DE2455153A1

DE2455153A1 - Arzneimittel zur bekaempfung von hyperammonaemie

Info

Publication number: DE2455153A1
Application number: DE19742455153
Authority: DE
Inventors: Masanori Kayano; Toji Konishi; Yoshio Tanabe
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1973-11-21
Filing date: 1974-11-21
Publication date: 1975-05-28
Also published as: JPS5077520A; FR2251329B1; FR2251329A1; NL7415216A; US3961064A; GB1492180A

Description

Die Erfindung betrifft ein Nicotinhydroxamsäure enthaltendes Arzneimittel, das zur Bekämpfung von Hyperammonämie bei Warmblütern, auch in der Humanmedizin, anwendbar ist.

Es ist bekannt, daß in Blut von Patienten mit Leberleiden, wie Leberzirrhose, Ammoniak in außergewöhnlich hoher Konzentration anwesend ist. In diesen Fällen erstrebt man die Heilung durch orale Verabreichung nicht-absorptiver Antibiotika, wie Neomycin. Die Verabreichung solcher Antibiotika ist jedoch von unerwünschten Nebenwirkungen, wie Diarrhöe, Veränderungen der Bakterienflora und. Verdauungsstörungen,begleitet. Eine Aufgabe der Erfindung besteht deshalb darin, ein besser geeignetes Arzneimittel zur Bekämpfung von Hyperammonämie zur Verfugung zu stellen. ' ■ .

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verabreichung von Nicotinhydroxamsäure den Blutammoniakspiegel bei an

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TELEFON (080)22 38S3 TELEX Ο5-2β3ΒΟ TELEGRAMME MONAPAT

Hyperammonämie leidenden Patienten senkt und die klinischen Symptome der Patienten in starkem Umfang verbessert, ohne daß die vorgenannten Nebenwirkungen auftreten.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Arzneimittel zur Bekämp-' fung von Hyperammonämie, bestehend aus Nicotinhydroxamsäure als Wirkstoff, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln, sowie gegebenenfalls' üblichen Hilfsstoffen.

Bei Nicotinhydroxamsäure der Formel

CONHOH

handelt es sich um ein weißes, kristallines Pulver, das leicht bitter schmeckt und einen Schmelzpunkt von etwa 160° G besitzt (gemessen nach der Schmelzpunktsbestimmungsmethode von Japanese Pharmacopoeia, 8. Aufl., Seite 85Ό· Nicotinhydroxamsäure ist relativ schwer löslich in Wasser, Methanol sowie Eisessig, und kaum löslich in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform.

Nicotinhydroxamsäure kann nach bekannten Methoden zur Herstellung von Hydroxamsäuren hergestellt werden. Die Herstellung kann in einfacher Weise z.B. dadurch erfolgen, daß man Hydroxylamin mit einem Ester, Halogenid (z.B. dem Chlorid), Amid oder Anhydrid von Nicotinsäure umsetzt. Eine Ausführungsform zur Herstellung von Nicotinhydroxamsäure ist nachfolgend beschrieben.

360 g (5 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid werden zu einer Lösung aus 353 g (8 Mol) NaOH in 1500 ml Wasser bei etwa 20°C hinzugesetzt» Nachdem man die erhaltene transparente Lösung mit 360 g (2,6 Mol) Nicotinsäuremethylester.versetzt hat, rührt man das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei 20 bis 25 C- Dann wird die Reaktioxislösung durch Zugabe von etwa 300 ml konzen-

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trierter Salzsäure auf einen pH von 7,5 neutralisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Hierbei erhält man das reine Produkt vom F. 160⁰C (Zers.), Ausbeute 272 g (74 %).

