DE2426615A1 - Arzneimittel gegen infektionskrankheiten, insbesondere virulente krankheiten, in der human- und veterinaermedizin - Google Patents

Description

233-22.7O3P- 31. 5.

Ceskoslovenskä akademie ved, PRAG - CSSR

Arzneimittel gegen Infektionskrankheiten, insbesondere virulente Krankheiten, in der Human- und

Veterinärmedizin

Die Erfindung betrifft Arzneimittel gegen Infektionskrankheiten, insbesondere virulente Krankheiten, in der Human- und Veterinärmedizin.

In den letzten Jahren würde eine Reihe von chemotherapeutischen und antibiotischen Präparaten zur Behandlung von Infektionskrankheiten entwickelt. Immerhin existiert eine Reihe von ätiologischen Agenzien, insbesondere Viren und verwandten Pathogenen, die Erkrankungen hervorrufen, die man durch die bisher bekannten Präparate nicht kausal behandeln kann.

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Hierbei handelt es sich zum Beispiel um die Gruppe von Krankheiten, welche durch Virus Herpes zoster, Herpes simplex, durch Viren der ÄPC-Gruppe, Myxoviren, Virus vacciniae o.dgl. und insbesondere durch Viren, die Desoxyribonukleinsäure (DNS) enthalten, verursacht werden.

Die bisherige ärztliche Behandlung dieser Krankheiten ist rein symptomatisch, nur bei einigen Krankheitsformen, die durch den Virus Herpes simplex hervorgerufen werden, können Präparate mit Iododesoxyuridin (IDU) als Wirkstoff verwendet werden. Nur in ¹JO bis 50 % der Fälle liegt jedoch eine günstige Wirksamkeit vor. Die Wirkung von Antibiotika des Tetracyclin-Typs auf Herpes zoster ist nach Literaturangaben und klinischen Erfahrungen umstritten.

Diese Nachteile der bekannten Arzneimittel werden erfindungsgemäß durch ein neues, wirksameres Mittel beseitigt, das im wesentlichen darauf beruht, daß es freies oder in anorganischer oder organischer und gesundheitlich einwandfrei verträglicher Verbindung gebundenes Kobalt und/oder Nickel als Wirkstoffe enthält, und zwar in Mengen von 10 bis 2·10~ M, und in Verabreichungsform mit pharmazeutischen Trägern verarbeitet wird. Die angegebenen Mengen des Wirkstoffs sind auf 1 Liter Volumen des pharmazeutischen Trägers bezogen.

Die gesundheitlich einwandfreie verträgliche Komponente kann in Form anorganischer oder organischer Salze oder in Form von Kobalt- und/oder Nickelkoordinationskomplexen, und zwar sowohl von einkernigen als auch von mehrkernigen, an-

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wesend sein. Kobalt- und/oder Nickelhalogenide und deren Hydrate und Komplexe bewährten sich sehr gut, insbesondere, wenn Kobalt(II)Chlorid den Wirkstoff bildete.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen insbesondere auch, wenn sie mit pharmazeutischen Trägern in eine Verabreichungsform zum äußerlichen Gebrauch verarbeitet werden, vorteilhafte Eigenschaften auf. Der Wirkstoff kann in flüssiger Form vorzugsweise als Dispersionslösung, in fester Form vorzugsweise als Streupulver, Zäpfchen oder Globuli oder in halbfester Form vorteilhaft als Salbe oder Gel verarbeitet werden. Am gebräuchlichsten sind folgende Verarbeitungsformen: Als Lösung der Wirkstoffe in Form von Injektionen, Tropfen oder Gurgelmittel oder Lösung für Umschläge oder Ausspülungen, als Gasdispersion der wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung der Wirkstoffe in Schaumform, als Dispersion der wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung der Wirkstoffe in Gas oder Gasgemischen, in Nebel- (Aerosol-) oder Sprayform, als Dispersion der wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung der Wirkstoffe in einer Flüssigkeit in Emulsionsform, als Dispersion der wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung der Wirkstoffe in einer Flüssigkeit in Suspensions- oder Solform, als Dispersion des wirksamen Stoffes in einem Feststoff in Form eines Gemisches zur peroralen Applikation, in Form von Streupulvern, Salben, Zäpfchen oder Globuli oder als Dispersion eines Feststoffes in der wäßrigen Lösung der Wirkstoffe in Form eines lyophilen Sols oder Gels.

In der heutigen Chemotherapie ist eine ganze Reihe von Applikationsformen für wirksame Stoffe bekannt. Die erfindungsgemäßen Mittel können in allen Applikationsformen angewandt werden, wobei lediglich die in Bezug auf die jeweils vorliegen-

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de Erkrankung geeignetste Form und die Konzentration bzw. Dosis des für die entsprechende Therapie geeigneten Stoffes auszuwählen sind. Es soll sich dabei um wirksame, aber untoxische Dosierungen handeln. Zur Zubereitung der verschiedenen Applikationsformen können sowohl feste als auch flüssige Phasen, und zwar in wäßrigem wie auch nichtwäßrigem Medium sowie alle möglichen Kombinationen verwendet werden.

Eine Zusammensetzung von Augentropfen mit einem Gehalt von 10~² M CoCl₂'6H₂O kann z. B. aus 0,2370 g CoCl₂-6H₃O, 0,7180 g NaCl und ad 100,0 ml bidestilliertem Wasser H₅O

-2 bestehen; die Konzentration des CoCl₂ beträgt 5*10 M, die Tropfen sind durch die O,9%-ige Lösung von Natriumchlorid isotonisiert.

Eine Zusammensetzung einer 2?-igen Salbe zum äußerlichen Gebrauch kann z. B. aus 1 g CoCl₂*6H₂O, 3 g öl. paraffini liq. und ad 50 g Vasolinum alb. bestehen.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist besonders wirksam bei Krankheiten, die durch die Virusgruppen von Poxviren, Herpesviren, Adenoviren, Papsovaviren und/oder von Chlamydien hervorgerufen werden.

