DE2435934A1 - Neue benzylpyrimidine - Google Patents
Neue benzylpyrimidineInfo
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Description
Dr. Ing, A. τοπ <to W«i
Dr. Franz leder* 2 5t Juli 1974
RAN 4440/131
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Benzylpyrimidine,
und zwar 2,4-Diamino-5-benzy!pyrimidine der allgemeinen Formel ·
1 2
worin R und R Alkyl oder Alkenyl "bedeuten, Z ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt, η = 0 oder 1 ist und A Trifluormethyl oder eine der Gruppen
worin R und R Alkyl oder Alkenyl "bedeuten, Z ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt, η = 0 oder 1 ist und A Trifluormethyl oder eine der Gruppen
509807/1 UI
R6
(a) oder _c—R9
ι. (b)
R10
darstellt,
r
rj
worin R Oxo und R' Wasserstoff, Alkyl, oder Alkoxy; oder R Hydroxyimino und R'
c 7 R
Alkyl; oder R zusammen mit R Nitrilo; R und
Q TO'
R^ Wasserstoff oder Alkyl und R Hydroxy, Alkoxy,
oder -K(R5, R4); oder R9 und R10 Alkoxy
Q in
oder Alkylthio; oder R zusammen mit R Alkylen-
dioxy oder Alkylendithio; und R^ und R^ Wasserstoff,
Alkyl oder Alkanoyl darstellen; und Säureadditionssalze solcher Verbindungen.
Der Ausdruck "Alkyl" im Sinne dieser Beschreibung bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatisch^
Kohlenwasserstoffgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl und Propyl.. Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht
sich auf geradkettige oder verzweigte, olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie
Allyl.
Der Ausdruck "Alkanoyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkancarbonsäurereste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
wie Formyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Alkylendioxy" bzw. "Alkylendithio" bezieht sich auf Gruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
Die Gruppe (a) umfasst insbesondere die Reste Cyano, Alkoxy carbonyl, ÜT-Hydroxyiminoalkyl, Pormyl und Alkylcarbonyl.
609807/1141
Die Gruppe (b) umfasst insbesondere die Reste Alkyl-dialkoxymethyl, Alkyl-alkylendioxymethyl, Alkyldialkylthiomethyl,
Alkyl-alkylendithiomethyl, gegebenenfalls
C-mono- oder· -dialkyliertes Hydroxymethy1 1 gegebenenfalls
C-mono- oder -dialkyliertes Alkoxymethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -dialkyliertes Aminomethyl, gegebenenfalls
C-mono- oder -dialkyliertes Alkylaminomethyl, gegebenenfalls
C-mono- oder -dialkyliertes Dialkylaminomethyl.
Eine im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders
bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind
1 2
diejenigen in denen R und R Alkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl darstellen. Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen
der Formel I in denen A C-mono- oder di-alkyliertes Hydroxymethyljoder gegebenenfalls C-mono- oder -di-alkyliertes
Alkoxymethyl; oder Alkylcarbonyl darstellt.
Die Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man
a) eine Verbindung der Formeln
Ha
509807/1 14 1
oder
Hb
in welchen Formeln Ir Alkyl; Y eine Abgangsg Gruppe
gangsgruppe und A Trifluormethyl oder eine
r"
(c) nrter>
q ^9 (ή ) darstellen,
12 |
U 12
worin R ' Oxo und R Alkoxy; oder R ' zusammen
mit R12 Nitrilo; R15 Hydroxy, Alkoxy oder -N(R3, R4);
9
oder R zusammen mit R Alkylendioxy oder Alkylendithio
darstellen und R1, R2, R5, R4, R8 und R9 die obige
Bedeutung besitzen, mit Guanidin umsetzt, oder dass man
b) eine Verbindung der Formel
III
1 worin R und R die obige Bedeutung besitzen,
zum Nitril dehydratisiert, oder dass man
509807/1
c) eine Verbindung der Formel
worin X1 Chlor, Brom, Alkylthio oder Alkylsulfonyl
und kr Trifluormethyl oder eine 'der Gruppen
(c) oder
\R12
C · ff
(e)
11 12 darstellt, worin R Oxo und R Alkoxy; oder
11 12 14
R zusammen mit R Nitrile, und R- Alkoxy
oder -N(R5, R4);oder R9 zusammen mit R14 Alkylendioxy
darstellen, und R , R , R , R ,
8 9
R und R die obige Bedeutung "besitzen,
R und R die obige Bedeutung "besitzen,
mit Ammoniak umsetzt, oder dass man
d) den Substituenten X1,1 in einer Verbindung der
Formel
NH2
12 1^
worin R , R und A die obige Bedeutung besitzen, und X" Chlor, Brom oder Hydroxy darstellt,
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durch ein Wasserstoffatom ersetzt, oder dass man
e) in einer Verbindung der Formel
VI
worin A die Gruppen
p8
R p8
-GO-GH-SO9CH,, -CO-CH-
SO2-
Phenyl oder -CO-CH-SO-CH- darstellt, und r\ R2
8 ^
und R die obige Bedeutung besitzen,
die Gruppe A reduktiv zur Acetophenongruppierung spaltet,
oder dass man
f) eine Verbindung der Formel I, in der η = 0 ist,
der N-Oxidation unterwirft,
oder dass man
g) die Aminoschutzgruppen in einer Verbindung der Formel
V=N'
NHX
VII
worin X H oder eine Aminoschutzgruppe darstellt und mindestens ein X eine Schutzgruppe darstellt,und R ,
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2 1 R und A die obige Bedeutung haben,
hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet, oder dass man h) in einer Verbindung der Formel
HOOC
NH2
1 2
worin Il , R , Z und η die obige Bedeutung
haben,
die Carboxylgruppe verestert oder zur Aldehydgruppe reduziert; oder dass man
i) in einer Verbindung der Formel I, in der A eine
1 2
Alkylcarbonylgruppe darstellt und R , R , Z und η die angegebene
Bedeutung besitzen, die Carbonylgruppe mit Hydroxylamin zur Hydroximinogruppe kondensiert;" oder reduktiv aminiert;
oder zum Alkohol reduziert; oder ketalisiert oder thioketalisiert; oder mit einer Grignardverbindung zu einem homologen
Alkohol umsetzt; oder dass man
j) in einer Verbindung der Formel I, in der A eine
1 2
Alkoxycarbonylgruppe darstellt und R , R , Z und η die angegebene
Bedeutung besitzen, die Alkoxycarbonylgruppe mit
einer Grignardverbindung zum Keton oder zum sekundärem oder tertiären Alkohol umsetzt; oder zum Alkohol reduziert;
oder dass man
k) in einer Verbindung der Formel I eine im Subtituenten A enthaltene Alkoholfunktion alkyliert oder zur Carbonylgruppe
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oxydiert; oder dass man
1) in einer Verbindung der Formel I eine Fitrilgruppe
A zur Aminogruppe oder zur Aldehydgruppe reduziert; oder
dass man
m) in einer Verbindung der Formel I eine im Substituentem A enthaltene Ketal- oder Thioketalgruppe spaltet;
oder dass man
n) in einer Verbindung der Formel I in der A eine- Gruppe
5 · darstellt, den Acylrest abhydrolysiert,
und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Gemäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens
wird eine Verbindung der Formel Ha oder Hb mit Guanidin
kondensiert. In der Verbindung der Formel Hb stellt das Symbol Y eine Abgangsgruppe dar. Repräsentative Beispiele
für solche Abgangsgruppen sind Aetherrreste, z.B. Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy etc., Thioätherreste
wie Alkylthiogruppen, oder aliphatische, aromatische oder heterocyclischen Aminogruppen wie Alkylamino, Benzylamino,
Arylamino (z.B. gegebenenfalls subtituiertes Anilino, oder Naph
thylamino),Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholine Speziell bevorzugt ist Anilino, dessen Phenylring
gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, alkyl- oder alkoxy substituiert sein kann.
Die Reaktion der Verbindung Ha bzw. Hb mit Guanidin
kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden (siehe z.B. die belgischen Patentschriften No. 594 131»
671 982 und 746 846), z.B. in einem Lösungsmittel wie einem
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Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol, oder in Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrazolon, bei ungefähr 25° bis 200°,
vorzugsweise 50° bis 1700C.
Die Verbindung der Formel Hb kann sich unter diesen Reaktionsbedingungen aus der tautomeren Verbindung
lic
12 2
worin R , R , A und Y obige Bedeutung haben,
in situ bilden.
Die gemäss der Variante (a) erhältlichen Verbindungen können durch die Formel
. NH2
12 2
worin R , R und A die obige Bedeutung haben,
worin R , R und A die obige Bedeutung haben,
umschrieben werden.
Die Dehydratisierung eines Säureamids der Formel III (Variante b) kann durch Behandlung mit wasserabspaltenden
Mitteln, wie POCl,, SOCIp, P2O1- oder Polyphosphorsäure erreicht
werden. Als Lösungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel, z.B. Pyridin in Betracht, doch kann das Dehydratisierungsmittel
ch selbst als Lösungsmittel dienen.
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Die Variante (b) führt somit zu Verbindungen der Formel
G-emäss Verfahrensvariante (c) wird eine Verbindung
der Formel IV mit -Ammoniak umgesetzt, wobei der Substituent
X1 im Pyrimidinrest des Moleküls durch eine Aminogruppe
ersetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in alkanoIischer, insbesondere methanolischer Lösung, z.B.
wird als Reaktionspartner methanolisches Ammoniak verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise zwischen
etwa 80° und 2000C, insbesondere zwischen etwa 100° und 1500C.