Analyse, CXLO₅,

MG 138	,12:	52 52	C	H	N
			,17 . ,08	4,38 4,38	20,28 20,21
ber.: gef. :	j

Die ausgezeichnete Wirkung von Nicotinhydroxamsäure bei der Verhinderung des Anstiegs des Blutammoniakspiegels wird durch die nachfolgend beschriebenen Tierversuche bewiesen:

(1) Orale Verabreichung von Nicotinhydroxamsäure an Hunde

Für die Untersuchung wurden drei Mischrassen (weibliche Hunde mit einem Körpergewicht von 13 kg, männliche Hunde mit einem Körpergewicht von 12 kg und männliche Hunde mit einem Körpergewicht von 18,5 kg) verwendet.

Der Test beginnt 40 Tage nach dem Abbinden der Pfortader des Hundes mittels eines Platindrahts. 30 Minuten vor. Beginn des Tests (PEE) wird Blut abgenommen, und der Hund erhält 2 g Harnstoff/kg mit Hundefutter vermischt. Unmittelbar nach.der Nahrungsaufnahme wird dem Hund eine Gelatinekapsel mit 10 mg Nicotinhydroxamsäure/kg oral verabreicht. Anschließend wird jede Stunde Blut abgenommen. Die Bestimmung des Ammoniakspie— gels in den Blutproben erfolgt nach der Methode von Okuda und Fujii (Modern Medicine "Saishinigaku" 21 (1966) 622 bis 627). Dieser Test wird als "Originaltest" bezeichnet. Der Kontrolltest erfolgt 10 Tage vor oder nach dem Originaltest an den gleichen Hunden (Austauschmethode) in gleicher Weise wie beim Originaltest, wobei jedoch die Verabreichung der Nicotinhydr.oxamsäurekapseln nicht erfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle Ϊ

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zusammengestellt.

	_al_	JL	15 kg	männlicher	a² .	Hund,	12 kp;
Tabelle I		174	b¹	A²		Β²	b²
weiblicher Hund,	+ 21	161		185	+ 20	166
	+ 54	177	-13	205	+ 30	171	+ 5
165	+132	187	+ 3	.215	+ 71	175	+ 7
184	+121	264	+13	256	+107	241	+ 75
217		+90	292		248	+ 82
295
284

1 Std. .

2 Std.

3 Std.'

4 Std.

5 Std. 276 +113 260 +86 ,289 +104 255 +-89

Tabelle I, Fortsetzung

männlicher Hund, 18,5 kg Mittelwert aus

drei Hunden

A? a⁵ B^ _b3

133 166 ..

1 Std. 148 + 15 149 - 17 18,7 ± 2,6 '-8,3 ± 9,8

2 Std. 155 + 22 142 - 24 35,3 ± 13,6 -4,7 ± 13,8

3 Std. 229 + 96 142 - 24 99,7 + 25,0 21,3 + 40,8

4 Std. 243 +110 186 + 20 112,7 ± 6,0 64,0+ 31,3

5 Std. 252 +119 199 + 33 112,0 + 6,2 69,3 + 25,7

PRE: Blut-Ammoniakspiegel (ug/dl), 30 min vor der Harnstoffverabreichung;
A , A , A-⁵ : Blutammoniakspiegel (ug/dl) beim Kontrolltest;

B , B , BP : Blutammoniakspiegel (ug/dl) beim Originaltest;

12 5
a , a , a : Unterschied im Blutammoniakspiegel zwischen jeder

Messung des Kontrolltests und-dem PRE-Wert;

b , b ·, \r : Unterschied im Blutammoniakspiegel zwischen jeder Messung des Originaltests und dem PRE-Wert;

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1 Ρ C : Mittelwert der für jede Messung erhaltenen Werte für a ,-a

und or \

D : Mittelwert der für jede Messung erhaltenen Werte für b , b² und b⁵.

Die in Tabelle I aufgeführten Werte zeigen, daß ETicotinhydroxamsäure den Anstieg des Blutammoniakspiegels sehr stark unterdrückt, der durch die Harnstoffbelastung, 3 bis 6 Stunden nach der 'Verabreichung, hervorgerufen wird»

(2) Intravenöse "Verabreichung von Nicotinhydroxamsäure

Für diese Untersuchung wurden drei Hundemischrassen (weibliche Hunde mit einem Körpergewicht von 14- kg, männliche Hunde mit einem Körpergewicht von 13,5 kg und männliche Hunde mit einem Körpergewicht von 19»5 kg) verwendet.