In der klinischen Praxis wurde die Heilwirkung bei virulenten Erkrankungen wie herpetischen Augenerkrankungen, Herpes simplex (labialer und in der Mundhöhle), Herpes simplex des Auges, Herpes simplex (vaginale Erkrankung), Herpes zoster, Keratoconjunctivitis epidemica, Erkrankung durch Virus vacciniae sowie des weiteren insbesondere in der veterinärärztlichen Medizin bei Trichophytose und Pitriase geprüft.

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Zu den Kobalt- und Nickelverbindungen, die allein oder im Gemisch mit anderen Verbindungen die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel bilden können, gehören: Kobait- und Nickelhalogenide und ihre Komplexe, Hydrate, Aquooxide (Oxidhydrate), Ammoniakate, Additionsverbindungen von Basen, Additionsverbindungen von anorganischen und organischen Säuren und deren Derivaten, Doppelsalze, metallische und metallorganische Verbindungen von Kobalt oder Nickel oder ihre Komplexe, ein- und mehrkernige Koordinationsverbindungen und/oder ihre Mischungen; anorganische oder organische Verbindungen von Kobalt und/oder Nickel mit Sauerstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Halogenen, Schwefel, Silizium, Phosphor und/oder ihre Komplexe, ein- und mehrkernige Koordinationsverbindungen und/oder ihre Mischungen; Verbindungen von Kobalt und/oder Nickel mit Derivaten von gesättigten und ungesättigten, zyklischen, aromatischen und heterozyklischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere solchen, in deren Kette OH-, CN-, NH₂-, NH=N- und/oder NOg-Gruppen vorkommen, oder ihre Mischungen; metallisches Kobalt und/oder Nickel in Form von Pulver, Schwamm, Kristallen, Hydrosolen, Organosolen, amorphem Pulver und/oder Kolloiden; organische und anorganische Verbindungen von Kobalt und/oder Nickel, in denen folgende Elemente vorkommen: Tellur, Bor, Arsen, Antimon, Zink, Aluminium, Titan, Zinn, Vanadin, Niob, Tantal, Chrom, Molybdän, Wolfram und/oder Mangan; Verbindungen von Kobalt und/oder Nickel wie z. B. Carbide, Carbonate, Thiocarbonate, Cyanide, Rhodanide, Nickelverbindungen von Kobalt, Pormiate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Acetylacetate, Hydrazine, Amine, organische Säuren, Alkohole, Phenole , Aldehyde, Ketone,

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Carbazide, Ananinkomplexe, insbesondere Hexamminkomplexe, Komplexe vom Azidopentammin-» Tetrammin-, Triammin-, Diammin- oder Monoammintypus, ferner Komplexe vom Hexaazidotypus, Hydrazide oder ihre Mischungen und/oder ihre Komplexe.

Die Arzneimittel, welche die vorliegende Erfindung betreffen, sind insbesondere für kausale Heilverfahren der oben angeführten Krankheiten bestimmt. Als Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel dienen chemische Verbindungen von Nickel und/oder Kobalt, gegebenenfalls ihre Kombinationen. Die Wirkstoffe können in geeigneter Konzentration in allen Applikationsformen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen aufgrund der Laborergebnisse und des klinischen Verlaufs der behandelten Erkrankungen eine vernichtende Wirkung auf die ätiologischen Agentien auf.

Nach den bisherigen Kenntnissen vom Wirkungsmechanismus des Kobalt(II)Chlorids auf die Synthese von Makromolekülen bei Escherichia coli (E.coli) kann ein Einfluß auf die Synthese von Ribosomen vorausgesetzt werden (Blundel, M.R., Biochem. J. 115, 207 (1969). Es wurde nachgewiesen, daß Stoffe, welche die Wirkstoffe der angeführten Heilpräparate bilden, vor allem durch DNS-katalysierte Reaktion eine Hemmung der RNS-Polymerase hervorrufen, obwohl in einigen Fällen auch andere Stufen der Synthese von Makromolekülen betroffen werden können. Die Inhibitionskonzentration die-

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ser Stoffe ist dabei niedriger als die Konzentrationen der bisher bekannten Inhibitoren der erwähnten Polymerase (Antibiotika aus der Reihe der Ansamyzine). Durch Versuche in vitro wurde nachgewiesen, daß die Wirkung auf Zellen mit kurzer Generationszeit deutlicher ausgeprägt ist, was die Herstellung der angeführten Arzneimittel ermöglicht.

Beim Studium der Wirkungen verschiedener Stoffe auf das Virus des Sarkoms von Rous wurde festgestellt, daß Co die Aktivität von RNS-dependenter DNS-Polymerase inhibiert (W.Levinson et al., Proc.Ne.Acad.Sci. USA 7£, 164 (1973)· Da dieses Enzym nur bei einer sehr engen Gruppe onkogener RNS-Viren vorkommt, konnte man aufgrund der festgestellten Inhibition der Aktivität der RNS-dependenten DNS-Polymerase eine Wirksamkeit von Co- und Ni-Verbindungen auf durch DNS-Viren verursachte Infektionen nicht voraussetzen. Dies ermöglichten hingegen neue Feststellungen der Inhibition der DNS-dependenten RNS-Polymerase, eines Enzyms, das allgemein in allen Zellen vorkommt.

Aus den im folgenden angeführten Beispiele geht die Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel sowohl aufgrund von Versuchen in vitro als auch Versuchen an Tieren sowie in der Praxis der Veterinär- und Humanmedizin hervor.

Der erste Teil der Beispiele dient dem Nachweis des Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Arzneimittel bei einigen Bakterien in vitro, wobei als typischer Vertreter dieser Stoffe Kobalt(II)chlorid ausgewählt wurde (Beispiele 1-3). Die angeführten Arzneimittel können in allen

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bekannten Applikationsformen Verwendung finden. In den Beispielen sind aus diesem Grunde nur die am häufigsten verwendeten angeführt. In den weiteren Beispielen werden Prüfungen der Toxizität am Auge (Beispiele 4 und 5)> der experimentelle Nachweis der Wirksamkeit des Präparates auf herpetische Infektion an der Kaninchenhornhaut (Beispiel 16) sowie die klinische Applikation der Präparate in der Humanund'Veterinärmedizin (Beispiele 6-15 und 17) angegeben.