Da diese Temperaturen über dem Siedepunkt des Methanols liegen, wird die Reaktion dann in einem geschlossenen System, beispielsweise
in einem Autoklaven durchgeführt.
Man erhält so Verbindungen der Formel R1Q
Id
worin A , R und R die obige Bedeutung haben.
Der Austausch von Brom oder Chlor in der Verbindung V 509807/1141
durch ein Wasserstoffatom (Verfahrensvariante (d)) kann durch Behandlung
mit Reduktionsmitteln wie Jodwasserstoff oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. Pd in Alkohol; oder mit Zn/Eisessig erfolgen.
Falls X" = Hydroxy ist, setzt man zunächst mit BrCN in Gegenwart von Triäthylamin um und hydriert das Reaktionsprodukt
in Gegenwart von Pd/C. Dabei werden Verbindungen der obigen Formel Id erhalten.
Die Spaltung der Sulfonyl- oder Sulfoxidgruppe in einer Verbindung der Formel VI kann durch Behandlung mit Al-Amalgam in
Tetrahydrofuran/Wasser, gegebenenfalls unter Erwärmen oder mittels
Zink/Essigsäure erreicht werden.
Die Variante (e) führt somit zu Verbindungen der Formel R1Q
Ie CH3CO.
Die N-Oxydation (Variante f) kann nach an sich bekannten
Methoden unter Verwendung üblicher N-Oxydationsmittel durchgeführt
werden. Besonders bevorzugt sind Perbenzoesäuren, und ganz speziell m-Chlor-perbenzoesäure.
Die N-Oxydation kann z.B. in inerten Lösungsmitteln,
wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder in Alkoholen, wie Methanol oder Aethanol, oder
in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder auch in
Dioxan durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels, zweckmässig zwischen ungefähr 10 und ungefähr 600C. Bevorzugt ist der Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr
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Die erhaltenen N-Oxyde können aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Art isoliert werden. Bei Verwendung von
m-Chlor-perbenzoesäure oder Perbenzoesäure als N-Qxydationsmittel
hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Reaktionslösung mit einer schwach alkalischen wässrigen Lösung (z.B.
mit wässriger Natriumbicarbonatlösung) auszuschütteln und
den erhaltenen wässrigen Extrakt zunächst zwecks Ausfällung der überschüssigen Säure sauer zu stellen und nach Abfiltrieren
der letzteren das Filtrat neutral oder schwach basisch zu stellen.
Die N-Oxydation führt in der Regel zu Gemischen von
EL- und F^-Oxyden der Formeln
bzw.
NH2
Die Trennung und Reinigung dieser isomeren Reaktionsprodukte kann durch Chromatographie, z.B. Säulenchromatographie,
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und/oder Umkristallisation, vorzugsweise aus polaren Lösungs-.
mitteln, wie Alkoholen, Wasser etc, bewerkstelligt werden.
In der Verbindung der Formel VII, welche in der Variante (g) als Ausgangsmaterial verwendet wird, stellt
das Symbol X eine Aminoschutzgruppe dar; die durch Hydrolyse
oder Hydrogenolyse in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann. Repräsentative Beispiele für die ersterer Kategorie von
Schutzgruppeh sind Acylgruppen, beispielsweise Alkanoylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, etc., oder Aroylgruppen, wie
Benzoyl, oder tert. Butyloxycarbonyl. Eine Gruppe, welche durch Hydrogenolyse in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann,
ist beispielsweise die Carbobenzoxygruppe. Die bevorzugten Aminoschutzgruppen sind Acylgruppen, insbesondere die Acetylgruppe.
Die Hydrogenolyse einer Aminoschutzgruppe X kann
beispielsweise katalytisch, z.B. mittels Palladium auf Kohle und in einem lösungsmittel z.B. einem Alkohol wie Methanol bei
10-50° vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Hydrolyse einer Verbindung VII kann alkalisch, z.B. mit wässriger oder wässrigalkoholischer (methanolischer) Alkali;
oder sauer, z.B. mit wässrigen oder wässrigalkoholischen Mineralsäuren (z.B. Salzsäure)' durchgeführt werden.
Die Veresterung der Carboxylgruppe in einer Verbindung der Formel Ia kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung
eines reaktiven Säurederivats mit einem Alkanol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. einem Alkalialkoxid, oder einer
starken Säure, wie HcI bewerkstelligt werden. Die Reduktion der Carboxylgruppe zur Aldehydgruppe kann z.B. mit einem
komplexen Metallhydrid über das Säurechlorid erfolgen (Verfahrensvariante h).
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Die Reduktion einer Carbonylgruppe gemäss Variante i) kann mittels komplexer Metallhydride, wie HaBH. in wässrigem
Alkanol erfolgen. Die reduktive Aminierung kann mit einem Amin und Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel, z.B.
Aethanol, durchgeführt werden.
Die Reduktion einer Alkoxycarbonylgruppe zur Hydroxymethylgruppe
gemäss Variante j) kann mit Diisobutylaluminiumhydrid in Dioxan ausgeführt werden.
Die Oxydation einer Alkoholgruppe gemäss Variante k) kann z.B. mit Oxydationsmitteln wie CrO5 in Pyridin erfolgen.
Die Reduktion einer Nitrilgruppe gemäss Variante 1) kann
mittels komplexen Metallhydride wie LiAlH. in Aether (zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit A = -CH^M^)
oder mittels Diisobutylaluminiumhydrid in Dioxan (zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit A = -CHO) erfolgen.
Die (Thio)Eetalspaltung gemäss Variante m) kann mit wässrigen
Säuren, gegebenenfallls unter Erwärmen, bewerkstelligt
2+ werden, die Thioketalsplatung wird vorzugsweise mittels Hg
ausgeführt.
Die in den Verfahrensvarianten a) bis e) verwendeten Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder im
folgenden beschrieben sind, in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren beziehungsweise gemäss den nachstehend
angegebenen Methoden hergestellt werden.
Für die Hydrolyse gemäss Variante n) kommen vorzugsweise wässrig und wässrig-alkoholische Mineralsäuren in Betracht.
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Ausgangsaaterial
Hb
hergestellt aus
CN
Reaktion
Alkanol und
Alfcali-
metallalkoxid
Literatur
Belgische Patentschrift No. 671 982
Ha
Hc
lib
.CHO
+ cprr Alkoholaddition
Eondensation.in
stark alkalischem
Milieu
stark alkalischem
Milieu
Belgische Patentschriften No. 594 131, 746 846
CO
cn co
CO
cn O co oo
ο
—N
'J-HH2
'J-HH2
^COOR5
Halogeni erung
Belgische Patentschrift
Uo. 565 002
Uo. 565 002
1) Kondensation
mit Guanidin in
alkalischem Milieu
mit Guanidin in
alkalischem Milieu
DOS 2003578
2) Austausch des HydroxyIs
gegen Br oder Gl mit
Phosphor(oxyhalogeniden
gegen Br oder Gl mit
Phosphor(oxyhalogeniden
Pur die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere
von in pharmazeutischen Präparaten "brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen
Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure eto.
in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase
und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfoiiamiden,
wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol,
4-Sulfanilamido-5,6-dimeth.oxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4 >
5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin,
Isosulfisoxazol und anderen Inhibitoren für
Enzyme, die an der Polsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Pur solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen
Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation
in Präge. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann
innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1:40 (Gewicht st eile) und 5:1 (Gewicht st eile )·, bevorzugte
Verhältnisse sind 1:1 bis 1:5.
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette '
20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg
Sulfamethoxazol enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. DMSO wird
als Abkürzung für Dimethylsulfoxid; THP für Tetrahydrofuran verwendet
.
509807/1U1
In einem 2 1-Kolben mit Magnet rühr ung und Rückflusskühler
wurden unter Feuchtigkeitsausschluss 8 g Na-Metall in
200 ml.abs. Methanol gelöst.
Zu dieser Lösung wurden 24,7 g Guanidin.HCl zugegeben
und die Suspension bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das
Natriumchlorid wurde abgenutscht und mit ca, 10 ml kaltem abs. Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 46 g
4-(3~Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxybenzoesäuremethylester
und 1000 ml Isopropanol versetzt und die Suspension unter Rühren 50 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, abgekühlt und die ausgefallenen
Kristalle abgenutscht.
Mach Kristallisation aus ca. 4 1 Methanol unter Zugabe
von ca. 1 g Kohle wurde a-(2,4-Diamlno-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester
vom Smp. 250-251° erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Eine Mischung von 271 g 2,6-Dimethoxyterephthalsäure-lmono-methylester,
1,2 1 abs. Benzol, 100 ml Thionylchlorid und 30 ml Dimethylformamid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss
2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand 2-mal in ca. 100 ml
abs. Benzol gelöst und das Lösungsmittel wieder im Vakuum entfernt. Der Rückstand ergab nach Umkristallisieren aus 7
heissem n-Heptan 260 g Säurechlorid vom Smp. 100-101°C. Nach Einengen der Mutterlaugen wurden weitere 20 g Säurechlorid
(Smp. 90-95°) erhalten.
