DE2502156C2 - Thromboseverhütung und Hemmung von Blutplättchen-Aggregation - Google Patents
Thromboseverhütung und Hemmung von Blutplättchen-AggregationInfo
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Description
oder
bedeuten, zur Verhütung von Thrombose und/oder Hemmung der Blutplättchen-Aggregatlon.
Gegenstand der Erfindung Ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I
ΛΙ I /> ^'
ΛΙ I /> ^'
CO2H
in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder eine Trlfluormethylgruppe
und Z eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 C-Atomen, eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 C-Atomen, die
durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert Ist, eine Divlnylengruppe, eine durch Alkyl
mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Divlnylengruppe oder Reste der folgenden Formeln bedeuten:
oder
zur Verhütung von Thrombose und zur Hemmung der Blutplättchen-Aggregatlon In Blutplasma, bei Menschen
und anderen Säugetieren.
Die zur Hemmung von Thrombose und Blutplättchen-Aggregation verwendeten Verbindungen sowie deren
Herstellung sind In der DE-OS 24 07 671 beschrieben.
Die Verhütung von Thrombose bei Mensch und Tier durch die Verabreichung der erflndungsgemäüen
Verbindungen wird durch Ihre Fähigkeit nachgewiesen, die Blutplättchen-Aggregatlon bei Mensch und Tier zu
hemmen [F. Mlchal und B. G. Flrkln, Ann. Rev. Pharmacol. 9,95 (1969)]. Gruppen von 5 weiblichen Lewis-Ratten
im Gewicht von 150-175 g erhalten jeweils subkutan in die plantare (untere Seite) (= Sohle) der linken
Hinterpfote 0,1 ml Mycobacterlum butyricum In weißem Paraffinöl (Konzentration 0,5 mg/ml) Injiziert. Am
10. Tag nach Injektion werden die Testverbindungen oral als wäßrige Suspension (10 ml/kg) in einer Dosis von
50 mg/kg verabreicht. Kontrolltiere, von denen 5 die obige Injektion erhielten und 5 weitere nicht, werden
analog behandelt, jedoch nur mit einer Hllfsmlttellösung (10 ml destilliertes Wasser plus 1 Tropfen »Tween
80«). 3 Stunden nach Verabreichung der Wirkstoffverbindungen bzw. der Hilfsmittellösung werden die Ratten
mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg intraperitoneal) betäubt und Blutproben werden von der Abdominalaorta
entnommen, zu 9 Teilen Blut wird 1 Teil 3,8%!ger Cltratlösung zugegeben und gemischt. Die Proben werden bei
200 g und 4° C 10 Minuten lang zentrifugiert. Das auf diese Welse erhaltene und mit Blutplättchen angereicherte Plasma wird mit Hilfe einer sllikonierten Pasteurplpette entnommen und In einem Plastikröhrchen auf
Eis gelegt. Die verbleibende Probe wird welter bei 1300 g und 4° C 35 Minuten lang zentrifugiert. Das auf diese
Weise erhaltene an Blutplättchen verarmte Plasma wird mit Hilfe einer silikonlerten Pipette entfernt und i.i
einem Plastikröhrchen auf Eis gelegt. Die Blutplattchenzählung geschieht mit Hilfe eines Model ZBI Coulter-Counter (Coulter Electronics, Inc., Hlaleah, Fla.), und die im blutplättchenreichen Plasma letzte ausgezählte
Blutplättchenmenge wird auf 500 000/mm3 mit blutplättchenarmem Plasma bei Raumtemperatur verdünnt. Die
Blutplättchen-Aggregationsuntersuchung wird mit Hilfe eines Payton Zweikanal-Aggregationsmoduls und
Registriergerätes (Payton Associates, Inc., Bufallo, N.Y.) mit silikonlerten 0,312 Elnwegküvetten und Rührstäben durchgeführt. Je 0,45 ml verdünnten blutplättchenreichen Plasmas werden In eine Küvette eingefüllt. Das
Gerät wird auf eine gleichmäßige Temperatur von 37° C gebracht, und es wird eine Rührgeschwindigkeit von
1100 Umdrehungen pro Minute eingestellt. Die Probe wird gegen ein entsprechendes blutplättchenfreies Plasma
gemessen. Nach Festlegen der Grundlinie wird 0,05 ml Plain Tyrodes Puffer vom pH 7,35 hinzugefügt, und die
Aggregation wird dadurch induziert, daß man 0,05 ml einer ADP-Lösung (20 pg Adenoslndlphosphat/ml)
hinzugibt. Zur Berechnung der Collagen-induzierten Aggregation wird 0,1 ml 3iner Collagen-Suspension zu
0,45 ml blutplättchenreichem Plasma hinzugefügt. Nach Zugabe des Aggregationsmittels wird der Verlauf der
Reaktion mittels eines ΛΎ-Schrelbers registriert. Das Ausmaß (die Größe) der Aggregation (max. Aggregation)
wird durch Bestimmung der Differenz der optischen Dichte zu Beginn und am Ende der Reaktion errechnet.