Der Test erfolgt 40 Tage nach dem Abbinden der Pfortäder des Hundes mit einem Platindraht. Blut wird 30 Minuten (PEE 3), 20 Minuten (PEE 2) und 10 Minuten (PEE 1) vor Testbeginn abgenommen. Jedem Hund werden 300 mg/kg einer physiologischen Harnstoff-Salzlösung (Harnstoffkonzentration 500 mg/ml) intravenös injiziert; 10 Minuten nach der Injektion wird Blut abgenommen. Unmittelbar hierauf wird eine physiologische Salzlösung von Wicotinhydroxamsäure (Konzentration 20 mg/ml) intravenös injiziert, worauf alle 10 oder 30 Minuten Blut abgenommen wird. Die Bestimmung des Ammoniakspiegels in den Blutproben erfolgt nach der Methode von Okuda und Fujii, wie vorstehend beschrieben (Originaltest). Der Kontrolltest erfolgt 10 Tage vor öder nach dem Originaltest an den gleichen Hunden (Austauschmethode) in gleicher Weise wie für den Originaltest beschrieben, wobei jedoch die intravenöse Injektion von Nieotinhydroxamsäure nicht vorgenommen wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. - ■ . "· .

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	weiblicher	e¹	• 6.	, 14 kK	männlicher	e²	2455153	13,5 ks
			Tabelle II		E²			f²
	150		Hund,		168		Hund,
	145		J?¹		170		F²
PBE 3	148		156		169		169
PEE'2 '	148	+41	153		169	+23	162
PEE 1	189	+50	153	+31	192	+55	163	+31
PEE A	198	+61 .	154	+46	224	+62	165	+73
10 min	209	+47	185	+15	•231	+43	196	+22
20 min	195	+38	200	+ 9	212	+32	238	- 5
30 min	186	+26	169	+23	201	+17 ■	187	- 5
40 min.	174	+32	163	+34	186	+21	160	- 2
50 min	180	+57	177	'+33	190	+10	160	+· 1
60 min	205	+33	188	+47	179	+ 4	163	— 1
70 min	181	+39	187	+30	173;	+11	166	- 1
89 min	187	+28	201	+29	180	+17	164	- 7
100 min	176	+14	184.	+21	186	+18	164	-13
12Q min	162		183	+14.	187	158	- 8
150 min	175		152
180 min	168		157

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	3	Tabelle	_e3	F⁵	- 7 -	2455	153	G	-	H	*	33,7 ±	3,8
	2	männlicher Hund,		148						52,0 ±	15,3
	1			.150	II (Fortsetzung)	Mittelwert aus drei			25,3 +	10,1
	A	E³		147	19,5 kg	Hunden			7,7 ±	9,8
	min	148		148		36,0 + 9,3	11,0 +	11,8
PEE	min	151	+44	187 "	_f3	51,3 + 2,6	16,0 ±	14,7
PEE	min	153	+49	185		63,7 + 3,1	7,3 ±	5,6
PEE	min	151	+68	187	-	45,3 + 1,7	■18,7 +	20,6
PEE	min	195 ·	+46	167		39,0 ± 1,2	13,7 ±	12,7
10	min	200	+47	163		32,7 + 16,2	13,7 ±	15,2
20	min	219	+55	164	+39	30,0 ±6,7	8,0 ±	15,0
30	min	197	+37	166	+37	31,7+ 19,4	1,0 +	9,4
40	min	198	+28	158	+39	18,7 ± 11,8
50	min	206	+19	160	+19	22,3 + 12,0 ·
60	min	188	+17	167	+15	21,0 + 5,0
70	min	179-	+18	164	+16	14,7 + 2,5
89		170	+12	145	+18 '
100		.168		+10
120		169	+12
150		163	+19
180			+16
	- 3