40 g Säurechlorid wurden in 400 ml über Natrium getrocknetem Xylol gelöst. Unter Begasung mit N„ wurden 4 g
509807/1141
5% Pd/BaSO. und 0,4 ml Chinolin-Schwefel-Regulator zugegeben,
4
die Suspension weitere 10 Minuten mit N„ ausgeblasen und danach,
wurde unter Rühren bei 110° Wasserstoff durchgeleitet. Der Verlauf der Reaktion wurde durch. Titrieren des entstandenen
HCl verfolgt. Nach ca. 2 Stunden (90$ der theoretischen
Menge HCl freigesetzt) wurde die Reaktion abgebrochen, die Suspension unter N„ abgekühlt und der Katalysator abgenutscht.
Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in -150 ml Benzol aufgenommen und mit 500 ml ca. 37%
Natriumbisulfit-Lösung 2 Stunden geschüttelt. Die Benzol-Phase
wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 100 ml Benzol gewaschen.
Die zurückgebliebene wässerige Lösung wurde auf 5° abgekühlt und anschliessend mit ca. 20$ NaOH-lösung auf ca.
pH 10 gestellt. Der ausgefallene Aldehyd (und anorganische Salze) wurde abgenutscht. Das feste Material wurde in 400 ml
Benzol und 700 ml Wasser aufgenommen, die Benzol-Lösung abgetrennt und die wässerige Phase 2-mal mit je 100 ml Benzol
extrahiert. Die vereinigten Benzol-Auszüge wurden mit 2 χ 50 ml
Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft; 2,6-Dimethoxy-4-formyl~benzoesäuremethylester,
Smp. 113-114°.
Aus einer Lösung von 0,9 g Natrium-Metall in 15 ml abs.
MeOH wurde das Lösungsmittel unter N und Feuchtigkeitsausschluss abgedampft. Das zurückgebliebene Natriummethylat wurde
in einer Lösung von 25,2 g ß-Morpholinopropionitril in 28 ml
über Molekularsieb getrocknetem Dimethylsulfoxid suspendiert und auf 70° erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung
von 30 g 2,6-Dimethoxy-4-formyl-benzoesäuremethylester in
45 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid innerhalb von 30 Minuten zugetropft und anschliessend 30 Minuten bei 75° weitergerührt.
Nach dieser Zeit konnte praktisch kein Aldehyd mehr nachgewiesen werden. Die Lösung wurd.e auf +5° abgekühlt und tropfen-
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weise mit ca. 30-40 ml Wasser versetzt, angeimpft und ca.
3 Stunden weitergerührt. Das kristalline Produkt wurde abgenutscht,
mit ca. 15 ml auf 0° abgekühltem Methanol gewaschen
und aus Methanol umkristallisiert.
Der 4~(2-Cyano~3-morpholinoallyl),-2,6-dimethoxybenzoesäuremethylester
hat einen Smp. von 137-138°.
8,6 g Anilin wurden unter Kühlung mit 7,6 ml konz. HCl
versetzt. Anschliessend wurden 32 g 4-(2-Gyano-3-morpholinoallyl)-2,6-dimethoxybenzoesäuremethylester
und 100 ml Isopropanol zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten unter
Rühren am Rückfluss erwärmt. Etwa 1/3 bis die Hälfte des Lösungsmittels wurde abgedampft, 20 ml Wasser zugegeben, das
kristalline Produkt abgenutscht, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol
lieferte 4-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxybenzoesäuremethylester
vom Smp. 193-194°.
Eine Lösung von 30 mg Na-Metall in 3 ml abs. Methanol
wurde mit 0,12 g Guanidin.HCl versetzt und die Suspension 15 Minuten gerührt. Danach wurden 0,29 g 4-(3,3-Dimethoxy-2-cyanopropyl)-2,6-dimethoxybenzoesäuremethylester
zugegeben und die Mischung 18 Stunden am Rückfluss erwärmt. Dann wurde das Methanol im Vakuum abgedampft, und die basischen Produkte
in Ui Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde filtriert, unter Kühlung mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, der α-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäureinethylester
abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 247-248°.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt: Zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von 3,45 g Hatrium-
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Metall in 47 ml abs. Methanol wurden unter Stickstoff 11,2 g
2,6-Dimeth.oxy-4-formyl'benzoesäuremethylester zugegeben. Unter
starkem Rühren wurde dann eine Lösung -von 6,6 ml Acrylnitril (0,1 M) in 3 ml Metha ιοί zugetropft (in ca. 20 Minuten), so
dass die Temperatur nicht über 20° stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser und 200 ml
Aether aufgenommen. Die Wasserphase wurde mehrmals mit Aether extrahiert. Die Aether-Auszüge wurden getrocknet und eingeengt
(10 g). Säulenchromatographie (400 g Kieselgel; Elutionsmittel; Aether) lieferte 4-(3,3-Dimethoxy-2-cyanopropyl)-2,6-dimethoxybenzoesäureraethylester.
Smp. 90-92° (aus Methanol).
Zu einer Lösung von 0,7 g Natrium-Metall in 9 ml abs.
Methanol wurden unter ITp 5,4 g Guanidincarbonat zugegeben.
Die Suspension wurde 30 Minuten bei 80° gerührt und nach Abkühlung
auf Raumtemperatur mit einer Lösung von 3,5 g A-(2-Cyano-3-morphqlinoallyl)~2,6-dimethoxybenzoesäuremethylester
in 12 ml DMSO versetzt.
Die Mischung wurde 3 Stunden bei 145° und 2 Stunden bei 175° unter N- gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch abgekühlt
und auf wenig Eis gegoßsen, filtriert (Na2CO-) und
das Filtrat im Hochvakuum (Temperatur < 6O0O) zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde unter Erwärmen in Aethanol suspendiert und abgenutscht: a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäure-Natriumsalz,
Smp. > 300°'.
Eine Suspension von 12,7 g ct-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-tolylbenzoesäuremethy3.ester
in einer Lösung von 1,7 g NaOH in 80 ml Wasser und.20 ml Aethanol wurde unter
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Rühren am Rückfluss 16 Stunden erwärmt. Die entstandene Lösung wurde warm filtriert und mit ca. 40 ml IN HCl auf pH 6 gestellt.
Die Suspension wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und filtriert: α-(2,4~Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6~dimethoxy-p-toluy1-säure,
Smp. 264-2670G (aus Methanol/Wasser).
Zu einer Lösung von 20 mg Natrium-Metall in 200 ml abs. Isopropanol wurden 1,2 g a«-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylbenzoesäuremethylester
gegeben.
Die Suspension wurde im Druckrohr 72 Stunden auf 150°
(5 Atm.) erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und eingedampft.
Die zurückgebliebene Substanz wurde in wenig Wasser suspendiert, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert:
α-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäureisopropylester,
Smp. .209-213°.
Eine Lösung von 0,4 g Natrium-Metall (17,4 mM) in 20 ml
abs. Isopropanol wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst. 2 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester
wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und FeuchtigkeitsausSchluss 24 Stunden gerührt. Nach Zugabe von
30 ml Wasser wurde der ausgefallene a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)~2,6-dimethoxy-p-toluylsäureisopropylester
abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
In einer Lösung von 20 mg Natrium-Metall in 250 ml
wasserfreiem Butanol-(l) wurden 1,6 g a-(2,4~Diamino-5-pyrimi-
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dinyl)-2,6-diinethoxy-p-toluylsäuremethylester gelöst.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluss
12 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend heiss
filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Butanol-(l) umkristallisiert: a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-
2,6-dimethoxy-p-toluylsäurebutylester. Smp. 186-188°.
' Zu einer Lösung von ca. 100 mg Natrium-Metall in 200 ml
abs. Aethanol wurden 2,0 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester
gegeben. Die Lösung wurde 48 Stunden am Rückfluss erwärmt und filtriert. Das Eiltrat
wurde auf 1/4 eingeengt und abgekühlt. Der ausgefallene α-(2,4- Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäureaethylester
wurde abgesaugt und aus-Aethanol umkristallisiert; Smp. 201-202°.
Zu einer Lösung von 4»45 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester
in 400 ml abs. Dioxan wurden bei 500C unter. Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss
135 ml ca. 15$ Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Dioxan innerhalb
von 30 Minuten zugetropft. Die entstandene Suspension wurde
1 Stunde bei 50° gerührt. Nach Abkühlung auf 300C wurde als
Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 25 ml Methanol, 5 ml
Wasser und 50 ml Dioxan versetzt und bei 50° weitere 2 Stunden
gerührt. Das feste Material wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
lieferte nach Umkristallisation aus ca. 20 ml Methanol 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxybenzyl-alkohol
vom Smp. 227-228°.
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-2A-
Eine Suspension von 3»18 S a-(2,4-Diamino-5~pyrimidinyl)-2,6-d3jaiethoxy-p-toluylsäuremethylester
in 50 ml Dioxan wurde unter Rühren mit 2,4 g 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 5
Minuten (kein Oxidationsmittel mehr feststellbar) wurden weitere 1,2 g 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Mach 30 Minuten
wurde die braungefärbte Lösung (keine Peroxide; kein Oxidationsmittel) zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 200 ml
einer Mischung von Chlorοform-Propanol-konz.-Ammoniak (80:20:2)
versetzt. Das ausgefallene Ammonium-Salz der Chlorbenzoesäure
(ca. 3,5 g) wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (ca. 3,0 g)
wurde mit obengenanntem System an 90 g Silicagel chromatographiert.
