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Optisch aktive Polymere, Verfahren zu ihrer Verstellung und ihre
Verwendung Die Trennung racemischer Gemische in optische Antipoden ist ein sehr
wesentliches Problem der präparativen Chemie.
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Neben den klassischen Methoden durch Umwandlung des racemischen Gemisches
in ein Gemisch von Diastereomeren und deren Trennung aufgrund unterschiedlicher
physikalischel Eigenschaften hat man sich in den letz-ten Jahren in zunehmendem
Maße mit chromatographischen Methoden zur Trennung racemischer Gemische beschäftigt.
Dabei werden vor allem optisch aktive Adsorbentien als stationäre Phase verwendet.
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Die Ergebnisse dieser Versuche waren allerdings nicht zufriedenstellend.
Vor allem waren die erreichbaren optischen Ausbeuten, d.h. die erzielten Trenneffekte
so gering, daß die technische Anwendung einer solchen Racematspaltungsmethode auf
Schwierigkeiten stößt. Das Problem besteht insbesondere darin, optisch aktive Adsorbentien
zu finden,
welche die Trennung einer Vielzahl chemisch unterschiedlicher
Racemate ermöglichen und damit universell anwendbar sind.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Adsorbentien herzustellen
und zur Verfügung zu stellen, welche die Trennung von racemischen Gemischen unterschiedlichster
chemischer Struktur mit hohem Trenneffekt ermöglichen.
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Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise besonders vorteilhafte
optisch aktive Adsorbentien zur Racematspaltung erhält, wenn man optisch aktive
Verbindungen der Formel 1 CH2=CR1 -OO-NR2R3 1 worin R1 H oder Methyl, R2 (S)-I-Phenyläthyl,
(S)-i-Naphthyläthyl, (S)-l Cyclohexyläthyl, (S)-1-Cyclohexyl-1-phenylmethyl oder
(iS,2R)-2-phenylcyclopropyl und R3 H oder Methyl bedeuten, oder deren Antipoden
in Gegenwart von etwa 1 bis 12 Mol-% eines Vernetzers polymerisiert.
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Gegenstand der Erfindung sind daher vernetzte Polymerisate auf Basis
polymerisierter optisch aktiver Acrylsäureamide oder Methacrylsäureamide, im wesentlichen
bestehend aus polymerisierten Verbindungen der Formel I
oder deren
Antipoden, welche mit Hilfe von 1 bis 12 Moi (bezogen auf das monomere Amid der
Formel I)einerüblichen mindestens 2 Vinylgruppen enthaltenden polymerisationsfähigen
Verbindung vernetzt sind.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Adsorbens zur Trennung von racemischen
Gemischen in ihre optischen Antipoden auf Grundlage optisch aktiver, vernetzter
Poly(meth)acrylsäureamide, welche man durch Polymerisation von Verbindungen der
Formel I in Gegenwart von etwa 1 bis 12 Mol-% eines Vernetzers erhält.
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Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von vernetzten optisch aktiven Polymeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel I mit 1 bis 12 Mol-%, vorzugsweise 4 bis 10 Mol-%, insbeson dere 5 bis
6 Mol-% (bezogen auf das Monomere) eines wenigstens 2 Vinylgruppen enthaltenen Vernetzers
in an sich bekannter Weise copolymerisiert.
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Vorzugsweise ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren, bei dem die
Copolymerisation als Suspensionspolymerisation unter Verwendung einer inerten organischen
Phase und einer wässerigen Lösung eines Schutzkolloids durchgeführt wird.
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Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren, bei dem die
Suspensionspolymerisation unter Verwendung von Benzol oder Chloroform-als inerte
organische Phase und einer wässerigen Polyvinylalkohollösung als Wasserphase durchgeführt
wird.
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Schließlich ist auch Gegenstand der Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen
Polymerisate zur chroatographischen -Trennung von racemischen Gemischen in die optischen
Antipoden.
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Die bei der erfindungsgemäßen Polymerisation eingesetzten Monomeren
und die Vernetzer sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden.
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Als Vernetzer kommen Verbindungen in Frage, welche mindestens und
vorzugsweise 2 polymerisierbare Vinylgruppen enthalten. Bevorzugte Vernetzer sind
Alkandioldiacrylate mit insgesamt 8 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise- mit 8 oder 10
C-Atomen, wie Äthylenglykoldiacrylat, Alkandioldimethacrylate mit insgesamt 10 bis
14 C-Atomen, vorzugsweise mit 12 bis 14 C-Atomen, wie 1,4-Butandioldimethacrylat,
Divinylbenzol, Alkandicarbonsäuredivinylester mit insge -samt 8 bis 10 C-Atomen,
vorzugsweise Adipinsäuredivinylester oder Benzoldicarbonsäuredivinylester, vorzugsweise
Terephthalsäuredivinylester, N,N'-Alkylenbisacrylamide mit insgesamt 7 bis 9 C-Atomen,
vorzugsweise N.N'-Methylenbisacrylamid.