PEE 3 : Blutammoniakspiegel (ug/dl), 30 Minuten vor der Harnstoff Verabreichung;

PEE 2 : Blutammoniakspiegel (ug/dl), 20 Minuten vor" der. Harnstoff Verabreichung;

PEE 1 : Blutammoniakspiegel (ug/dl), 10 Minuten vor der Harnstoff Verabreichung;

PEE A : Mittelwert aus PEE 3, PEE 2 und PEE 1.

y\ ρ

-7

-³ :

E , E und E-³ : Blutammoniakspiegel (ug/dl) beim Kontrolltest;

si ρ χ

F , F und F^ : Blutammoniakspiegel (ug/dl) beim Originaltest;

12 3 '■"'"■

e , e und &^J : Unterschied im Blutammoniakspiegel zwischen jeder Messung des Kontrolltests.und dem PEE A -Wert.

5 0982 2/0994

• ο ι , f und f^ : Unterschied im Blutammoniakspiegel zwischen jeder Messung des Originaltests und dem PEE A -Wert;

G : Mittelwert aus den für Jede Messung erhaltenen Werten für

1 2 7>
e , e und e \

D : Mittelwert aus den für jede Messung erhaltenen Werten für f\ f² und f⁵. ■..'"'

Aus den in Tabelle II zusammengestellten Ergebnissen geht hervor, daß,bei intravenöser Verabreichung von Harnstoff an Hunde der Blutammoniakspiegel sofort ansteigt, dieser Anstieg jedoch durch Verabreichung von Nicotinhydroxamsäüre sehr stark herabgedrückt werden kann.

Die Werte für die akute Toxizität (LD™), die bei Verabreichung von nicotinhydroxamsäüre an Batten und Mäuse bei verschiedenen Verabreichungsarten beobachtet wird, sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Verabre i chunK	männlich	Ratten (mg/kg)	Mo Π C! O C TMT strCP )
oral	weiblich	1024	. 1950
	männlich.	1490	1510 ■■' .
intraperitoneal	weiblich	590	1500
	740	1100

Bei jedem in Tabelle III angegebenen Wert handelt es sich um einen Mittelwert aus einer Gruppe von 5 Hatten oder Mäusen.

Die Arzneimittel der Erfindung können etwa 10 bis etwa 50 mg Nicotinhydroxamsäüre pro Verabreichungseinheit enthalten . Geeignete Verabreichungsformen sind z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln oder Sirup. Feste Arzneimittel können übliche pharmakolo-

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gische Trägerstoffe, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Calcium- oder Magnesiumstearat, Wachse oder PVP, enthalten. Wäßrige Präparate für die orale ' Verabreichung können gegebenenfalls pharmakologisch vertragliche Verdünnungsmittel,:- wie Lösungsvermittler, z.B. Nicotinamid, Geschmacksstoff e,-wie Saccharose, Stabilisatoren, Duftstoffe oder Färbemittel, enthalten. Ein wäßriges Präparat für Injektionszwecke enthält Nicotinhydroxamsäure und destilliertes Wasser sowie gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, wie Lösungsvermittler, Stabilisatoren oder andere Hilfsstoffe. Diese Anwendungsformen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind dem Fachmann bekannt.

Die Menge des anzuwendenden Arzneimittels kann nach Maßgabe des Erankheitsbildes des Patienten variieren; im Fall von " . · Erwachsenen beträgt die verabreichte Menge -an Nicotinhydro- . xamsäure im allgemeinen 200 bis 2400 mg/Tag, vorzugsweise 600 bis 1200 mg/Tag. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung 3 bis 4 mal pro Tag. . - .

Die Beispiele erläutern die Erfindung. ■ "

In den Beispielen wird "PVP" als Abkürzung für Polyvinylpyrrolidon verwendet.