Beispiel 1

Einfluß von Kobalt(II)chlorid auf das Wachstum und die Bildung von Carboxylesterhydrolase (E.C.3.1.1- internationale Gliederung von Enzymen nach "Enzymes", 2nd edition 1964, Malcolm Dixon & Edvin C. Webb) bei Mycobacterium phlei und Mycobacterium smegmatis SN2 (nach Sammlung Borstal, BRD).

In diesem Beispiel wurde der Einfluß verschiedener Konzentrationen an Kobalt(II)Chlorid (10~^ bis 10~" M) verfolgt, die dem Nährmedium von Sauton (The Bacteriology of Tuberculosis by Egons Darzins University of Minnesota press Minneapolis 1958, p. 227) sowohl gleich bei der Präventivimpfung wie auch der 48 Stunden alten submersen Kultur der angeführten bakteriellen Stämme zugegeben wurden. In beiden Fällen wurde das Wachstum der Mikroorganismen und die Änderung der spezifischen Aktivität der Carboxylesterhydrolase dieser Stämme verfolgt. Es wurde nachgewiesen, daß CoCIp, das zu Beginn der Fermentation zugegeben wurde, das Wachstum und die spezifische Aktivität

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der Carboxylesterhydrol.ase der verfolgten Kulturen stark beeinflußte. CoCIp, welches zur submersen Kultur nach 48 Stunden Fermentationsdauer zugegeben wurde, beeinflußte die Wachstumsinhibition der Mikroorganismen ebenfalls wesentlich. Weitaus stärker wurde die Synthese der Carboxylesterhydrolase dieser Mikroorganismen beeinflußt, wie der schnelle Rückgang der spezifischen Aktivität des Enzyms zeigte. Daß es sich hierbei wirklich um die Inhibition der Synthese von Carboxylesterhydrolase handelt, wird dadurch bekräftigt, daß die Aktivität des isolierten Enzyms selbst bei höheren Konzentrationen von CoCIp, z. B. bis 10"⁵ M, nicht beeinflußt wurde.

Ähnliche Wirkung besitzen auch weitere Kobaltverbindungen wie z. B. Hexammin-kobalt(III)chlorid, Chloropentammin-kobalt (III)Chlorid, Dichloroaquo-triammin-kobalt(III)chlorid, Nitropentammin-kobalt(III)chlorid, das Tetrahydrat des Kobalt(II) dinicotinats, wasserfreies Nitrilotriacetatokalium-Kobaltat(II), das Hexahydrat des Kobalt(II)asparaginats oder das Tetrahydrat des Kobalt(II)diisonicotinats.

Beispiel 2

Einfluß von CoCl₂ auf das Wachstum von E.coli, auf die Synthese von β -Galaktosidase (E.C.3.2.1.23) sowie die Aktivität der DNS-dependenten RNS-Polymerase.

CoCl₂ inhibiert das Wachstum auf synthetischem Medium bei submerser aerober Kultivation bis zu einer Konzentration · von 1·10~ M vollständig .Kleinere Konzentrationen als 1·1θ"^ Μ

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beeinflussen das Wachstum nicht. Mit Hilfe der Differenzierung von einzelnen Synthesestufen der induzierten ß-Galaktosidase (Kepes A;, Bequin S., Biochim.Biophys.Acta 123, 5**6 (1966) wurde festgestellt, daß CoCIp die sogenannte "Enzyme forming capacity" inhibiert, was die Mutmaßung erlaubt, daß es sich hier in erster Linie um die Inhibition der Synthese von Informations -RNS handelt. Diese Peststellung wurde ferner durch die "Elementary wave"-Methode (Kepes A., Biochim.Biophys. Acta 763 293 (I963) bestätigt. Die Ergebnisse zeigen, daß CoCl₂ die Synthese von Informations-RNS inhibiert.

Der direkte Beweis der Inhibition der RNS-Synthese durch Kobaltsalze wurde vorzugsweise über die Aktivitätsmessung der DNS-dependenten RNS-Polymerase, die aus E.coli isoliert wurde, durchgeführt. Die Aktivität der Polymerase wurde durch Inkorporation radioaktiver ^H-Adenosintriphosphorsäure (^H-ATP) in der in Trichloressigsäure unlöslichen Fraktion gemessen. Es wurde festgestellt, daß eine CoClg-Konzentration von 1*10 ^ M die Aktivität des Enzyms noch gänzlich inhibiert und die Inhibition bei Konzentrationen von 1*10 ' M 90 % beträgt. Ähnlich wie CoCIp wirkten beispielsweise folgende Salze: Chloropentamminkobalt(III)Chlorid, Dichloraquo-triammin-kobalt(III)Chlorid, das Hexahydrat des Kobalt(II)asparaginats und Hexanitronatriumkobalt(III).

Beispiel 3

Inhibition der Synthese von Eiweißstoffen und 3-Galaktosidase bei E.coli und Inhibition des Wachstums und der Synthese von Carboxylesterhydrolase bei Mycobacterium phlei und smegmatis SN2 durch Nickelverbindungen.

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Von den untersuchten Nickelverbindungen werden als Beispiel die Wirkungen von Nickel(II)nitrat angeführt. Der Inhibitionsverlauf der Synthese sämtlicher Eiweißstoffe und ß-Galaktosidase bei E.coli war analog den Beispielen mit Kobalt enthaltenden Stoffen,auch ergab' sich eine ähnliche Konzentrationsabhängigkeit. Ähnliche Reaktionen auf Nickelverbindungen waren auch bei Mycobakterien festzustellen, bei denen ebenfalls Wachstum wie auch Synthese des verfolgten Enzyms inhibiert wurden.

Beispiel M

Toxizität von Kobalt(II)Chlorid bei äußerlicher Applikation.
.1. Unbeschädigtes Gewebe.