Die Aggregationsgrößen werden durch die Steilheit des ansteigenden Anteils der Kurve bestimmt. Der Prozentsatz der Hemmwirkung nach der Wirkstoffapplikation wird schließlich als der Hemmwert der Änderung der
Aggregation zwischen den mit der Wirksubstanz und den mit der Trägerhilfssubstanz behandelten Ratten
errechnet, deren Werte ebenfalls ausgeglichen wurden gegen Werte, die von nicht mit Trägerstoff behandelten
Ratten erhalten wurden. Tritt keine Reaktion auf die Collagenzugabe auf, so zeigt dies eine 100%lge Henmung
an. Die Ergebnisse der unten angegebenen Tabelle 1 weisen darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Hemmung von ADP-induzierter Blutplättchen-Aggregatlon geeignet sind. Vergleichsdaten für Aspirin, das als Hellmittel für die Hemmung der Blutplättchen-Aggregation normalerweise Verwendung findet,
finden sich ebenfalls in Tabelle I. Diese Ergebnisse beweisen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei
einer niedrigeren Dosis als das Bezugsmedikament wirksam sind.
Wirkung auf die ADP-induzierte Blutplättchen-Aggregation am 10. Tag
bei Hilfsmittel-induzierten arthritischen Ratten
| Behandlung |
Dosis
mg/kg |
prozentuale
Hemmung des Aggregations- umfanges |
prozentuale
Hemmung der Aggregations phase |
| Aspirin | 50 | 0 | 57 |
| 75 | 35 | 0 | |
|
l-(3-Carboxyphenyl)-2-phenyl-
4,5,6,7-tetrahydroindol |
50 | 61 | 8 |
|
l-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-
4,5-dihydro-2-phenyl-benz[g]- indol |
50 | 59 | 77 |
|
1 -(4-Carboxy-3 -hy droxy ρ heny I)-
2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol |
50 | 30 | 13 |
|
l-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-
2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol |
50 | 47 | 16 |
|
1 -(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-
2-phenyl-l,4,5,6-tetrahydro- cyclopenta[b]pyrrol |
50 | 19 | 14 |
|
3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-
4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]- indol |
50 | 66 | 100 |
3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenylbenz[e]indol
41
45
Die Ergebnisse der folgende Tabelle II beweisen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Hemmung
von Collagen-lnduzierter Blutplättchen-Aggregation geeignet sind. Die Tabelle enthält ebenfalls Vergleichsdaten
für Aspirin. Die Ergebnisse zeigen wiederum, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer niedrigeren
Dosis als das Bezugsmittel wirksam rind.