Das rascher wandernde a-(2',4'-Diamino-5'-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester-3'-Oxid
wurde aus Methanol umkristallisiert. Smp. 251-253°.
Das langsamer wandernde α-(2',4'-Diamino-5'-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester-l'-0xid
(Rf 0,1) wurde aus Methanol umkristallisiert. Smp. 258-259° (Zers.).
Eine Lösung von 735 mg Natrium in 100 ml absolutem Alkohol wurde mit 5,8 g Guanidin-carbonat und 4,2 g 4-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-diäthoxybenzoesäureäthylester
versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben und nach
3 Std. Rühren bei 25° wurde der a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)~
2,6-diäthoxy-p-toluyl-säureäthylester abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 197-199°.
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Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Mischung von 29,7 g 2,6~Dihydroxyterephthalsäure
228 g Kaliumcarbonat und 234 g Aethyljodid in 500 ml absolutem Dimethylformamid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 18 Std.
"bei 60° gerührt. Das Lösungsmittel wurde, im Vakuum bei 60°
entfernt und der Rückstand mit 750 ml Wasser versetzt. Die
entstandene Emulsion wurde mit 2 χ 700 ml Essigester extrahiert.
Die Essigesterphasen wurden mit 600 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren
des Rückstandes aus Cyclohexan ergab 2,6-Diäthoxyterephthalsäurediäthylester
vom Smp. 104-105°.
Eine Lösung von 24,8 g 2,6-Diäthoxyterephthalsäurediäthylester
in 700 ml Alkohol wurde bei 25° unter Rühren im Laufe von 3 Std. mit 84 ml Uf Natronlauge versetzt. Die
Lösung wurde 70 Std. bei 25° gerührt und anschliessend im Vakuum
bei 40° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit 300 ml Aether extrahiert.
Die Aether-Phase wurde verworfen und die Wasser-Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene 2,6-Diäthoxy~
terephthalsäure-1-monoäthylester wurde abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Essigester-Cyclohexan umkristallisiert. Smp. 142-144°.
Eine Lösung von 20,9 g 2,6-Diäthoxyterephthalsäure-1-monoäthylester
in 100 ml Thionylchlorid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Std. unter Rückfluss gekocht und anschliessend
im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml
siedendem Petroläther (tiefsiedend) suspendiert. Nach 2 Std.
Stehen bei 25° wurde der 4-(Chlorformyl)-2,6-diäthoxybenzoesäureäthylester
abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Smp. 73-74°.
Eine Mischung von 12 g 4-(Chlorformyl)-2,6-diäthoxy-
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bensoesäureäthylester 1,4 g Pd-BaSO.-Katalysator (5 %) und 0,2 ml
Chinolin-Schwef el-Regulator wurde unter Stickstoff-Begasung
und Rühren auf 120° erwärmt. Darauf wurde bei 120° Wasserstoff durch das Reaktionsgemisch, geleitet, bis 90 % der theoretischen
Menge Salzsäure freigesetzt waren. Die Reduktion wurde abgebrochen und die Suspension unter Sticksto-ff-Begasung auf 25°
abgekühlt. Der Katalysator wurde abgetrennt und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei roher 2,6-Diäthoxy-4~formylbenzoesäureäthylester
als farbloses OeI erhalten wurde-Eine Probe lieferte nach Umkristallisieren aus tiefsiedendem
Petroläther reinen 2,6-Diäthoxy~4™formylbenzoesäureäthylester
vom Smp. 45-46°.
Eine Lösung von 10,2 g 2,6--DiäthQxy--4~formylbenzoe~·
säureäthylester, 8,4 g ß-Morpholinopropionitril und 4,1 g
Natriumäthylat in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde 20 Std.
bei 25° gerührt. Die Lösung wurde mit 600 ml Wasser versetzt und mit 2 χ 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen
wurden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft«, Der Rückstand
wurde in 40 ml Alkohol gelöst. Nach 20 Std. Stehen bei 4° wurde der auskristallisi'erte 4-(2-Cyano-3~morpholinoallyl)-2,6-diäthoxybenzoesäureäthylester
abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Smp. 117-119°.
Eine Lösung von 3>7 g 4-(2-Cyano-3-morpholinoallyl)-2,6-diäthoxybenzoesäureäthylester
1,4 g Anilin und 1,5 ml
konz. Salzsäure in 100 ml Alkohol wurde 1 Std. unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt» Nach 30 Min.
Rühren bei 25° wurde der 4-(3-Anilino~2~cyanoallyl)-2,6-diäthoxybenzoesäureäthylester
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid-Alkohol umkristallisiert. Smp. 178-179°.
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Eine Mischung von 1,94 g 4-(2-Cyano-3-morpholinoallyl)-2,6-diäthoxybenzoesäureäthylester,
3,6g Guanidin-carbonat und
1,36 g Natriumäthylat in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde
20 Std. bei 120° gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wurde mit 2 χ 200 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen
wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester-Methanol (4:1) an 40 g-Kieselgel (Merck)
chromatographiert, wobei a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,-6-diäthoxy-p-toluylsäureäthylester
vom Smp. 197-199° erhalten wurde.
Das aus 53,5 g Magnesium und 284 g Methyljodid in
500 ml absolutem Aether hergestellte Grignard-Reagens wurde unter Rühren und Eiskühlung im Laufe von 2 Std. mit einer
Lösung von 36 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidiny.l)-2,6-diäthoxyp-toluylsäureäthylester
in 2 1 absolutem" Tetrahydrofuran versetzt. Die entstandene Suspension wurde 20 Std. unter
Rückfluss gekocht. Das auf 25° abgekühlte Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit Eis zersetzt; dann wurden 3 1 Wasser
und 2N Natronlauge bis zu stark alkalischen Reaktion hinzugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und das
Filtrat mit 2x51 Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen
wurden mit 2x21 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 1 absolutem Tetrahydrofuran gelöst und , wie
oben beschrieben, nochmals mit dem Grignard-Reagens, hergestellt
aus 26, 7 g Magnesium, 142 g Methyljodid und 250 ml absolutem
Aether, umgesetzt. Das nach der Aufarbeitung erhaltene Reaktionsprodukt wurde mit Essigester-Methanol (3:1) an 400 g Kieselgel
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(Merck) chromatographiert, wobei 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-diäthoxy-a,α-dimethy!benzylalkohol
erhalten wurde. Smp. 217-218° nach Umkristallisieren aus Methanol.
Eine Suspension von 8,0 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)- '
2,6-dimethoxy-p-toluamid in 25 ml trockenem Pyridin wurde mit
4,0 g Phosphoroxychlorid tropfenweise bei 20-30° versetzt. Nach
3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 150 ml Wasser gegossen, das ausgefallene a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-tolunitril
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Smp. 270-272°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 195 g 2,6-Dimethoxy-4--methylbenzamid
in 2,5 1 Wasser und 1,7 1 Pyridin wurde unter Rühren bei 80° im Laufe einer Stunde portionsweise mit 63O g Kaliumpermangan at
versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Braunstein wurde abgetrennt, mit 1 1 heissem Wasser gewaschen
und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 1 Wasser aufgenommen, das Ausgangsmaterial abgesaugt
und das Piltrat mit konz. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Die ausgefallene 3,5-Dimethoxy-terephthalamidsäure
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Smp.>300°,
Eine Lösung von 50 g 3t5-Dimethoxy-terephthalamidsäure
in 5OO ml Methanol wurde mit Salzsäuregas gesättigt, 3 Stunden
unter Rückfluss und Weitereinleitung von Salzsäure gekocht
und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml einer 5 folgen Natriumbicarbonatlösung kräftig geschüttelt,
die feste Ware abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Der 3,5-Dimethoxy-terephthalejnidsäuremethylester
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schmilzt bei 259-261°.
Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (50 ^ige Dispersion
in OeI) und 7,05 g Dimethylsulfon in 18 ml absolutem Dirne-'
thylsulfoxid wurde unter Peuch.tigkeitsaussch.luss und Stickstoff
2 Stunden bei 50° gerührt. Die Heizung wurde unterbrochen, und 5,95 g 3,5-Dimethoxy-terephthalamidsäuremethylester zugegeben,
worauf die Temperatur auf 65° anstieg. Es wurde noch, eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung zwei mal mit je 50 ml Essigester geschüttelt, über
Kohle filtriert und mit Eisessig auf pH = 6-7 eingestellt. Das ausgefallene 2,6-Dimethoxy~4- ((methylsulfonyl)acetyl^ benzamid
wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid—
Aether umtristallisiert. Smp. 228-230°.
Eine Suspension von 37 g 2,6-Dimethoxy-4-<£(methylsulfonyl)
acetyl^benzamid in 50 ml Aethanol und 155 ml Wasser wurde mit
einer Lösung von 1,55 g Natriumborhydrid in 30 ml Wasser (unter
Zusatz 0,1 g Natriumhydroxyd) versetzt. Es wurde noch zwei "
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gekühlt und der Peststoff abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Aethanol
schmolz das 4-O--Hydroxy-2-(methylsulfonyl
aethyl^-2,6-dimethoxybenzamid bei 258° unter Zersetzung.
Eine Mischung von 3,1 g Natriummethylat, 16 g 4-C-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)aethyl
>-2,6-dimethoxybenzamid und 8,2 g ß-Anilinopropionitril in 35 ml absolutem Dimethylsulfoxyd wurde
unter Stickstoff und Peuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Lösung wurde in 400 ml Wasser gegossen und die
entstandene Emulsion mit 3 x 200 ml Essigester extrahiert.