Für die Toxizitätsbestimmung von CoCl₂ auf unbeschädigtem Epithel der Hornhaut wurden Augensalben mit 0,5, 2,0 und 5,0 Gew.-i CoCIg-OH₂O verwendet. Die Salbe wurde dreimal täglich (um 8, 12 und 16 Uhr) mit einem gläsernen Stäbchen in den Bindehautsack appliziert und das Ausmaß der Schädigung täglich vor der dritten Applikation ausgewertet. Die Auswertung wurde nach Färbung des Epithels mit Bengalischrot, das eine Schädigung der Zellen aufgrund der pathologischen Permeabilität der Zellwand für dieses Färbemittel zu indizieren erlaubte, durchgeführt. Für eine positive Reaktion wurde schon eine sehr schwache Reaktion oder dünne Punktstreuung gehalten, wobei der entsprechende Anteil der betroffenen Hornhautfläche tabelliert ist. Die in der Tabelle angeführten Werte stellen in allen Fällen Durchschnittswerte von 5 Versuchs-

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Objekten dar. In einigen wenigen Fällen war eine stärkere Reaktion zu beobachten, und die Punkte flössen in kleine

Flächen (gegen 1 mm ) zusammen. Die Anzahl dieser Fälle ist in der Tabelle mit Kreuzchen angegeben.

TABELLE 1. Toxizität von CoCl₂ für unbeschädigtes Epithel der Augenhornhaut.

Gew.-ί	Molarität	% unbeeinflußter Oberfläche der	24 h	Hornhaut	72 h	96 h
CoCl2*6H2O	CoCl2*6H2O		100	48 h	97	90
in der Salbe		O h	100	92	98	§8
0,5	2,l*10"2	100	100	95	95	40
2,0	8,4*1O"2	100	90
5,0	2,1'IQ"1	100

Beispiel 5

Toxizität von Kobalt(II)Chlorid bei äußerlicher Applikation.
2. Geschädigtes Gewebe.

Die Bestimmung der toxischen Wirkung von Kobalt(II)chlorid auf die Teilung gesunder Zellen in vivo wurde am gesunden Kaninchenauge durchgeführt. Bei einer Serie von Tieren wurde im Zentrum der Hornhaut eine Kreisabschürfung von 6 mm 0 durchge-

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führt und der Regenerationsverlauf des Epithels verfolgt. Das überdecken des Epitheldefektes wurde täglich nach Färbung mit Fluorescein ausgewertet. Zu den Versuchen wurden 6 Gruppen zu je 5 Tieren herangezogen. Die erste Gruppe diente als Kontrollgruppe ohne irgendeine Behandlung, bei der zweiten Gruppe wurde dreimal täglich Ophthalmoframykoin (SPOFA) in Salbenform appliziert, den übrigen Gruppen wurden dreimal täg-

—4 —"5 lieh Augentropfen mit einem CoCl^-Gehalt von 10 M, 10 ^J M,

-2 -l
10 M und 10 M appliziert. In der Tabelle sind Prozente regenerierten Epithels bezogen auf die Fläche der ursprünglichen Abschürfung angegeben; die angegebenen Werte stellen stets Durchschnittswerte aus fünf experimentellen Objekten dar.

TABELLE 2 Toxizität von Kobalt(II)Chlorid für die Epithel-Regeneration der Augenhornhaut.

Bezeichnung	% regenerierte Abschürfungsfläche nach:	48 h	72 h	96 h	120 h
	24 h	96	100
Kontrolle	4	83	.100
Framykoin (SPOFA)	3	85	100
ΙΟ"1* Μ CoCl2	14	80	100
ΙΟ"3 Μ CoCl2	4	81	97	100
ΙΟ"2 Μ CoCl2	2	O	9	18	50
ΙΟ"1 Μ CoCl2	O

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Beispiel 6

Behandlung von Herpes simplex labialis

Bei disponierten Individuen ist Herpes simplex labialis eine häufige und oft mit Rezidiv vorkommende Erkrankung, die gewöhnlich 1-2 Wochen dauert und mit beträchtlichen subjektiven Schwierigkeiten verbunden ist. Die bisherige ärztliche Behandlung ist eine lediglich symptomatische und wird einesteils auf die Beseitigung einer eventuellen sekundären Bakterienflora, anderenteils auf beschleunigtes Eintrocknen der Bläschen abgezielt.

Die angeführten Präparate beschleunigen die Abheilung schon erstandener Läsionen beträchtlich und besitzen insbesondere die Eigenschaft, bereits einige Stunden nach der ersten Applikation die subjektiven Symptome, besonders die spontane und die Palpationschmerzhaftigkeit sowie das Spannungsgefühl an den Stellen der Läsionen ausgeprägt zu vermindern.

Als Beispiel dient der Fall einer 35jährigen Frau, die an rekurrentem labialen Herpes einigemal jährlich litt, wobei gewöhnlich während der Heilung eines Herdes weitere frische entstanden, so daß die Erkrankung sogar wochenlang dauerte. Zu Beginn der Behandlung wurde auf die Rhagadesteile auf der Oberlippe Salbe, die 4 Gew.-JS CoCl₂'6H₃O enthielt, insgesamt dreimal täglich appliziert. Die Schmerzhaftigkeit milderte sich schon 3 Stunden nach der ersten Applikation und verschwand ungefähr innerhalb von 6 Stunden völlig. Am zweiten Tag wurde die Rhagade in einen flachen, nicht schmerzhaften Schorf auf vollkommen ruhiger Haut verwandelt. Die Salbe wur-

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de wiederum dreimal täglich lediglich auf die Läsionsstellen appliziert. Der Rückgang der subjektiven Symptome wurde schon am gleichen Tage merklich, eine Beruhigung der Umgebung trat am nächsten Tag, als auch schon, die Oberfläche des Herdes eintrocknete ein; nach fünf Tagen war die erkrankte Frau gesund.

Beurteilung: Es wurde eine sehr schnelle Heilung sowie eine strikte Lokalisation der entstandenen Plechtenausschläge beobachtet; in keinem Falle kam es zu einer Verbreitung in der Umgebung oder zu einer sekundären Infektion der Läsionen.