in
Wirkung auf Collagen-induzierte Blutplättchen-Aggregation am 10. Tag
bei Hilfsmittel-induziertcn arthntischen Ratten
Behandlung
Aspirin
I ■(.>-(. arb(ixy-4-hyclroxy phenyl )-4.5-dihydro-2-phenylbenz[g]indoI
l-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol
l-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyI-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[b]pyrrol
3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol
3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenylbenz[e]-indol
Dosis
mg/kg
mg/kg
beobachtete Wirkung
| 200 | 100%ige Hemmung |
| 50 | keine Hemmung |
| 50 | lOO'Aige Hemmung |
| 50 | Teil-Hemmung |
| 50 | Teil-Hemmung |
| 50 | 100%ige Hemmung |
| 50 | 100%ige Hemmung |
■w
Untersuchungen !n vitro werden mit menschlichen Blutplättchen durchgeführt, die durch Zentrifugleren von
Blutproben aus der Fossa Anticubltalis eines gesunden Menschen erhalten und zur Gewinnung von mit Blutplättchen
angereichertem Plasma bzw. an Blutplättchen verarmtem Plasma in derselben Weise wie die Blutproben
von Ratten behandelt wurden. Blutplättchen-Aggregatlonsuntersuchungen werden wie oben beschrieben mit
0,45 ml blutplättchenreichem Plasma (500 000 Blutplättchen pro mm3) plus 0,05 ml einer Testverbindung oder
Plain-Tyrodes-Puffer und 0,05 ml je von ADP, Collagen oder Epinephrin (1(HM) durchgeführt. Es werden
wäßrige Lösungen der Testverbindungen 3-(3-Carboxy-4-hydroxy-phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[ellndol und
Aspirin und alle Verdünnungen mit Plain-Tyrode-Puffer hergestellt. 0,45 ml an bluttplättchenrelchem Plasma
und 0,05 ml Testverbindung werden 3 Minuten lang bei 37° C vor Zugabe des Aggregationsmittels Inkubiert.
Die Ergebnisse in der folgenden Tabelle III zeigen, daß auf einer molaren Basis 3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]lndo!
wirksamer ist als das Bezugspräparat (Aspirin) zur Hemmung der ADP-, Collagen-
und Epinephrln-Induzierten Blutplättchen-Aggregation.
Wl
Hemmung von ADP-, Collagen- und Epinephrin-induzierter Aggregation
von menschlichen Blutplr.ttchen in vitro
| Verbindung | molare End | Aggregations | Prozentuale |
| konzentration | mittel | Hemmung | |
| der Maximai- | |||
| Aggregation |
3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl-4,5-dihydro-2-phenylbenz-
[ejindol
Aspirin
| 6 | X | ίο-' | ADP | 42,9 |
| 1,2 | X | 10"6 | Collagen | 81,8 |
| 1,2 | X | ΙΟ"5 | Epinephrin | 41,2 |
| 1,25 | X | ίο-* | ADP | 45,2 |
| 1,25 | X | ίο-* | Collagen | 25,6 |
| 2,5 | X | ΙΟ"5 | Epinephrin | 51,5 |
Klinische Studien an menschlichen Freiwilligen zeigen, daß die orale Einzeldosis von 100 oder 250 mg 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz(e]lndol
sowohl die ADP-Induzlerte Blutplättchen-Aggregation wirksam hemmt als auch die Collagen-induzierte Blutplättchen-Aggregation blockiert.
Zur Verhütung von Thrombose und zur Hemmung der Blutplättchen-Aggregatlon werden die Verfahrensprodukte
vorzugsweise oral In der dafür geeigneten Anwendungsform verabreicht, wobei die Wirkungsdosis
zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg täglich liegt. Zur Hemmung von Blutplättchen-Aggregation In Plasma
werden die Verbindungen dem Plasma in den wirksamen Mengen zugesetzt, die für die Bildung von etwa
1 χ 10~7- bis 1 χ 104molaren Konzentrationen ausreichend sind.
Als Anwendungsformen kommen vorzugsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln In Betracht, welche zwischen
50 und 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff
und/oder Konstltuens enthalten. Auch die Verwendung gegebenenfalls steriler wäßriger Lösungen Ist möglich.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung einer Verbindung der FormelCO2Hworin X Wasserstoff oder Hydroxy, Y Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trlfluormethyl und Z Alkylen mit 3 bis 5 C-Atomen, durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Alkylen mit 3 bis 5 C-Atomen, Divinylen, durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Divinylen, oder einen Rest der folgenden Formeln
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