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Die Monomeren der Formel I sind erhältlich beispielsweise durch Umsetzen
der optisch aktiven Amine R2R3NH mit Acrylsäure- oder Methacrylsäureanhydrid, vorzugsweise
in Gegenwart eines rolymerisationsinhibitors wie 4-tert.-Butylbrenzcatechin bei
Temperaturen zwischen etwa -5° und 600; vorteilhafterweise arbeitet man bei Raumtemperatur
unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels, insbesondere eines Kohlenwasserstoffs
wie Benzol oder Toluol, oder eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Methylenchlorid
oder Chloroform. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa -30 Minuten und 4 Stunden
und hängen im wesentlichen von der Reaktionstemperatur ab.
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Die Suspensionspolymerisation einer Verbindung der Formel I wird in
an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Vernetzers und eines Radikalbildners,
beispielsweise eines Peroxids wie Dibenzoylperoxid, Dilauroylperoxid, Di-otolylperoxid
oder einer Azoverbindung wie Azoisobutyronitril durchgeführt. Die Reaktionskomponenten
werden in einem inerten organischen Lösungsmi-t-tel, vorzugsweise einem aromatischen
Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff wie
Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichloräthan, gelöst. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Benzol oder Chloroform. Es ist besonders wichtig, möglichst wenig'organisches
Lösungsmittel zu verwenden. Die untere Grenze an Lösungsmittelmenge ist durch die
löslichkeit des Monomeren gegeben. Besonders vorteilhaft ist es, pro Gewichtsteil
Monomeres 1 Gewichtsteil lösungsmittel einzusetzen, wenn sich dabei das Monomere
vollständig löst. Die organische Tötung wird mit Eilfc eines wirksamen Rührers mit
einer wässerigen Lösung eines Schutzkolloids, insbesondere einer wässerigen Lösung
von Polyvinylalkohol innig vermischt. Pro Gewichtsteil organische Lösung verwendet
man z.B. etwa 2 bis 25 Gewichtsteile der wässerigen Lösung. Das gerührte Gemisch
wird unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, auf Temperaturen
zwischen +40 und +100°, vorzugsweise zwischen +60 und +900, erhitzt. Die Polymeriæationsdauer
liegt zwischen etwa 4 Stunden und etwa 10 Stunden, vorzugsweise bei 6 Stunden. Das
auf diese Weise erhaltene Polymerisat wird durch Filtration vom Reaktionsgemisch
abgetrennt;und durch gründliches Waschen mit heißem Wasser, Äthanol und Benzol oder
Chloroform gereinigt. Anschliaßend wird es unter vermindertem Druck bei Temperaturen
zwischen etwa 40 und 800 getrocknet.
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Die erfindungsgemäßen Polymerisate ermöglichen nicht nur die Trennung
von racemischen Gemischen mit hohen optischen Ausbeuten, sie ermöglichen auch bei
ihrer Verwendung als Füllmaterial von Chromatographiesäulen eine zufriedenstellende
Durchlaufgeschwindigkeit für die lösung des zu trennenden Racemats. Dies ist für
die praktische Arbeit von besonderer Bedeutung.
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Besonders vorteilhaft ist es, die chromatographischen Trennungen mit
klassierten Polynerisaten durchzuführen.
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Solche klassierte Polymerisate können in an sich bekannter Weise z.B.
durch Aussieben der erhaltenen Polymerisate hergestellt werden.
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Besonders bevorzugt sind nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren
hergestellte Polymei-isabe, wenn als Moiumeres Acrylsäure-(S)-1-phenyläthyl-amid,
Acrylsäure-(S)-1-α-naphthyläthyl-amid oder Methacrvlsäure-(S)-1-a-naphthyläthylamid
oder ein Antipode dieser Verbindungen verwendet wurde.
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Die präparative Trennung von racemischen Gemischen in ihre optischen
Antipoden unter Verwendung der erfindungsgemäßen Polymerisate wird vorteilhafterweise
säulenchromatographisch vorgenommen. Die Arbeitsmethodik ist dem Fachmann vsrtraut.
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Üblicherweise wird das Adsorbens im Fließmittel suspendiert und die
Suspension in eine Glassäule gefüllt. Nach Ablaufen des Fließmittels wird das zu
trennende Racemat, gelöst in möglichst wenig Fließmittel, auf die Säule aufgebracht.