Beispiel 7

Behandlung von Herpes simplex labialis

Als Beispiel ist der Fall eines 50jährigen Mannes angeführt, der in unregelmäßigen, langdauernden Intervallen unter Bläschenaüsschlägen litt, die 1-2 Wochen dauerten. Sie verbreiteten sich zwar nicht auf die Zone der Lippenschleimhaut, jedoch entstanden parallel dazu weitere Läsionen in der Nachbarschaft der ursprünglichen Läsion. Auf der Grenze von Lippe und Haut an der rechten Lippenoberfläche trat ein Prickelgefühl auf, dem eine Läsion nachfolgte. Am folgenden Tag wurde, zum erstenmal eine Salbe mit 4 Gew.-% CoCl₂'6H₃O bis zum Abend desselben Tages insgesamt dreimal appliziert. Das Gesicht wurde direkter Sonne ausgesetzt. Die Läsion wurde mäßig auf eine Fläche von durchschnittlich gegen k mm vergrößert, wobei das Prickeln gegen Abend intensiver wurde. Am nächsten Tag deutete sich eine Verbreitung in Richtung nach oben an, ein anfängliches brennendes Gefühl verschwand jedoch ebenso wie ein

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Prickeln. Die Salbe wurde an diesem Tag fünfmal appliziert. Es entstanden drei berührungsempfindliche Pusteln mit 1 und 2 mm 0, die genau nebeneinander auf der Grenze von Haut und Schleimhaut lokalisiert waren. Am folgenden Tag trockneten die Pusteln ein, die kleine Fläche verursachte keine Schmerzen mehr und das subjektive Befinden war sehr gut. An diesem Tag wurde die Salbe nicht mehr appliziertj die Läsionen blieben morphologisch ohne Änderung. Danach kam es zu einer allmählichen Rückbildung der morphologischen Änderungen bei gutem subjektiven Befinden.

Beurteilung: Trotz der ungünstigen Wirkung von Sonnenbestrahlung kam es nicht zur Defektsverbreitung, im Gegenteil wurde die ganze ursprüngliche empfindliche Fläche in drei kleine Pusteln konzentriert. Die Schmerzhaftigkeitsdauer war sehr kurz, auch verlief die Heilung relativ schnell.

Beispiel 8

Behandlung von Herpes simplex labialis

Als Beispiel dient der Fall eines 52jährigen Mannes, der nur selten an Bläschenausschlägen litt; ihr Verlauf war gewöhnlich ohne Komplikationen. In der Mitte der Oberlippe erschien eine beginnende herpetische Läsion im Ausmaß von ungefähr 3x3 mm. Am gleichen Tag abends wurde zum erstenmal eine Salbe mit 2 Gew.-Ϊ CoCIp·6HpO, an den folgenden Tagen nur morgens und abends, appliziert. Während der Nacht verschwand die Schmerzhaftigkeit und die Läsion beschränkte sich auf einen Umkreis von ca. 1x1 mm. Am zweiten Tag verblieb nur eine Spur eines Schleimhautdefektes von ca. 1 mm Qi, der unempfindlich war

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und Tendenz zu schneller Rückkehr ad integrum zeigte.

Beurteilung: Obgleich der Defekt nur von kleinem Ausmaß war, war die schnelle Rückbildung und Ausheilung der betroffenen Stelle ebenso überraschend wie das schnelle Verschwinden der Schmerzempfindung.

Beispiel 9

Behandlung von Herpes zoster

Es ist bekannt, daß auf übliche Weise behandelte, durch Herpes zoster hervorgerufene Erkrankungen wochenlang dauern und oftmals vorkommende postherpetische Neuralgien sogar monatelang überleben können. Bei der Applikation der angeführten Präparate wurde die Erkrankungsdauer auf Tage beschränkt, und postherpetische Neuralgien wurden eliminiert. Die Gesamtalteration verschwand innerhalb von 2 bis 3 Tagen, Schmerzen verschwanden schon innerhalb von einigen (6-8) Stunden nach der ersten Applikation des Präparates. Klinische Merkmale von Prozessaktivität traten 24 bis 48 Stunden nach der ersten Applikation zurück.

Als Beispiel dient der Fall eines 48jährigen Mannes, Diagnose: Zoster ophthalmicus gangraenosus l.sin. Die Schmerzen im betroffenen Gebiet dauerten eine Woche, der Ausschlag 4 Tage. Die bisherige ärztliche Behandlung (Aureomykoin, Thiamin forte, Rivenol Puder lokal) war wirkungslos geblieben: Die Temperatur vor der ersten Applikation war 38,6⁰C, es lag eine ausgeprägte Gesamtalteration vor, wobei ein mächtiges kolaterales ödem auftrat, wodurch die Augenspalte nur mühsam mit Hilfe von

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Aufmachern geöffnet werden konnte. Nach dem Fehlschlagen aller bisherigen Behandlungen wurde das Präparat in Form eines Um-Schlages, der alle fünf Minuten mit einer 10 M wäßrigen Lösung von CoCIp angefeuchtet wurde, appliziert. Nach dem vierten Anfeuchten wurde der Umschlag durch einen Verband auf der betroffenen Fläche fixiert. Bei der Kontrolle nach 24 Stunden war der Patient ohne Temperatur, die Schmerzen verschwanden 5-6 Stunden nach der Applikation vollkommen. Subjektiv gab der Kranke eine beträchtliche Verbesserung des Befindens an. Bei der Untersuchung ergab sich, daß die Infiltration der Haut im betroffenen Gebiet kleiner war, die frisch rote Farbe in der Umgebung von Bläschen sich auf livide veränderte, frische kleine Bläschen verschwanden, Bläschen mit Blutinhalt begrenzt wurden, und eine Aussaat von weiteren Effloreszenzen nirgendwo bemerkbar war. Die Applikation wurde auf dieselbe Weise wiederholt. Nach weiteren 24 Stunden war die Haut unter den gangränösen Herden fast ruhig, das koluterale ödem verschwand vollkommen und die Augenspalte war von normaler Breite. Die dritte, letzte Applikation des Präparates wurde auf dieselbe Weise durchgeführt. In den folgenden Tagen war ein fortschreitender schneller Rückgang der Erkrankung zu bemerken, so daß am fünften Tag nach der ersten Applikation auf ganz normaler Haut nur mehr Krusten an den Stellen der ursprünglichen gangränösen Herde sichtbar waren. Die oberflächlichen Herde verschwanden spurlos, der Patient war ohne Beeinträchtigung des Wohlbefindens,postherpetische Neuralgien traten nicht auf.

