methoxycarbonyl-2-methoxy-l,2-dihydroch Lnolin

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l.-l; Zur Lösung von 160 g Chinolin (1,24 Mol) in 200 ml Methanol und 400 ml Dichlormethan gibt man 180 g Kaliumcarbonat (1,3 Mol) in 120 ml Wasser und kühlt. Bei -2 - +2⁰C tropft man unter Rühren 94,5 g (1 Mol) auf 0°, erwärmt auf 25°, zieht die organische Phase vom Salzbrei ab, wäscht sie zweimal mit je 200 ml Wasser, trocknet über festem Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert im Vakuum. Nach einem Vorlauf aus Chinolin (Kp: 80-90⁰C) verschlechtert sich unter Abdestillieren einer Zwischenfraktion das Vakuum. Anschließend geht bei Kp^ A_mrfl ·- 140 - 150° das Hauptprodukt über.

Ausbeute: 146 g vi.skoses Öl (67. % d.Th.)

1.2: Zur Suspension von 120 g (1,43 Mol) Na-hydrogencarbönat in 300 ml Methanol, 300 ml Dichlormethan, 132 g Chinolin (1,02 Mol) und 40 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 0° 94,5 g Chlorkohlensäuremethylester. Man läßt die Temperatur des Gemisches anschließend auf 25° ansteigen, versetzt mit 800 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit je 200 ml Wasser und trocknet über festem K₀CO^. Man engt unter vermindertem Druck ein und destilliert im Vakuum, wobei das Vakuum (3 mm) nach dem Abdestillieren des Chinoline (20 g) konstant bleibt.

Ausbeute: 172 g (78 % d.Th.) ^KP3_mm^{: l4}° "

1.3: Es wird wie in Methode B verfahren, doch werden anstelle von 132 g Chinolin 160 g (24 % Überschuß) eingesetzt.

Vorlauf: 45 g Chinolin
Hauptfraktion: 176 g (80 % d.Th.)

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Beispiel 2

l-Metlioxycarbonyl-2-äthoxy-l, 2-dihydrochinolin

OC₂H₅

O=C-OCH₃

Zur Suspension von 120 g Na-hydrogencarbonat in 300 ml Äthanol, 132 g Cjiinolin (1,02 Mol) und 40 ml Wasser tropft man unter Rühren "bei 0° 94,5 g (l Mol) Chlorkohlensäuremethylester. Man hält noch 1 Stunde auf 0° und fällt das kristalline Produkt mit 600 ml Eiewasser. Man saugt ab, wäscht mit 500 ml Wasser und trocknet im Vakuum.

Ausbeute: 198 g (85 % d.Th.)

Schmelzpunkt nach Kristallisation aus Ligroin: 72-74°

Beispiel 3

l-Methoxycarbonyl-2-isopropoxy-l,2-dihydrochinolin

0 OCH₃

Zur Suspension von 120 g Na-hydrogencarbonat (1,43 Mol) in 300 ml Isopropaaol, 300 ml Diehlormethan, 132 g Chinolin (1,02 Mol) und 40 ml Wasser tropft man unter Rühren 94,5 g (1 Mol) Chlorkohlensäuremethylester. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlung auf 0 - 10° gehalten. Man rührt

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noch 1 Stunde bei 5° weiter, erwärmt auf 2i>°, versetzt mit 600 ml Wasser und trennt die organische Phase ab. Man wäscht zweimal mit je 200 ml Wasser, trocknet über festem KpCO-,, engt im Vakuum ein und läßt zur Kristallisation stehen. Anschließend gibt man 30 ml LigroLn hinzu und saugt ab.

Ausbeute: 200 g (81 % d.Th.) Schmelzpunkt: 48-50°

_4
l-Methoxycarbonyl-2-(2-methoxy)äthyl-l,2-dihydrochinolin

0-CH₂CH₂-OCH₃

0 OCH,

Zur Suspension von 120 g (1,43 Mol) Ka-hydrogencarbonat in 300 ml Methylglykol, 300 ml Dichlormethan, 160 g Chinolin (1,24 Mol) und 40 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 0-5° 94,5 g (1 Mol) Chlorkohlensäuremethylester. Man hält noch 2 Stunden auf 10°, erwärmt auf 25°, gibt 500 ml Wasser hinzu, trennt die organische Phase ab und wäscht sie zweimal mit je 200 ml Wasser. Nach Trocknung über festem K₀CO^ engt man unter vermindertem Druck ein und destilliert im Vakuum. Nach einem Vorlauf von ca. 50 g Chinolin und einer kurzen Zwischenfraktion gehen ohne Abbau des Vakuums 196 g (74,5 % d.Th.) mit dem Kp₅__4mm : 175-195° über.

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Beispiel 5

l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ)

OC₂H₅

5.1: Zu 110 g Kaliumcarbonat (0,8 Mol) in 90 ml Wasser gibt man 300 ml Äthanol und 132 g Chinolin (1,02 Mol). Bei 0-3° tropft man unter intensivem Rühren 108,6 g (1 Mol) Chlorkohlensäureäthylester hinzu. Man hält noch 1 Stunde bei 0-5° und fällt das Produkte durch Zugabe von 500 ml Eiswasser. Man saugt ab und kristallisiert aus 200 ml Methanol um.
Ausbeute: 210 g ( 85 % d.Th.) Schmelzpunkt: 62-64°

5.2: Man verfährt wie in Methode A mit dem Unterschied, daß anstelle von Kaliumcarbonat die Suspension von 120 g Na-hydrogencarbonat in 60 ml Wasser als Neutralisierungsmittel verwendet wird.