Die Essigesterphasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Das 4-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxybenzamid
schmolz bei 226-228°.
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Eine Lösung von 0,83 g Natrium in 55 ml absolutem
Aethanol wurde mit 3»52 g G-uanidinnydroChlorid und 4,1 g
4l-(3-Anilino~2~cyanoallyl)~2,6-dimethoxybenzamid versetzt und
20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht. Die Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und der Aethanol
unter Vakuum entfernt. Das ausgefallene a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dime±hoxy-p™toluamid
wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert.
Smp. 288-290°.
Eine Suspension von 1,0 g N-C4"-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxybenzy
!^-acetamid in 30 ml IH Salzsäure wurde
15 Stunden bei 100° erwärmt, wobei eine klare Lösung entstand, und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde in wenig Wasser gelöst^ die Lösung mit Kaliumcarbonat
alkalisch gestellt und das ausgefallene 2,4-Diamino-5-(4~aminomethyl-3f5~dimethoxybenzyl)-pyrimidin
in das Maleat übergeführt. Smp. 176-178° (Zers,)°
■ Beispiel 15 a
Eine Lösung von 0,53 g Natrium in 36 ml absolutem Aethanol wurde mit 2,6 g Guanidin-hydrοChlorid und 3A S
N-(4-(3-Anilino™2™cyanoallyl)-2,6»dimethoxybenzyl)acetamid
versetzt und 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt,
der Rückstand in Wasser aufgenommen-, abgenutscht, mit Wasser
gewaschen und aus Methanol umkristallisiert«, Das Ki-4.4-(2,4-Diamino-5--pyrimidinyl)-2,6-dimethoxybenzyl)acetamid
schmolz bei 218-220°.
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Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 20 g 3,5-Dimethoxy-terephthalamidsäure
und 100 ml Thionylchlorid wurde eine Stunde am Rückfluss gekocht, wobei eine klare Lösung entstand., Das Reaktionsgemisch
wurde unter vermindertem Druck zur. Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol·gelöst, das Benzol wegdestilliert,
der Rückstand nochmals in Benzol gelöst und diese lösung zu 400 ml Methanol zugetropft. Das Ganze wurde 1 Stunde am Rückfluss- .
kühler gekocht, zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Ben- · zol gelöst, die benzolische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonat
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurde der 4-Cyano-3,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester
erhalten. Smp. 151-153°·
30 g 4-Cyano-3,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester in
1500 ml Methanol und 150 ml 1-normaler Salzsäure wurde in
Gegenwart von 10 g Palladium-Kohle 10$ bei Zimmertemperatur
und unter Atmosphärendruck hydriert. In ca. 5 Stunden wurden 2 Mols Wasserstoff aufgenommen. Die Lösung wurde vom Katalysator
filtriert, zur Trockene eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, die Lösung filtriert, mit festem Kaliumcarbonat
gesättigt und mit Benzol geschüttelt. Aus d.er Benzolschicht wurde der 4-(Aminomethyl)-3,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester
erhalten, der nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 81-83.0C schmolz.
9,0 g 4-(Aminomethyl)-3,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester,
gelöst in 30 ml Bisessig wurden tropfenweise mit 4»1 g
Acetanhydrid versetzt und das Ganze 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Essigsäure wurde wegdestilliert und der Rückstand
aus Methanol umkristallisiert. Der 4-(Acetylaminomethy'l)-3,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester
schmolz bei 1840C. .
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Eine Suspension von 2,9g Natfiumhydrid (50 folge Dispersion
in OeI) und 3,8 g Dimethylsulfon in 20 ml absolutem
Dimethylsulfoxyd wurde unter FeuchtigkeitsausSchluss und
Stickstoff 2 Stunden bei 500C gerührt. Die Heizung wurde
unterbrochen und 5,34 g 4~(Acetylaminomethyl)-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester
zugegeben, worauf die Temperatur auf 630G anstieg. Es wurde noch zwei Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt. Die wässerige Lösung zweimal mit je 50 ml Essigester geschüttelt, über Kohle filtriert,
mit Eisessig auf pH = 6-7 eingestellt und über Nacht im Kühlschrank gestellt. Das ausgefallene N-/2,6-Dimethoxy-4~<(methylsulfonyl)acetyl
>benzyl/acetamid wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser (50 : 50) umkristallisiert.
Smp. 233-5°.
Eine Suspension von 9,5 g N-/2,6-Dimethoxy-4-^(methyl~ ·
sulfonyl)acetyl^benzyl/acetamid in 120 ml Aethanol und 120 ml
Aethanol und 120 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 2,4 g Natriumborhydrid in 30 ml Wasser (unter Zusatz von 0,1 g
Natriumhydroxyd) versetzt. Es wurde noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gekühlt, in 150 ml Wasser
gegossen und die feste Ware abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmolz das N-/p-(l-Hydroxy-2-'(methylsulfonyl)äthyl}-2,6-dimethoxybenzyl/acetamid
bei 19O0G.
Eine Mischung von 0,82. g Natriummethylat, 3,28 g N-/p- (l~Hydroxy-2-(methylsulfonyl)äthyl^-2,6-dimethoxybenzyl/
acetamid und 2,2 g ß-Anilinopropionitril in 13 ml absolutem
Dimethylsulfoxyd wurde unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50 ° gerührt .Nach dem Erkalten wurde
die Lösung in 60 ml Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit Essigester geschüttelt. Der Essigester wurde mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Das N-(4-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxybenzyl^-acetamid
schmolz bei 216°.
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Beispiel 16 '
Zu einer Lösung von 4,5 g Dimethylsulfon in 10 ml abs. DMSO
wurden 4,6 g (ca. 50 folge Suspension) Natriumhydrid (96 mM)
gegeben und die Mischung 2 Std. bei 60° gerührt. Danach wurden in 3 Portionen 5,8 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-diäthoxyp-toluy!benzoesäureäthylester
zugefügt, wobei die Temperatur auf 65° anstieg.
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Min. bei 60° gerührt
und nach Abkühlung (Kühlung mit Eiswasser) mit ca. 150 ml
Wasser versetzt. Die trübe Lösung wurde 3 x mit 50 ml Benzol gewaschen
und die Benzolextrakte verworfen. Die wässerige Phase wurde mit konz. HCl ( 10 ml ) auf pH 7-8 eingestellt, das ausgefallene
4'-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl]-2',6'-diäthoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon
abgenutscht und bei 50° im Hochvakuum getrocknet. Snip, nach TJmkristallisation aus Wasser 206-207°
Eine Suspension von 5,8 g 4'-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)
methyl]-2',6'-diäthoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon in 50 ml
20 Magern wässerigem Tetrahydrofuran wurde mit 1 g amalgamiertem
Aluminium bei 65° 4 Std. reduziert. (Aluminiumspäne wurden 2 Min. in einer 2 %lgen HgOl-Lösung eingetaucht, mit Methanol gespült
und sofort für die Reduktion verwendet.) Das Reaktionsgemische
wurde heiss filtriert, das Filtrat eingeengt, mit 5 % NaOH
auf pH 9 gestellt und mit 5 x 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Man erhielt ein Rohprodukt das nach der Säulenchromatographie
(200 g Silicagel, Elutionsmittel CHCL:n-Propanol:konz. EH.OH/80:
20:1) 4'-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl]-2',6'-diäthoxyacetophenon
vom Smp. 229-231° (aus Aethanol) ergab.
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Zu einer Lösung von 8,8 g Dimethylsulfon in 20 ml
über Molekularsieb getrocknetem Dirnethylsulfoxid wurden
11,5 g NaH (ca. 50 felge Suspension, 25 mM) gegeben und die
Mischung unter Stickstoff 2 Std. bei 6O0 gerührt. Bei dieser
Temperatur (das Heizbad entfernt) wurden in Portionen 10 g a-(2,4~Diamino-5~pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester
zugegeben, wobei di'e Temperatur bis auf 70-75° anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Min. bei 60° gerührt
und dann abgekühlt. Danach wurde das Gemisch unter Kühlung (und unter IL-Strom) mit 250 ml Wasser versetzt. Die trübe
Lösung wurde mit 3 %■ 50 ml Benzol gewaschen (die Benzolextrakte
wurden verworfen), mit konz. HGl auf pH 7-8 eingestellt und 6 χ mit je 200 ml Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten
Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, eingeengt und der Rückstand 5 Std. im Hochvakuum gehalten. Man erhielt 4'-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl]-2',6'-dimethoxy-2»(methylsulfonyl)
acetophenon. Smp. 225-225°.
Eine Probe, in Wasser gelöst und mit konz. HCl angesäuert,
lieferte nach Umkristallisation aus Methanol 4-[(2,4~Diamino-5-pyrimidinyl)methyl]~2',6'-dimethoxy~2~(methylsulfonyl)acetophenon
hydrochlorid vom Smp. >300°.
Eine Lösung von 7,0 g 4'-[2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2',6'~dimethoxy-2~(methylsulfonyl)acetophenon
in 80 ml 20 tigern wässerigem Tetrahydrofuran wurde mit 1 g ama!garniertem
Aluminium 1 Std. bei 40° reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat auf etwa l/3 eingeengt und mit 4N NaOH
auf pH 9 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde in Essigester aufgenommen. Der Essigester-Extrakt wurde über MgSO. getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert
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und .ergab 4'-[ (2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2' ,6'-dimethoxyacetophenon
vom Smp. 282-285° (Zers.)·
Zu einer Suspension von 1 g 4'-['(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl]-2',6'-diäthoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon,
in einem Gemisch von 25 ml Aethanol und 10 ml Wasser, wurden portionsweise unter Rühren innerhalb von 30 Min.