Beispiel 10

Behandlung von Zoster ophthalmicus gangraenosus

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Als Beispiel dient der Pall einer 56jährigen Frau, Diagnose: Zoster ophthalmicus gangraenosus l.sin. 10 Tage vor der Untersuchung waren plötzlich starke Schmerzen und ein Ausschlag aufgetreten, der allmählich in die typische gangränöse Form von Zoster überging. Die bisherige Behandlung (Aureomykoin, Thiamin forte., Vitamin B.ρ und lokale Behandlung) war wirkungslos geblieben. Die Temperatur vor der ersten Applikation war 38,2⁰C, es lag ein mächtiges ödem des betroffenen Gebietes und beider Augenlider vor, das ein Aufmachen der Augenspalte unmöglich machte, zudem mächtige konfluente gangränöse Herde und unter ihnen eine Aussaat von frischen kleinen Bläschen. Die Kranke war im ganzen in einem sehr schlechten Zustand und klagte über starke Schmerzen, die fast ununterbrochen vom Anfang der Erkrankung an dauerten. Die bisherige Behandlung wurde abgebrochen und auf die betroffenen Flächen eine Salbe mit 2 Gew.-% CoCl₂*6HpO appliziert, die mit einem gläsernen Stäbchen schonend in das betroffene Hautgebiet eingerieben wurde. Darauf wurde ein sterilisierter Verband angelegt. Nach 24 Stunden war der Gesamtgesundheitszustand ausgeprägt verbessert, die Kranke war ohne Temperatur und gab an, daß sie zum erstenmal seit dem Krankheitsbeginn die ganze Nacht durchschlafen konnte und sich die Schmerzen in ein mäßiges Kribbeln änderten. Objektiv war ein Rückgang des Ödems bemerkbar, seine Farbe änderte sich von satt roter auf Ziegelfarbe mit mäßigem lividem Anhauch; die Mehrzahl der Bläschen öffnete sich schon bei mäßiger Berührung und entleerte beträchtliche Mengen eines eitrigen Sekrets mit Beimengung dunkler sanguinolenter Flüssigkeit. Die Augenspalte öffnete sich schon teilweise aktiv. Die Applikation der Salbe wurde wiederholt. Nach weiteren 24 Stunden wurden an Stellen oberflächlicher Bläschen begrenzte Erosionen merkbar, gangrä-

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nöse Herde waren begrenzt, und es bildeten sich Krusten auf ihnen. Ein weiterer Rückgang des Entzündungsödems war festzustellen. Die Kranke gab eine weitere subjektive Verbesserung des Befindens an. Darauf wurde die Salbe zum drittenmal und zugleich letztenmal appliziert. Am fünften Tag nach der ersten Applikation der Salbe war die Kranke subjektiv ohne Beeinträchtigung des Befindens, das ödem der Augenlider verschwand vollkommen, an den Stellen der Gangräne waren zähe Krusten mit geringem Entzündungssaum, die weitere Haut im betroffenen Gebiet war vollkommen geheilt.

Beispiel 11

Behandlung von Keratoconjunctivitis epidemica

Es handelt sich hierbei um eine durch Virus APC Typus VIII verursachte Erkrankung, die sich durch Follikelentzündung der Bindehaut mit Aussaat zahlreicher subepithelialer Infiltraten bemerkbar macht. Der Verlauf ist sehr langwierig und dauert manchmal sogar monatelang. Subjektiv sehr belästigend sind die Lichtempfindlichkeit, das beträchtliche Tränen und schneidende Schmerzen. Eine wirksame ärztliche Behandlung ist bisher unbekannt.

Als Beispiele dienen die Fälle dreier erkrankter Frauen, 36, 37 und 20 Jahre alt. Die Behandlung mit lokal gegebenen Antibiotika (14 Tage) war wirkungslos geblieben. Vor der ersten Applikation des Präparates wurde bei allen drei Kranken starke Lichtscheu, Tränen und präaurikulare Lymphadenopatie festgestellt. Auf den Bulben lag eine gemischte Infektion vor, in den unteren Fornixen fanden sich mäßig ange-

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schwollene Follikel und auf den Hornhäuten waren zahlreiche rundliche, punktierte, subepitheliale Infiltrate ohne Beschädigung der Integrität des Epithels erkennbar. Die Erkrankung war in allen drei Fällen beiderseitig. Den Kranken wurde einmalig Augensalbe mit 1 Gew.-£ CoCl₂'6H₃O appliziert und die Behandlung durch Eintropfen von durch NaCl isotonisierten Augentropfen mit 10 M CoCl₉ fortgesetzt, am ersten Tag nach je zwei Stunden, am zweiten und dritten Tag fünfmal täglich, an den folgenden fünf Tagen dreimal täglich. Am dritten Tag nach der ersten Applikation wurde die Aktivität des Prozesses deutlich verringert. Die Bulben waren danach wesentlich ruhiger, das Tränen mäßig, und die Kranken gaben deutliche subjektive Erleichterung an. Nach weiteren drei Tagen waren die Augen ruhig, die Pollikelhypertrophie verschwand und Ganglionen waren nicht testbar. Die Infiltrate der Hornhäute überlebten, jedoch waren die Kranken ohne Störung ihres Befindens, mit Ausnahme einer geringfügigen Verminderung der Sehfähigkeit. Vollkommene Resorption der Hornhautinfiltrate trat nach drei Wochen ein.

Beispiel 12

Behandlung der durch Virus Vacciniae verursachten Erkrankung

Die Erkrankung entsteht durch ungewollte übertragung des Impfstoffes auf andere Körperstellen, wo typische Effloreszenzen entstehen. Die Erkrankung wird, besonders auf Schleimhäuten, von einer starken Entzündungsreaktion und ausgeprägter Gesamtalteration begleitet. Wenn größere Flächen betroffen sind, kann dieErkrankung, besonders bei Kindern," tödlich verlaufen. In günstigen Fällen kommt es zur spontanen Heilung

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innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Die bisherige ärztliche Behandlung ist lediglich unspezifisch.