B098227099A¹

Beispiel Tabl·ettenrezeptür

Bestandteil	Menge in mg pro
	Tablette
Nicotinhydroxamsäure	200
Lactose	67,7
mikrokristalline Cellulose (Avicel) .	35,0
Maisstärke	17,5
Carboxymethylcellulose	10,5
PYP (K-50)	17,5
Calciumstearat' ..· ·	1,8

insgesamt . 350

Nicotinhydroxamsäure, Lactoäe, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke und Carboxymethylcellulose werden gründlich vermischt und mit einer wäßrigen Lösung von PVP (£-30) als Bindemittel versetzt. Aus diesem Gemisch wird nach üblichen Verfahren ein Granulat hergestellt, in das das Calciumstearat als Gleitmittel eingearbeitet wird. Anschließend wird das Granulat zu Tabletten von jeweils 35Q mg Gewicht verarbeitet.

Beispiel 2

Mit einem Oberzug versehene Tabletten (Dragees): - V---.

Die gemäß Beispiel. Λ 'hergestellten Tabletten werden unter Verwendung einer Acetonlösung von Celluloseacetat nach herkömmlichen Verfahren mit einem Überzug versehen.

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Beispiel 3

In.iektionslösung;:

Bestandteil " · * mg pro Ampulle Nicotinhydroxamsäure 125 /

destilliertes Wasser für Injektions- .- . "

zwecke ' . Best ■

insgesamt 10 ml

Nachdem man die Nicotinhydroxamsäure in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst hat, wird die Losung filtriert und in Ampullen abgefüllt (jeweils 10 ml pro Ampulle). Anschließend werden die Ampullen zugeschmolzen und sterilisiert.

Beispiel 4

In.iektionslösunp; ' .

Bestandteil . mg pro Ampulle

Hicotinhydroxamsäure 350

Nicotinamid . . 500

destilliertes Wasser für Injektions- . · zwecke Rest

insgesamt 10 ml

Nicotinhydroxamsäure und Nicotinamid (als Lösungsvermittler) werden zu 1/3 (bezogen auf das Volumen) destilliertem Wasser für Injektionszwecke hinzugesetzt; die Zugabe der restlichen 2/3 destilliertes Wasser für Injektionszwecke zu dem Gemisch · erfolgt allmählich, um die Komponenten in Wasser zu lösen. Nachdem man die Lösung filtriert hat, werden jeweils 10 ml .· der Lösung in eine Ampulle abgefüllt. Anschließend werden die Ampullen zugeschmolzen und sterilisiert.

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Beispiel 5 Sirup für die orale Verabreichung:

Bestandteil g pro 100 ml Sirup

Nicotinhydroxamsäure ' 1,0

Nicotinamid 2,0

Methylcellulose 0,5

weißer Zucker 3»,0

destilliertes Wasser . Rest

insgesamt ·■-."■-'■'. 100 ml

Die Methylcellulose wird in etwa 1/3 (bezogen auf das Volumen) des Wassers gelöst. Getrennt hiervon werden Nicotinhydroxamsäure und Nicotinamid in etwa 2/3 (bezogen auf das Volumen) Wasser gelöst. Nach der Zugabe des Zuckers wird das Gemisch erhitzt, um die Komponenten in Wasser zu lösen» Die so erhaltene Lösung wird nach dem Abkühlen mit der vorgenannten wäßrigen Methylcelluloselösung vermischt. Der erhaltene Sirup wird gegebenenfalls mit destilliertem. Wasser verdünnt, so daß die vorgeschriebene Wassermenge erreicht wird.'

Beispiel 6 Kapsel:

Bestandteil mg pro Kapsel

Nicotinhydroxamsäure . 200

Lactose . 100

Nachdem man die vorgenannten Bestandteile homogen vermischt hat, wird das Gemisch in harte Gel'atinekapseln abgefüllt. . '

Die Ergebnisse der klinischen Untersuchung, bei der Nicotinhydroxamsäure enthaltende Arzneimittel der Erfindung an 13 an Hyperammonämie aufgrund von Leberkrankheiten leidende Patienten verabreicht wurden, sind nachfolgend beschrieben.