500 mg NaBH. gegeben. Es entstand zuerst eine klare Lösung; nach weiteren 30 Min. Rühren kristallisierte der 4-[(2,4-Diainino~5-pyriniidinyl)methyl]~2,6-diäthoxy-a-[
(methylsulf onyl )-methyl]benzylalkohol aus. Smp. 205-206° nach Umkristallisation
aus Methanol.
Eine Lösung von 302 mg 4'-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2',6'-dimethoxyacetophenon
in 30 ml Methanol wurde mit 6 ml Wasser verdünnt und 1 Tropfen IN NaOH zugesetzt. Danach
wurden bei 40° während 3 Std. in 50 mg-^ortionen insgesamt
200 mg NaBH. zugegeben. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde in Vakuum abdestilliert. Der ausgefallene 4-[(2,4-Diamino-5~pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-a-methy!benzylalkohol
wurde abgenutscht und anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Smp. 280-285° (Zers.).
Zu einer G-uanidin-Lösung in Methanol, hergestellt aus
0,34 g Na-Metall in 40 ml Methanol und 1,38 g Guanidinhydrochlorid,
wurden 4,0 g 4-(l-Hydroxyäthyl)-3,5-dimethoxy-ct-(methoxymethylen)~hydrozimtsäurenitril
gegeben und das Gemisch 18 Std. am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde bei
normalem Druck abgedampft und der (halbfeste) Rückstand durch
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eine Säulenchromatographie gereinigt. (100 g Silicagel, mit
Chloroform:n-Propanol:konz. HE.OH/80:20:1 als Elutionsmittel.)
Nach Einengen der das Produkt enthaltenden Fraktionen und Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man
4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl]-2,6-dimethoxy-a-methy!benzylalkohol.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 8,5 g Dimethylsulfon in 15 ml
Dimethylsulfoxid wurden 3g ca. 50 folge Suspension von
Natriumhydrid (0,06 M) gegeben und das Gemisch wurde 2 Std. unter Stickstoff bei 60° gerührt.-Danach wurde eine Lösung von 9 g
2,6~Dimethoxy-4-(diäthoxymethyl)benzoesäirremethylester in 5 ml
DMSO zugetropft und 30 Min. bei 65° weitergerührt. Nach dem
Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit 100 ml · Wasser gelöscht und mit 5 x 50 ml Aether extrahiert. Die vereinigten
Aetherauszüge wurden getrocknet (MgSO.), zur Trockene eingedampft und der Rückstand, 2,6-Dimethoxy-4-(diäthoxymethyl)
methylsulfony!acetophenon, direkt weiter verarbeitet.
Eine Lösung von 8,8 g SuIfon in 80 ml 10 tigern wässerigem
THF wurde mit 0,8 g amalgamierten Aluminiumspänen 2 Std. bei reduziert. Nach dieser Zeit war kein SuIfon mehr nachweisbar.
Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat auf etwa 2/3 eingeengt
und mit 5 x 50 ml Aether ausgeschüttelt. Nach Trocknung der Aetherextrakte und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt
man 4-(Diäthoxymethyl)-2,6-dimethoxyacetophenon.
Zu einer Lösung von 4 g 4-(Diäthoxymethyl)^2,6-dimethoxyacetophenon
in 20 ml 30 tigern Methanol und 1 Tropfen 4N NaOH
wurde bei Raumtemperatur unter Rühren in mehreren Portionen innerhalb von 4 Std. 1 g NaBH. gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde noch 1 Std. weitergerührt, auf etwa 1/3 eingeengt und mit 30 ml Wasser verdünnt. Die entstandene Suspension wurde
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mit 2N HCl sauergestellt (pH 1), mit 50 ml Aether überschichtet
und 1 Std. "bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Aetherphase
abgetrennt, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand lieferte nach Kristallisation aus Aether 4-(1-Hydroxyäthyl)-3,5-dimethoxybenzaldehyd
vom Smp. 95-96°.
In einer Lösung von 0,45 g Natrium in 20 ml Methanol wurden 1,94 g ß-Methoxypropionitril und 4,0 g 4-(l-Hydroxyäthyl)-3,5-dimethoxybenzaldehyd
gelöst und 24 Std. am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 50 ml
Benzol und 10 ml Wasser aufgenommen. Die Benzolphase wurde abgetrennt
und mehrmals mit Wasser gewaschen. Das erhaltene 4-(l-Hydroxyäthyl)~3,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen)-hydrozimtsäurenitril
(gelbliches Ool) wurde, nach Abdampfen des Benzols, direkt verwendet.
Eine Probe, durch präparative Dünnschichtchromatographie
gereinigt, ergab 4~(l-Hydroxyäthyl)-3j.5-dimethoxy~a-(methoxy~·
methylen)-hydrozimtsäurenitril als farbloses OeI (mit der Zeit
kristallin) vom Smp.<30°e
Aus 3»5 g a~(Dimethoxymethyl)-3s5~dimethoxy-4-(l-hydroxypropyl)hydrozimtsäurenitril,
2,29 g (24 mM) Guanidin-hydrochlorid, 0,56 g Natrium und 35 ml Methanol erhielt man in
Analogie zu Beispiel 22 4-[(2,4~Diamino~5-pyrimidinyl)methyl]-a-äthyl-2?6-dimethoxybenzylalkohol,
Smp. 235-238°
(aus Methanol).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
In einer Lösung von 0,18 g Natrium-Metall in 50 ml abs. Methanol wurden 2,74 g ß-Methoxypropionitril und 4»8 g 4-(l-Hydroxypropyl)-3,5-dimethoxybenzaldehyd
gelöst und 48 Std. am
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Rückfluss gekocht» Die Mischung wurde eingedampft und der
Rückstand in 50 ml Benzol und 10 ml ¥asser aufgenommen. Die
wässerige Phase wurde 2 χ mit 20 ml Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolauszüge wurden getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (gelbliches OeI) wurde in dieser Form weiter eingesetzt.
Eine Probe, durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Aether als Laufmittel) gereinigt, ergab «-(Dimethoxymethyl)-3,5-dimethoxy-4-(1-hydroxypropyl)-hydrozimtsäurenitril
als farbloses OeI. ■ '
Zu einer lösung von 0,62 g Natrium-Metall in 50 ml
Methanol wurden 2f3 g G-uanidin-hydrochlorid gegeben und die
Suspension 30 Min» gerührt. Das NaGl wurde abgenutscht und mit
wenig kaltem Methanol gewaschen» Dem Piltrat wurde eine Lösung
von 5,0 g a-(Dimethoxymethyl)--5,5-"dimethoxy--4-(niethoxymethyl)--hydrozimtsäurenltril
in 20 ml Methanol zugegeben und 2 Std. am Rückfluss gekocht. Danach wurde ein Wasserabscheider aufgesetzt
und (bei steigender Innentemperatur bis 80°) Methanol abdestilliert. Dem Rest wurden 25 ml Isopropanol zugesetzt
und auch diese während 2 Std. abgedampft. Der Rückstand wurde direkt einer Chromatographie unterworfen (100 g Silicagel
, Elutionsmittel Chloroform:n-Propanol:Ammonlak/80:20:1),
wobei 2,4-Diamin.ö»5-[ 3 jr 5-dimethoxy=-4-(methoxy-methyl)-benzyl]-pyrimidin
vom Smp» 221-223° (aus Methanol) erhalten wurde.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 29*8 g 2,6-Dimethozy»4~(a,a-diäthoxy~
methyl)benzoesäuremethylester wurde in 250 ml abs» Benzol gelöst und bei 25-40° mit 230 ml einer (^20 $igen) Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das homo-
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gene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Std. gerührt
und anschliessend mit einer Lösung von 10 ml Wasser, 25 ml Methanol und ca. 10 ml Benzol unter Kühlung gelöscht,
so dass die Temperatur 40° nicht übersteigt. Die Suspension
wurde 30 Min. weitergerührt, das Aluminiumhydroxid abgenutscht,
mit Benzol nachgewaschen und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Man erhielt 2,6-Dimethoxy-4~(α,α-diäthoxybenzylalkohol
als farbloses, viskoses OeI.
•Nach Behandlung des OeIs mit 20 ml IN HGl und Kristallisation
aus Benzol wurde der kristalline a-Hydroxy-3»5-ä.imethoxyp-tolualdehyd
erhalten. Smp. 128-129° (Subl.).
Eine Lösung von 20 g 2,6-Dimethoxy-4-(α,a~diäthoxybenzylalkohol
in 40 ml abs. Aether wurde zu einer Suspension von 2,35 g NaH (55 &, 0,07 M) in 40 ml abs. Aether zugetropft.
Die Mischung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, ansc.hliessend mit 40 g (0,28 M) Methyljodid umgesetzt
und 22 Std. am Rückfluss gerührt.
Das Lösungsmittel und überschüssiges Methyljodid wurden
abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml IN HCl 15 Min. bei 25°
behandelt und der Aldehyd in Aether aufgenommen. Umkristallisation
aus Benzol-n-Pentan lieferte a,3,5-Trimethoxy-p~tolualdehyd,
Smp. 72-76°.