Als Beispiel dient der Fall eines 37jährigen Mannes, Diagnose: Vacciniäe palpebrarum at limbi corneae o.dex. Vor der Behandlung litt der Patient unter starker Schwellung beider Augenlider des rechten Auges¹, wodurch die Augenspalte geschlossen wurde. Auf der lntermarginalen Fläche des oberen Augenlids waren zwei typische rundliche Pusteln von 3 nun 0-, Zwei ähnliche Pusteln fanden sich auf der lntermarginalen Fläche des unteren Augenlids, wobei eine von ihnen knapp am unteren Tränenpunkt saß. Auf dem Limbus der Hornhaut gegenüber war ein runder schwartiger Effekt mit weißlich grauem Untergrund und mäßig angedrängten Rändern zu beobachten. Der Bulbus zeigte eine ausgeprägte gemischte Infektion, Temperatur 37>6°C. Nach der Erweiterung der Pupille durch Atropin wurde Augensalbe mit 2 Gew.-Ϊ CoCIp·6HpO in den Bindehautsack appliziert und ein Verband angelegt. Bei der Kontrolle nach 24 Stunden wurde deutlich, daß das ödem der Augenlider vollkommen zurückgegangen und die Augenspalte frei zu öffnen war, die Effloreszenzen auf Limbus und unterem Augenlid vollkommen verschwunden und auf dem oberen Augenlid an den betroffenen Stellen feine eingetrocknete Krusten entstanden waren. Der Bulbus war gänzlich ruhig.

Beispiel 13

Behandlung der durch Virus vacciniäe verursachten Erkrankung

Als Beispiel dient der Fall einer 24jährigen Frau, Diagno-

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se: Vacciniae cutis palperbratum frontis, faciei et retroauriculare l.dx., at cutis reg.temperalis l.sin. Die Erkrankung war durch Übertragung vom geimpften Kind der Kranken entstanden. Zahlreiche typische Effloreszenzen wurden in die angeführten Stellen disseminiert. Die Haut war unter Entzündung angeschwollen, besonders auf den rechten Augenlidern, wo die Effloreszenzen besonders zahlreich waren. Vor der Applikation hatte die Erkrankung schon fünf Tage angedauert. Die Temperatur betrug 37,9°C, die Kranke befand sich in außerordentlich schlechtem Zustand. Auf die betroffene Fläche des Kopfes wurde eine Salbe mit 2 Gew.-? CoCl₂*6H₂0 appliziert. Nach 24 Stunden war ein deutlicher Rückgang der Entzündungssymptome zu bemerken, die Bläschen waren geleert und gingen in oberflächliche Krusten über, an denen sich ein schmaler Entzündungssaum befand. Die Salbe wurde insgesamt dreimal appliziert. Am vierten Tag nach Behandlungsbeginn war die Haut ruhig, und an den Stellen von Effloreszenzen befanden sich eingetrocknete Krusten. Das Entzündungsödem war ganz verschwunden und das Befinden der Kranken war gut.

Beispiel lh

Behandlung von herpetischen Vulvitiden und Kolpitiden

In der gynäkologischen Praxis sind diese Erkrankungen relativ häufig und durch beträchtliche Torpidität, lange Dauer und Neigung zum Rezidiv gekennzeichnet. Herpetische Affektionen in dieser Lokalisation haben einen oft atypischen Verlauf, was durch Mitwirkung von sekundärer bakterieller Flora und Flora von Schimmel- und Hefepilzen verursacht wird. Die bisherige Behandlung ist schwierig und zielt auf die Liquidation der sekundären Flora ab; die Erkrankung tritt aber sehr oft beim

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Aufgeben dieser Behandlung, auch wenn sie langfristig ist, wieder auf, so daß sie in leichten Fällen wochenlang, in schweren Fällen sogar monatelang dauert. Die erfindungsgemäßen Präparate heilen diese Affektionen innerhalb einiger Tage.

Bei 10 Frauen, die an herpetischen Affektionen von Vulva und Scheide litten, wurde eine 10 M Lösung von CoCl₂, die durch NaCl isotonisiert wurde,mit 5 Vol.-% Glycerin verwendet·. Bei allen Frauen dauerte die Erkrankung schon mehr als M Wochen bei üblicher Therapie an und war zur Zeit des Behandlungsbeginns in floridem Stadium. Die Lösung wurde mit Wattetampons direkt auf die Läsionen appliziert, und zwar so, daß der Tampon wiederholt während zwei Minuten angelegt wurde, wobei diese Prozedur zweimal täglich während zwei Tagen (insgesamt k Applikationen) durchgeführt wurde. Alle Kranken gaben schon am zweiten und dritten Tag subjektive Besserung an; die vollkommene Heilung der Läsionen und das Verschwinden der Sekretion wurde nach längstens 8 Tagen, als das Scheidebild der Mikroben bereits normalisiert war, beobachtet.

Beispiel 15

Behandlung von Herpes simplex der Hornhaut

Herpes simplex der Hornhaut ist eine schwerwiegende Erkrankung, die in einigen verschiedenen Formen vorkommt und oft zu einer beträchtlichen Augenschädigung führt. Auch bei komplikationslosem Verlauf handelt es sich um eine langfristige Erkrankung. Die bisherige Behandlung beruht auf der mechanischen Entfernung der betroffenen epithelialen Zellen und der Kautorisation durch Jodtinktur. Die in den letzten Jahren bei manchen Formen angewandte Behandlung mit

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IDU (Kaufman H.E., Nosburn A.B., Maloney E.D., IDU therapy of Herpes simplex. AMA Arch. Ophthal., 6£, 583 (1962), Kaufman H.E., Martola E.L., Dohlman CH., The use of 5-Jodo-2-desoxyuridin (IDU) in the treatment of Herpes simplex keratitis AMA Arch. Ophthal., 6£, 235 (1962)) war jedoch nur teilweise erfolgreich. Die erfindungsgemäßen Präparate verkürzen bei lokaler Applikation die Zeitdauer der epithelialen Formen im Durchschnitt auf 5 Tage, eine subjektive Besserung tritt innerhalb von 1 bis 2 Tagen ein.

Als Beispiel dient der Fall einer 62jährigen Frau, Diagnose: Keratitis dendritica o.s. Die Patientin litt 10 Tage an schneidenden Schmerzen und Rötung des linken Auges. Die bisherige lokale Behandlung mit Mydriatika und Antibiotika war wirkungslos geblieben. Vor Beginn der Behandlung wurden auf der Hornhaut typische dendritische Figuren, die gegen 2/3 der Hornhautfläche einnahmen, festgestellt, ebenso eine induzierte Iritis. Durch NaCl isotonisierte Augentropfen mit 10 M CoCIp wurden folgendermaßen appliziert: Am ersten Tag nach 2 Stunden, am zweiten und dritten Tag fünfmal täglich, an den folgenden zwei Tagen dreimal täglich. Am dritten Tag nach der ersten Applikation wurde eine klare Regression deutlich, und die Ränder der Figuren wurden epithelisiert. Am fünften Tag nach der ersten Applikation war die Hornhaut mit einem feinen oberflächlichen Fleck geheilt. Die Fluoresceinprüfung war negativ, und die Kranke bei gutem Befinden.