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Patient Nr.	Geschlecht	Alter
1 '	männlich	43
2	m.	49
3	w. ' ^	49
4	w.*) . .	53
'5 ■	m.*)	37
.6	m.*)	50
7 ·	W,	51
.8	m.*)	27
9	m.	39
10	w.f) ' - ·	59
11	m.	48
12	W.	52 .
13	W.*)	72

Leiden

Leberzirrhose

Leberzirrhose., krebs

LeberLeberzirrhose Leberzirrhose Hepatitis
Leberzirrhose ^: Leberzirrhose·

durch Vergiftung hervorgerufene akute Hepatitis, Syphilis

Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose Lebetczirrhose ·.

Patienten, die früher.oder unmittelbar vor der Verabreichung bereits Koma oder Präkoma hätten. ·

Den Patienten Nr. 1 bis 7 wurden Tabletten mit 200 mg Nicotinhydroxamsäure (nachfolgend als ¹¹NTX-N" bezeichnet) verabreicht, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden waren . Den Patienten Nr.. 8 bis 13 wurden überzogene Tabletten mit 200 mg Nicotinhydroxamsäure verabreicht, die gemäß Beispiel 2 hergestellt . worden waren. Die tägliche Dosis lag etwa innerhalb des Bereiches von 3 bis 6 Tabletten (600 bis 1200 mg), und die Tabletten wurden unterteilt verabreicht^ nämlich 3 mal täglich, unabhängig davon, ob die Verabreichung vor oder nach den Mahlzeiten erfolgte. Die Verabreichungsdauer wurde nach Maßgabe der Patienten verändert, wobei die kürzeste Zeitdauer 4 Tage und die längste Zeitdauer 60 Tage betrug. Die mittlere Verabreichungsdauer bei den 13 Patienten betrug' 26 Tage.

Bei jedem Patient wurde Blut unmittelbar nach der Verabreichung und 4 Tage nach der Verabreichung abgenommen^ weiterhin wurde · einige Male Blut alle 4 bis 7 Tage vor oder nach der Verabrei-

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chung abgenommen. Jede der gesammelten Blutproben wurde auf den Blutammoniakspiegel gemäß der vorgenannten Methode nach Okuda und Fujii untersucht. .

Die Meßergebnisse hinsichtlich der Blutammoniakspiegel vor und nach der Verabreichung von Nicotinhydroxamsäure sind in Tabeire IV zusammengestellt, die Werte der mittleren Blutspiegel vor und nach der Verabreichung zeigt' Tabelle V, und die Werte für die mittleren Blutspiegel, unmittelbar vor der Verabreichung und 4 Tage nach der Verabreichung, sind in Tabelle VI dargestellt.

	Tabelle IV	(lig/dl) ■	150	143	. Mittelwert
Patient Nr.	BlutammoniakspieRel	vor der Verabreichung	233	289	147
			275	244	261
1			194	197	260
. 2		275	327	221
3	272	207-	253	301 .
4		255	243.	197
5	265 132 152 171	215	223	233
6	202		126	240
7	283	119	211	126
8		135	149	165
9	166		219	142
10		252	260	219
11				220
12	205 218 201 196 208
13

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	Nr.	89	- 15 -	164 136 133 108 146	2455153
		251'	Tabelle IV (Fortsetzung)
Patient	83	159	BlutauffiioniakspieKel Cp.p;/dl)
	201	124	nach der Verabreichung	148 122	Mittelwert
1	178	280			86
2	150	149	130	117	194
3	145	144	166		218' 156
4	153	115	195		156
VJl	168	77			213
6	189	196	168		148
7	92	200	138	•230 256 105 167	15O -
8	193		121	136
9	109	201		85
10	182			195
11	254			155
12			182
13		167	197

Bemerkungen:

1) Bei dem am weitesten rechts stehenden Wert in der Spalte "vor der Verabreichung" handelt es sich um einen Wert, der unmittelbar vor der Verabreichung erhalten wurde.