In einer Lösung von 0,25 g Natrium-Metall in 20 ml abs. Methanol wurden 2,45 g ß-Methoxypropionitril und 5 g cCj3»5-Trimethoxytolualdehyd
gelöst und die Lösung 48 Std. am Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeit war kein Aldehyd mehr nachweisbar.
Nach Abdampfen des Lösungemittels wurde der Rückstand in 50 ml
Benzol und 15 ml V/asser aufgenommen, die Benzolphase abgetrennt und mehrmals mit V/asser gewaschen, über MgSO. getrocknet und
eingedampft. Man erhielt ein gelbliches OeI, welches "in der
nächsten Stufe angesetzt wurde.
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Die durch Chromatographie (Silicagel,' Elutionsmittel Aether)
gereinigte Probe für Analyse, lieferte α-(Dimethoxymethyl)-3,5-dimethoxy-4-(methoxymethylhydrozimtsäurenitril
als farblose, kristalline Substanz vom Substanz vom Smp.^-o^O0.
Eine Suspension von 11,3 g N-[2-Amino-5-^4-(l-hydroxy-lmethyläthyl)~3,5-dimethoxybenzyI^-4-pyrimidinyl]acetamid
in 40 ml 10 tigern methanolischem EOH wurde 1 Std. am Rückfluss gekocht,
danach auf ca. 10° gekühlt. Die Kristalle wurden abgenutscht und mit wenig Methanol nachgewaschen. Nach Kristallisation aus
Methanol erhielt man 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)~methyl]-2,6-dimethoxy-a,a-dimethy!benzylalkohol
vom Smp. 248-250°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu 95° heissem Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden portionsweise
5 g a-(2,4-Diamino-5-pyrim3d inyl)~2,6-dimethozy-p-toluylsäuremethylester
gegeben. Die entstandene Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Min. weiter gerührt und anschliessend mit 30 ml
Toluol versetzt und abgekühlt. Der abgenutschte cc-(2,4~Diacetamido-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy~p-toluylsäuremethylester
wurde aus Methanol umkristallisiert. Smp. 183-185°.
Zu einer Methylmagnesiumjodid-Lösung, hergestellt '.aus
2,4 g Magnesium und 14,5 g Methyljodid in 100 ml Aether, wurde eine Lösung von 2,5 g a-(2,4-Diacetamido-5~pyrimidinyl)-2,6~
dimethoxy-p-toluylsäuremethylester in 200 ml abs. Tetrahydrofuran
innerhalb von 30 Min. zugetropft und die entstandene Suspension bei 40° 24 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml
Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit wenig 4N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft.
Das so erhaltene Rohprodukt (gelbliches OeI) wurde in der nächsten Stufe direkt verwendet.
50 9807/1 HI
Eine Probe lieferte nach chromatographischer Reinigung (Silicagel, CHCl„:n-Propanol:konz. Ammoniak/80:20:1) N-[2-Amino-5-^4-(l-hydroxy-1-methyläthyl)-3,5-dimethoxy-benzyl^-4-pyrimidinyl]acetamid
vom Smp. 214-216° (aus Methanol).
Einer Lösung von 5,1 g Natrium-Metall in 300. ml abs. Methanol wurden 21,1 g G-uanidin-hydrochlorid zugesetzt und die
Suspension 15 Min. am Rückfluss erwärmt. Nach der Abkühlung wurde das NaCl abgenutscht und mit wenig kaltem Methanol gewaschen.
Im Eiltrat wurden 51,4 g 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3,5-<iimethoxy-a-(methoxymethylen)hydrozimtsäurenitril
gelöst und 18 Std. am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das G-emisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in ca. 50 ml Methanol
unter Erwärmen suspendiert, wieder abgekühlt, das feste Material
abgenutscht und mit kaltem Methanol nachgewaschen. Kristallisation aus Methanol ergab 4-[(2,4~Diamino-5~pyrimidinyl)methyl]~
2,6-dimethoxy-a, a-dimethyl-rbenzylalkohol. Smp. 248-250°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 22,4 g 2,6-Dimethoxy-4-formylbenzoesäuremethylester,
17,8 g Orthoameisensäureäthylester und 0,5 ml konz. HCl in 100 ml abs. Aethanol wurde 2 Std. am
Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte 2,6-Dimethoxy-4-(oc,a-diäthoxymethyl)benzoesäuremethylester.
,
Aus 21,6 g Magnesium und 62 ml Methyl j odid in 800 ml
Aether wurde Methy!magnesium;]'odid hergestellt. Zu dieser
G-rignard-Lösung wurden bei Raumtemperatur 90 g 2-,6-Dimethoxy-4-(α,α-diäthoxymethyl)benzoesäuremethylester
in 150 ml Aether zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion wurde das G-emisch noch 3 Std. am Rückfluss gekocht; Nach Abkühlung
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wurde die Suspension mit 50 ml Wasser versetzt, 50 ml 4M" ITaOH
zugegeben, die Aetherphase abgetrennt und mit 10 ml 4-Ή ITaOH
gewaschen. Die alkalische wässerige Lösung wurde mit 5 x 200 ml
Aether extrahiert und die vereinigten Aetherextrakte über Fa2SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit
250 ml '1H" HCl 10 Min. gut geschüttelt und in ca. 250 ml
Aether aufgenommen. Die Aetherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingeengt. Kristallisation
aus Aether-Petroläther lieferte 4-(l-Hydroxy~l~methyläthyl)-3,5~dimethoxybenzaldehyd,
Smp. 52-53°.
Aus 1,5 g Natrium in 500 ml Methanol, 20,8 g ß-Methoxypropionitril
und 50,0 g 4~(l-Hydroxy~l-methyläthyl)-3,5-dimethoxybenzaldehyd wurden durch 48 Std. Rückflusserhitzen nach
Aufarbeitung 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3,5~dimethoxy-a~
(methoxymethylen)-hydrozimtsäurenitril als gelbes OeI erhalten.
Die Analysenprobe wurde durch Chromatographie (Kieselgel,
Elutionsmittel Aether) gereinigt. Smp.rv55°·
Einer Lösung von 0,73 S Na-Metall in 45 ml Methanol
wurden 2,96 g G-uanidinhydrochlorid zugesetzt und die Suspension
15 Min. am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde das ITaCl abgenutscht und ,im Piltrat wurden 8 g 4-(l-Hydroxy-l-äthylpropyl)-3,5-dimethoxy-a-(methoxy-methylen)-hydrozimtsäurenitril
gelöst. Die Mischung wurde während 24 Std. am Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel bei normalem Druck abgedampft und der Rückstand«^
Min. bei 110° erwärmt. Das halbfeste Gemisch wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt (200 g Silicagel,
Elutionsmittel Chloroform:n-Propanol:konz. Ammoniak/80:20:1)
und lieferte, nach Umkristallisation aus Methanol, 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl]~a,a-diäthyl-2,6-dimethoxybenzylalkohol,
Smp. 160-161°.
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Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Aus 2,16 g Magnesiumspänen und 10,3 ml Aethyljodid
in 280 ml abs. Aether wurde das Grignard-Reagenz hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 9 g 2,e-Dimethoxy-^-diäthoxy-methylbenzoesäuremethylester
zugetropft, wobei die Temperatur auf ca. 32° stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. am Rückfluss
gekocht und danach mit 15 ml Wasser und 50 ml 4N NaOH versetzt.
Die wässerige Phase wurde abgetrennt und 5 x mit je 15 ml
Aether .gewaschen. Die vereinigten Aetherextrakte wurden mit
Wasser gewaschen und auf 100 ml eingeengt. Die Aetherlb'sung wurde mit 25 ml IN HCl über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Aetherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingeengt. Der Rückstand, " ein farbloses
OeI (7,7 g)j war ein Gemisch von 2 Substanzen, welche durch
Säulenchromatographie (650 g Silicagel, Elutionismittel Benzol:' Aether /3:1) getrennt wurden.
Die Substanz mit R„ 0,45 (in obigem System), ein farbloses
OeI, wurde als 4-(l-Hydroxy-l-äthylpropyl)~3>5-dimethoxybenzaldehyd
identifiziert.
Die langsamer laufende Verbindung (R„ 0,30) wurde als
farbloses OeI isoliert und als 4--(l~Hydroxypropyl)-3,5~dimethoxybenzaldehyd
charakterisiert.
Zu einer Lösung von 0,44 g Na-Metall in 40 ml abs.
Methanol gab man 8 g 4-(l-Hydroxy-l-äthylpropyl)-3,5-dimethoxybenzaldehyd und 5,4 g ß-Methoxypropionitril. Die gelbbraune
Lösung wurde 18 Std. am Rückfluss gekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in 250 ml Aether
und 100 ml Wasser aufgenommen. Die Aetherphase wurde 3 x mit
je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.), eingedampft
und 8 Std. bei 40° im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde bei der weiteren Reaktion eingesetzt.
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-η
Eine Probe, durch, präparative Dünnschichtchromatographie
gereinigt, ergab 4-(l-Hydroxy-l-äthylpropyl)-3,5-dimethoxy-a:-
(meth.oxymethylen)-hydrozimtsäurenitril als farbloses OeI.