Ausbeute: 227 g (92 % d.Th.) Schmelzpunkt: 62-64°

5.3: (Vergleichsversuch): Man verfährt wie in Methode A mit dem Unterschied, daß anstelle von Kaliumcarbonat 50 g (1,25 Mol) NaOH in 40 ml Wasser als Neutralisierungsmittel verwendet werden. Man erhält ein öliges Produkt, das zum Großteil aus Chinolin besteht und nicht kristallisiert.

5.4: (Vergleichsversuch): Man verfährt wie in Methode A, jedoch mit dem Unter schied, daß die Reaktion ohne Gegenwart von Wasser durchgeführt wird. Man erhält 190 g halbfestes Produkt, aus dem

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durch Kristallisation aus Ligroin 90-120 g Festsubstanz isoliert werden können.

5*5: (Vergleichsversuch):

2-Äthoxy-l(2H)-chinolincarbonsäure-äthylester): Zu 12,9 g (0,10 Mol) Chinolin werden unter Stickstoff tropfenweise 10,8 g (0,10 Mol) Äthylchloroformat gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei 0 - 7°C gerührt, wobei eine weiße Fällung entsteht. Man versetzt nun mit einer Lösung von 12,9 g (0,10 Mol) Diisopropyläthylamin in 50 ml absolutem Alkohol. Dabei löst sich die Fällung. Man erwärmt nun auf Raumtemperatur und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 200 ml Cyclohexan behandelt, dann setzt man 200 ml Eiswasser zu und trocknet die organische Phase über MgSO^. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 22,5 g eines blaßgelben Öls. Die Vakuumdestillation liefert 16,9 g der farblosen Verbindung mit einem Siedepunkt von 115-118⁰C (0,1 mm). Die ölige Flüssigkeit erstarrt beim Stehen. Fp. 64-68°C (aus Ligroin).

5.5: (Vergleichsversuch):

A. Herstellung von 2-Hydroxy-N-carbäthoxy-l,2-dihydrochinolin und Di-(N-carbäthoxy-l,2-dihydro-2-chinolyl)Äther ,

O=C-O-CH₂CH₃

CH₃CH₂-O-C=O O=C-O-CH₂CH₃

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eine auf 15°C gekühlte Lösung von 220 g (2,0 Mol) Chlorkohlensäureäthylester, 260 g (2,0 Mol) Chinolin und' 600 ml Dirnethylformamid wird innerhalb von 5 Minuten unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 240 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Wasser und l6ü0 Eis versetzt. Nachdem man weitere 10 Minuten gerührt hat, wird die Mischung mit 1 Liter Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält 40ü g einer blassbraunen Flüssigkeit, die 2-Hydroxy-N-carbäthoxy-l,;2-dihydrochinolin und Di-(N-carbäthoxy-l,2-dihydro-2-chinolyl) Äther und Chinolin enthält (Produkt A). 200 g des Öls werden durch Destillation bei einer Badtemperatur unterhalb 100⁰C eingeengt, um das nicht umgesetzte Chinolin zu entfernen. Man erhält auf diese Weise 125 g eines Rückstandes _/ der 2-Hydroxy-N-carbäthoxy-l,2-dihydrochinolin und Di-(N-carbäthoxy-l,2-dihydro-2-ehinolyl)Äther enthält (Produkt B).

B. Herstellung von N-Carbäthoxy-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin

-0-CH₂CH₃

O=C-O-CH₂CH,

Eine Lösung aus 120 g des Produktes B, 100 ml absolutem Alkohol, 500 ml wasserfreiem Diäthyläther und 10 Tropfen Bortrifluoridätherät wird 5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natri umbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält ein Öl, aus dem durch Destillation 47 g der farblosen Verbindung N-Carbäthoxy-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin entsteht. Kp. 125 - 128°C, 0,1 mm. Das Produkt wird beim Stehen fest, Fp. 56-57⁰C.

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Claims (6)

1. Patentansprüche

   i, Verfahren zur Herstellung von l-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-Ϊ,2-dihydrochinolinen der allgemeinen Formel

   O=C-OR₁

   worin bedeuten

   R₁= ein gegebenenfalls durch eine nichtionische Gruppe substituierter primärer oder sekundärer Alkylrest, R₂= R₁, aul3erdem tertiär Alkyl, Alkylthioäthyl ,Alkansulfonyläthyl oder Cyanalkyl.

   durch Umsetzung von Chinolin mit einem aliphatischen Chlorkohlensäureester und einem aliphatischen Alkohol, dadurch gekennzeichnet, daß man Chinolin in Gegenwart eines wäßrigen anorganischen Neutralisierungsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, wenig oder nicht wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels mit einem in bis zu 10-fachem Überschuß vorliegenden aliphatischen Alkohol der allgemeinen Formel

   H-OR₂

   worin R₂ für eine niedere Alkylgruppe oder Alkoxyalkyl steht und mit höchstens der stöchiometrischen Menge eines aliphatischen Chlorkohlensäureesters der allgemeinen Formel

   Cl-C-OR-,
   H ■ ^X
   0

   worin R-, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, bei einer Temperatur zwischen -10° und +20⁰C und einem pH von 7-10 umsetzt.

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2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion be
   führt wird.
3. Reaktion bei einer Temperatur zwischen -5° und +5 durchge3i Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Neutralisationsraittel die wäßrige Suspension eines Alkalicarbonates oder Alkalibicarbonates verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Chinolin in einem Überschuß von 2-40 Gew.-% bezogen auf den Chlorkohlensäureester angewandt wird.
5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet durch die Verwendung eines wasserhaltigen Alkohols als Verdünnungsmittel.
6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Gemisches aus Äthanol und Dichlormethan, das nicht mehr als 10 Vol. % Wasser enthält, als Verdünnungsmittel.

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