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Schließlich wird mit Fließmitteln eluiert. Das Eluat wird in üblicher
Weise in Fraktionen gesammelt.
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Die Trennleistung der in den folgenden Beispielen beschriebenen Adsorbentien
wurde durch Chromatographie enantiomerenspezifisch doppeltmarkierter racemischer
Mandelsäure oder racemischen Mandelsäureamids als Testracemate und Ermittlung der
optischen Ausbeute bestimmt. Dazu wurde das Eluat in Fraktionen zu 10 ml aufgefangen
und durch Radio aktivitätsmessung für jede Fraktion die Gewichtsmenge an R- und
S-Antipoden ermittelt. Die Einzelheiten der Methode sind bekannt und wurden von
G. BLASCHKE beschrieben (Chem.
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Ber. 107, 232 L19747) Als Fließmittel verwendet man vorteilhafterweise
Gemische von Kohlenwasserstoffen, insbesondere von aromatischen Eohlenwasserstoffen,
und Äthern. Besonders geeignet sind Gemische von Benzol und Dioxan. Die Mischungsverhältnisse
zwischen Benzol und Dioxan liegen beispielsweise zwischen 1:1 und 6:1 (Volumenteile).
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Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Polymerisate lassen sich Trennungen
von Racematen der unterschiedlichsten Verbindungsklassen durchführen. Besonders
vorteilhaft ist die Trennung racemischer Hydroxycarbonsäuren, insbesondere aromatischer
a-Hydroxyearbonsäuren, und racemischer Aminosäuren sowie funktioneller Derivate
dieser Verbindungen.
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In den folgenden Beispielen wjrd die Herstellung der erfindungsgemäßen
Polymerisate beschrieben.
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Beispiel 1 Man gibt 60 g Acrylsäure-(S)-1-phenyläthyl-amid, 5,8 g
Äthylenglykoldiacrylat, 0,5 g a, a ' -Azoisobutyronitril (= AIBN), gelöst in 60
g Benzols zu 13 g Polyvinylalkohol, gelöst in 488 g Wasser, rührt das Gemisch bei
800 unter Stickstoff mit einer Rührgeschwindigkeit von etwa 400 U/min 6 Stunden,
trennt das Polymerisat durch Filtration und wäscht mit heißem Wasser, Äthanol und
Benzol. Das erhaltene Polymerisat wird dann bis zur Gewichtskonstanz unter vermindertem
Druck bei 600 getrocknet und gröBere Partikel durch Aussieben mit einem Sieb der
Maschenweite 100 P abgetrennt.
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Stickstoffgehalt: Ber.: 7,29 %, Gef.: 7,2C .
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Beispiel 2 Man gibt ein Gemisch aus 6 g Acrylsäure-(S)-1-phenyläthylamid,
0,77 g 1,4-Butandioldimethacrylat, 0,05 g AIPN und 6 g Benzol zu einer Lösung von
5 g Polyvinylalkohol in 195 g Wasser, rührt 6 Stunden bei 800 unter Stickstoff und
einer Rührgeschwindigkeit von 400 U/min, trennt dann das Polymerisat durch Filtration
ab, wäscht mit heißem Wasser, Äthanol und Benzol und trocknet das Polymerisat unter
vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz.
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IR = Banden bei 1750 cm-1 (Ester) und 1665 cm-1 (Amid).
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Beispiel 3 Analog Beispiel 2 wird ein Polymerisat aus 6 g Acrylsäure-(S)-1-phenyläthyl-amid
und 0,38 g 1,4-Butandioldimethacrylat hergestellt.
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Beispiel 4 Man rührt ein Gemisch aus 25 g Acrylsäure-(S)-1-phenyläthyl-amid,
3,7 g Divinylbenzol, 0,23 g AIBN, gelöst in 25 g Benzol, und 5,0 g Polyvinylalkohol,
gelöst in 195 g Wasser, 6 Stunden unter Stickstoff bei 850 und isoliert das Polymerisat
wie in Beispiel 1 beschrieben.
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Stickstoffgehalt: Ber.: 7,53 ; Gef.: 7,33 .
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Beispiel 5 Analog Beispiel 2 polymerisiert man 6 g Acrylsäure-(S)-1-phenylathyl-amid
und 0,68 g Adipinsäuredivinylester.
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Beispiel 6 Man rührt ein Gemisch aus 5 g Methacrylsäure-(R)-1-cyclohexyl-1-phenylmethyl-amid,
0,17 g Äthylenglykoldiacrylat, 0,04 g AIBN, gelöst in 7 g Chloroform, und 5 g Polyvinylalkohol,
gelöst in 195 g Wasser, 6 Stunden unter Stickstoff bei 800 und isoliert dann das
erhaltene Polymerisat wie in Beispiel 1 beschrieben.