Zu einer Lösung von 0,9 g a-(2,4-Diamino-6-chlor-5-pyri~
midinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester in 12 ml Eisessig wurde eine Lösung von 40 mg HgCl? in 1 ml Wasser und
700 mg Zinkpulver gegeben und das Ganze über Nacht am Rückfluss gekocht und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde heiss filtriert,
das Zinkpulver am Filter mit 6 ml 90 folger Essigsäure gewaschen
und die vereinigten Filtrate unter Kühlung mit 20 ml kons. M.OH
alkalisch gestellt. Der ausgefallene a-(2,4-Diamino-5~pyrimidi-nyl)-2,6-dimethoxy-p-tolylbenzoesäuremethylester
wurde abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, Smp. 250-251°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestelt'
Eine Mischung von 11,2 g 2,6«Dimethoxy-4-formylbenzoesäuremethylester,
6,3 g Cyanessigsäureäthylester und 3 Tropfen Piperidin wurde in einem offenen Gefäss unter Rühren auf 120°
erwärmt und bei dieser Temperatur 15 Min. weitergerührt. Der Rückstand, aus Essigester umkristallisiert, lieferte a~Cyano~
3,5~dimethoxy-4-(methoxycarbonyl)zimtsäureäthylester, Smp.
142-144°.
Eine Lösung von 10,6 g a-Cyano-3>5~dimethoxy-4-(methoxycarbonyl)-zimtsäureäthylester
in 500 ml Aethanol wurde in Gegenwart von 0,5 g 5 ^ Pd/C bei Raumtemperatur und 760 Torr
hydriert. Nach Aufnahme eines Aequivalents Wasserstoff (810 ml)
wurde die Reaktion abgebrochen. Der Katalysator, und teilweise ausgefallenes Produkt, wurden abgenutscht und am Filter mit Benzol
gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, aus Essigester umkristallisiert, lieferte a-Cyano-3,5-
B09807/1U1
dimethoxy-4-(methoxycarbonyl)-dihydrozimtsäureäthylester vom
Smp. 119-121°.
In einer Lösung von 0,7 g Natrium-Metall in 80 ml abs. Aethanol wurden 8 g a-Cyano-3,5-dimethoxy-4~(methoxycarbonyl)-dihydro2imtsäureäthylester
gelöst und die Mischung mit einer äthanolischen Lösung von Guanidin [hergestellt aus 0,7 g
Natrium in 100 ml Aethanol und 2,7 g Guanidinhydrochlorid
(0,028 M)] versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. am Rückfluss gekocht und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
in 90 ml heissem Wasser gelöst, filtriert und mit Eisessig auf pH 4 gestellt. Das ausgefallene Produkt ergab, nach Umkristallisation
aus Methanol, a-(2,4-Diamino-6-hydroxy-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester,
Smp. 224-226°.
Zu einer Suspension von 3,4 g cc-(2,4-Diamino-6-hydroxy-'
5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester in 25,6 g
POOL, wurden unter Rühren tropfenweise 2,4.g N,N-Dimethy!anilin
gegeben, die Mischung im Laufe einer Stunde auf Siedehitze gebracht und anschliessend 4 Std. am Rückfluss gekocht. Danach
wurden ca. 2/3 des POCl^ unter vermindertem Druck abdestilliert,
der Rest unter Rühren auf 80 g Eis gegossen und 2 Tage' bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Suspension wurde mit 38 ml
25 f° wässerigem Ammoniak versetzt (wobei die Temperatur 20° nicht
überstieg). Nach 2 Std. wurde der Feststoff abgenutscht, mit wenig Wasser in einen Kolben gespült und mit Wasserdampf" vom
Dimethylanilin getrennt. Nach dem Erkalten wurde die suspendierte Verbindung abgenutscht und in Essigester aufgenommen. Die
Lösung wurde über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der dunkle Rückstand, durch Säulenchromatographie
gereinigt (60 g Silicagel Merck, Elutionsmittel Chloroform
:n-Propanol: Ammoniak 25 ^/80:20:1), ergab a-(-2,4-Diamino~ ,
6~chloro~5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester,
Smp. 228-229° (aus Methanol).
509807/1141
Claims (17)
1) in einer Verbindung der Formel I eine Nitrilgruppe
A zur Aminogruppe oder zur Aldehydgruppe reduziert; oder dass man
) in einer Verbindung der Formel I eine im Substituenten
A enthaltene Ketal- oder Thioketalgruppe spaltet; oder dass man
n) in einer Verbindung der Formel I in der A eine Gruppe ' ■ ίarstollt,den Acylrest abhydrolysiert,
und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditions salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eino Vorbindung der Formel
CH2 1[ \ -NH2
NH2
B09807/1U1
12 2
worin R , R und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
gemäss Verfahrensvariante a) herstellt.
gemäss Verfahrensvariante a) herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
12 3
worin R , R und A^ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben,
gemäss Verfahrensvariante c) oder d) aus Verbindungen der Formeln IV bzw. V herstellt, in denen X1 bzw. X" Cl oder Br sind.
4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
11 2 man eine Verbindung der Formel I, in der A , R und R die in
1 7 Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei im Rest A , R nicht -CH2302CH„, B? und R4 nicht Alkanoyl und R8 nicht Methylsulfonyl
darstellen, gemäss Verfahrensvariante f) herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
11 2 dass man eine Verbindung der Formel I, in der A , R und R
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und η = 0 ist, gemäss Verfahrensvariante g) aus einer Verbindung der Formel
VII herstellt, in der beide Reste X Aminoschutzgruppen darstellen,
6, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
1 2 dass man eine Verbindung der Formel I, in der R , R , Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A eine
Alkoxycarbonyl- oder Aldehydgruppe darstellt, gemäss Verfahrensvariante h) herstellt.
509807/1141
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man in einer Verbindung der Formel I, in der A eine
1 2
Alkylcarbonylgruppe darstellt und R , R , Z und η die angegebene
Bedeutung besitzen, die Carbonylgruppe mit Hydroxylamin zur Hydroximinogruppe kondensiert; oder reduktiv aminiert;
oder zum Alkohol reduziert; oder ketalisiert oder thioketalisiert; oder mit einer G-rignardverbindung zu einem homologen
Alkohol umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
1 2
dass man in einer Verbindung der Formel I in der R , R , η und
Z die angegebene Bedeutung haben und A eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, die Alkoxycarbonylgruppe mit einer G-rignardverbindung
zum Keton umsetzt, oder'zum Alkohol reduziert.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I eine im Substituentem
A. enthalt
oxydiert.
oxydiert.
A enthaltene Alkoholfunktion alkyliert oder zur Carbonylgruppe
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I eine Kitrilgruppe
A zur Aminogruppe oder zur Aldehydgruppe reduziert.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I eine im Substituentem
A enthaltene Ketal- oder Thioketalgruppe spaltet.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen
12 1
R und R Alkyl und A G- mono- oder di-alkyliertes Hydroxymethyl;
oder gegebenenfalls C~mono- oder di-alkyliertes Alkoxy methyl; oder Alkylcarbonyl darstellen.
509807/1 UI
13. Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz
davon, gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, mit nicht-toxischen, inerten,
therapeutisch verträglichen festen oder r flüssigen Trägerstoffen
vermischt.
14. Antibakteriell wirksame Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder
ein Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls zusammen mit "einem
antibakteriell wirksamen Sulfonamid, mit'nicht-toxischen,
inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen.
5098Ö7/1U1
15. Verbindungen der allgemeinen Formel - R1O.
-TV
1 2
worin R und R Alkyl oder Alkenyl
worin R und R Alkyl oder Alkenyl
"bedeuten, Z ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt, η = O oder
1 ist und A Trifluormethyl oder eine der Gruppen
R8
* I 9
C (al oder C-R (b)
darstellt,
/T ty
worin R Oxo und R1 Wasserstoff, Alkyl, oder
fl V
Alkoxy, oder R Hydroxyimino und R'
Alkyl; oder R zusammen mit R' Nitrilo; R' und
R9 Wasserstoff oder Alkyl und R1 Hydroxy, Alkoxy,
oder -N(R5, R4); oder R9 und R1 Alkoxy
oder Alkylthio; oder R zusammen mit R Alkylendioxy oder Alkylendithio ·, und R^ und R^ Viasserstoff,
Alkyl oder Alkanoyl darstellen,
und SäurenudrtionsBRlze solcher Verbindungen'.
1
16. Verbindungen gemäss Anspruch 15, worin R , R und η
10 7
die angegebene Bedeutung haben, R Oxo und R Wasserstoff,
Alkyl oder Alkoxy; oder R Hydroxyimino und R Alkyl; oder R
509807/1 UI
7 "5 4.
und R zusammen Nitriloj R und R Wasserstoff oder Alkyl;
R und R Wasserstoff oder Alkyl und R Hydroxy, Alkoxy
oder -N(R5, R4)? oder R9 und R10 Alkoxy oder Alkylthio; oder
9 10
R zusammen mit R Alkylendioxy oder Alkylendithio darstellen;
oder A Trifluormethyl darstellt.
1 2
17. Verbindungen gemäss Anspruch 15 worin R und R
Alkyl und A C- mono- oder dialkyliertes Hydroxymethyl; oder gegebenenfalls" C- mono- oder dialkyliertes Alkoxymethyl; oder
Alkoxycarbonyl darstellen.
509807/1 U1
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|---|---|---|---|
| CH1099573A CH598231A5 (de) | 1973-07-27 | 1973-07-27 |
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| SE (1) | SE415975B (de) |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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1974
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Cited By (2)
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