2) Bei dem am meisten links stehenden Wert in der Spalte "nach der Verabreichung" handelt es sich um einen Wert, der 4 Tage nach der Verabreichung erhalten wurde.

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Tabelle IV (Fortsetzung)

Bemerkungen zum Bewußtseinszustand (Bewußtseinsstörungen)

Patient

Nr. vor der Verabreichung

nach der Verabreichung Elektroencephalogramm

- 16 -

Wirkung

1 2

3 4

7 8

10 11 12

13

i oder 2 Anfälle pro Woche

kein Anfall

Bewußtseinsstörungen, Bewußtseinsstörungen,auf

1 oder 2 mal täglich 1 mal täglich vermindert

Bewußtseinsstörungen, bei Bewußtsein,mit leich-

1 oder 2 mal täglich ten Störungen

Präkoma, Inkonti- bei Bewußtsein, Inkontinenz ■ nenz behoben

erschöpft, Müdigkeitsgefühl, Präkomasyndrom Diarrhöe, Bewußtseinsstörungen 3 mal wöchentlich

erschöpft, Appetitlosigkeit, Unterleibsblähungen Postkomasyndrom, Bewußtseinsstörungen

erschöpft, Appetitlosigkeit

unverändert

kein Präkoma während der Verabreichung

.Unterleibsblähungen verschwunden

kein Koma, keine Anfälle

unverändert

Bewußtseinsstörungen behoben

unverändert

erschöpft, Müdigkeitsgefühl erschöpft, Nausea (Übelkeit), Präkoma erschöpft, Appetitlösig- Wiedererlangung des keit, Eoma-Syndrom Bewußtseins

Präkoma, Bewußtseins- _: Verbesserung hinsichtstörungen . . lieh der Bewußtseinsstör. verbessert

leicht
verbessert

verbessert

unverändert

leicht
verbessert

unverändert

verbessert

unverändert

. . leicht
verbessert

leicht
verbessert

-ausgeprägte - Wirkung

wirksam

ausgeprägte Wirkung

ausgeprägte Wirksamkeit

unwirksam

wirksam

ausgeprägte Wirkung

wirksam

unwirksam

wirksam

unwirksam ^<-^ri

wirksam wirksam

Tabelle V

vor der Verabreichung: nach der Verabreichung

Anzahl der

Patienten 13 -13

mittlerer Blut-

ammoniakspiegel 210,15 157,92

(<ug/dl) .

Standard-Abweichung 52,4-1 .· 39,75

Tabelle VI .

unmittelbar vor der 4- Tage nach Verab-Verabreichung , reichunp;

Anzahl der Patien- 13 ·■ 13

ten

mittlerer Blut- .

ammoniakspiegel 221,38 . 160,92

(ug/dl)

Standard-Abweichung 57,80 4-6·, 71

Mit Bezug auf die in Tabelle V und VI wiedergegebenen Werte wurden der t-Test der Hypothese des Unterschiedes zwischen den Mittelwerten und dem entsprechenden t-Test der Hypothese durchgeführt, wobei Ergebnisse von ρ = 0,01 bzw. p' = 0,001 erhalten wurden. Demgemäß wurde bestätigt, daß Nicotinhydroxamsäure den Blutaimnoniakspiegel mit erheblichem Unterschied reduziert.

Pat ent ansprüche

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Claims

Patentansprüche

Arzneimittel zur B'ekämpfung von Hyperammonämie, bestehend aus Nicotinhydroxamsäure als Wirkstoff, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln, sowie gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen.
2. Arzneimittel\ nach Anspruch 1 zur oralen Verabreichung, gekennzeichnet durch Tabletten-, Dragee- oder Kapselform.
3. Arzneimittel nach ^Anspruch 1 in Form von Injektionslösungen für Injektionszwecke.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffmenge pro Einheit etwa 10 bis 500 mg, vorzugsweise 125 his 350 mg und insbesondere etwa 200 mg beträgt.

^09822/0994