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Stickstoffgehalt: 3er.: 5,26 %; Gef.: 5,26 %&
Beispiel
7 Analog Beispiel 2 erhält man aus 6,0 g Acrylsäure-(S)-1-cyclohexyläthyl-amid,
0,75 g 1,4-Butandiolmethacrylat, 0,055 g AIBN in Gegenwart von 6 g Benzol, 195 g
Wasser und 5 g Polyvinylalkohol ein Polymeres mit einem Stickstoffgehalt von 6,52
(ber.: 6,50 %).
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Beispiel 8 Analog Beispiel 2 erhält man aus 5 g Acrylsäure-(1S,2R)-2-phenylcyclopropyl-amidt
0,45 g Äthylenglykoldiacrylat und 0,05 g AIBN in Gegenwart von 5 g Benzol, 5 g Polyvinylalkohol
und 195 g Wasser ein Polymeres mit einem Stickstoffgehalt von 6,64 % (ber.: 6,64
%).
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Beispiel 9 Man rührt ein Gemisch aus 5 g Methacrylsäure-(S)-1-anaphthyläthyl-amid,
0,43 g Äthylenglykoldiacrylat, 0,04 g AREN, gelöst in 12 g Chloroform'und 5 g Polyvinylalkohol,
gelöst in 195 g Wasser, 6 Stunden unter Stickstoff bei 80° und isoliert dann das
ergaltene Polymerisat durch Filtration. Nach Waschen mit heißem Wasser, Äthanol
und Chloroform wird das erhaltene Polymerisat bis zur Gewichtskonstanz bei 600 unter
vermindertem Druck getrocknet. Größere Partikel werden wie in Beispiel 1 beschrieben
durch Aussieben entfernt.
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Stickstoffgehalt: Ber.: 5,46 , Gef.: 5,48 %.
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Beispiel 10 Man rührt ein Gemisch aus 5 g Acrylsäure-N-methyl-(S)-1-phenyläthyl-amid,
0,44 g Äthylenglykoldiacrylat, 0,04 g AIBN, gelöst in 5 g Benzol und 5 g Polyvinylalkohol,
gelöst in 195 g Wasser, 6 Stunden unter Stickstoff bei 80 - 850 und isoliert das
erhaltene Polymerisat wie in Beispiel 1 beschrieben.
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Stickstoffgehalt: Ber.: 6,02 %, Gef.: 6,02 %.
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Beispiel 11 Man rührt ein Gemisch aus 6,0 g Methacrylsäure-(S)-1-phenyläthylamid,
0,78 g 1,4-Butandioldimethacrylat, 0,05 g AIBN und 9,0 g Chloroform in der Lösung
von 5,0 g Polyvinylalkohol in 195 g Wasser 6 Stunden unter Stickstoff bei 80 - 85°C
und isoliert das erhaltene Polymerisat wie in Beispiel 1 beschrieben.
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Stickstoffgehalt: Ber.: 6,33 %, Gef.: 6,33 %.
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Mit den Polymerisaten, deren Herstellung in den vorstehenden Beispielen
beschrieben worden ist, wurden säulenchromatographische Trennungsversuche von Racematen
vorgenommen. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Versuche, insbesondere
die erzielten optischen Ausbeuten wiedergegeben.
| Adsorbens Adsorbens- Menge Säulen- Säulen- optische |
| hergestellt nach menge Racemat Racemat länge durchmesser Ausbeute |
| Beispiel in g in mg in cm in cm in % |
| 1 5,0 A 0,35 13 1,5 28 |
| 1 55,0 A 1,00 140 1,5 47 |
| 1 5,0 B 0,40 13 1,5 35 |
| 2 5,1 A 0,775 28 1,0 33 |
| 3 4,5 A 0,64 29,5 1,0 48 |
| 4 5,0 A 0,25 34 1,0 29 |
| 5 5,1 A 0,20 33,5 1,0 42 |
| 6 3,8 A 0,20 17 1,5 36 |
| 6 3,8 B 0,30 17 1,5 27 |
| 7 5,5 A 0,289 25 1,0 12 |
| 7 5,5 B 0,20 25 1,0 15 |
| 8 4,7 A 0,20 25 1,0 32 |
| 9 5,6 B 0,30 34 1,0 97 |
| 10 1,0 B 0,20 12 1,0 15 |
| 11 5,0 B 0,20 26 1,3 81 |
Anmerkungen: A = racemische Mandelsäure; B = racemisches Mandelsäureamid; als Fließmittel
wurde stets ein Gemisch von Benzol:Dioxan = 4:1 verwendet.