Beispiel 16

Behandlung von experimentellem Herpes simplex der Hornhaut

In einem Versuch an 20 Kaninchen wurde Keratitis dendriti-

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ca durch Installation der Yiruskultur Herpes simplex in den Bindehautsack hervorgerufen. Nach 5 Tagen, als typische Brennpunkte auf den Hornhäuten entstanden, wurde einem Teil 3x täglich ljt-ige Salbe mit CoCl₂* 6H₂O als Wirkstoff appliziert, einer zweiten Gruppe wurden fünfmal täglich durch NaCl isotonisierte Tropfen von 10 M CoCl₂*6H₂O eingetropft. In beiden Gruppen war innerhalb von drei Tagen Verschwinden der Sekretion, Dämpfung der iridozyklitischen Reaktion und fortschreitende Epithelisation zu beobachten, die am fünften Tag nach der ersten Applikation der Präparate beendet war.

Bei einer weiteren Gruppe von Kaninchen wurde 5 Tage nach Inokulation des Virus Herpes simplex fünfmal täglich IDÜ (kommerzielles Präparat Dendrit) in Tropfenform appliziert. Bei drei Tieren war der Erkrankungsverlauf gemäßigt, so daß am fünften Tag lediglich feine, sich färbende Inseln an den Stellen der ursprünglichen dendritischen Läsionen deutlich waren und die Epithelisation am siebenten bis achten Tag nach Behandlungsbeginn beendet wurde. Bei zwei restlichen Tieren schritt die Erkrankung fort, und das Bild der herpetischen Keratitis wurde zuletzt infolge sekundärer Infektion, ähnlich wie in der folgenden Gruppe, überdeckt.

Als Kontrollgruppe dienten weitere 5 Kaninchen, die auf dieselbe Weise wie die vorhergehende Gruppe infiziert und ohne irgendwelche Behandlung gelassen wurden. Bei allen diesen Tieren hatte die Erkrankung progressiven Charakter, die herpetischen Läsionen auf den Hornhäuten wurden verbreitet; 8 bis 11 Tage nach der Inokulation verschwand das Bild der herpetischen Keratitis und ging in das Bild einer tiefen, eitrigen Keratitis über, die in drei Fällen durch Perforation der Hornhaut endete. Durch Kultivation wurde Pasteurella

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multocia festgestellt.
Beispiel 17
Lokale Behandlung der Trichophytose des Rindes

Zur Erkrankung kommt es in der Regel 7 bis 14 Tage nach der Einstallung. Veränderungen werden zuerst in der Umgebung der Augen, Ohren und auf dem Hals mit ausgeprägtem ödem der Augenlider, begleitet von Bindehautentzündung, beobachtet. Auf diesen prädilekten Stellen findet man zuerst lokal begrenzte Knoten, die nur durch sorgfältige Untersuchung durch Betastung festgestellt werden können. Sie sind in der Haut lokalisiert, und die verhornten oberen Schichten der Oberhaut, kurzes Haar eingeschlossen, weisen in dieser Phase keine klinischen Änderungen auf. Erst im weiteren Verlauf kommt es zu entzündlichen Veränderungen, die durch intensive Proliferation des Stratum corneum, in das Exsudat durchsickert, begleitet werden. Vom klinischen Standpunkt her hat der Prozeß Ähnlichkeit mit eingetrockneten "Wimmerl¹¹. Nach I¹I bis 21 Tagen kommt es zur Bildung typischer, von runden grauen Krusten bedeckter und asbestähnlicher Herde, die an der Oberhaut festhaften. Sie kommen in verschiedener Größe von 0,5 bis 5 cm und einer Dicke von 0,5 bis 1 cm vor und werden allmählich auf Kopf, Hals, Schulterblättern, Lenden und anderen Körperteilen lokalisiert.

Zur klinischen Überprüfung des Präparates wurden Mastrinder in einem landwirtschaftlichen Betrieb ausgewählt, in dem zur gleichen Zeit Trichophytose in manifester Form unter den eingestallten Stieren herrschte. In der ersten Serie

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wurden 5 Stiere herangezogen; zu ihrer lokalen Behandlung wurde eine Lösung von CoCIp*6HpO in einer Konzentration von 10 M verwendet. Die zweite Serie umfaßte wiederum 5 Stiere, bei denen zur lokalen Behandlung eine Salbe mit 4 % CoCl₂*6HpO als Wirkstoff verwendet wurde. Alle Stiere waren 6 Monate alt.

Anamnese: Nach der Einstallung kam es nach 10 Tagen zur Erkrankung, die sich durch HautVeränderungen deutlich machte.

Diagnose: Trichophytose des Rindes; die Herde wurden auf Kopf, Augen, Ohren und Hals lokalisiert. Außerdem lag beiderseitiges ausgeprägtes ödem der Augenlider vor.

Heilungsverlauf: Erster Tag - 9,00 Uhr: Es wurde eine lokale Behandlung der Herde am rechten Auge durch Anlegen von Gaze, die in die Lösung eingetaucht wurde, durchgeführt. Die Dauer der Exposition betrug 5 Minuten. Nach der Applikation wurde ein mäßiges Rosigwerden der behandelten Brennpunkte und der Bindehaut beobachtet, das innerhalb von einer Stunde verschwand. Weitere klinische Symptome einer Störung des gesamten Gesundheitszustandes konnten nicht beobachtet werden. Erster Tag - 17 Uhr: Durch klinische Untersuchung wurde festgestellt, daß das ödem der Augenlider auf der behandelten rechten Seite verschwand (auf der linken Seite waren die Augenlider weiter ödematös und angeschwollen). Die Bindehaut war blaß; asbestförmige Krusten konnten von den behandelten Herden entfernt werden, wobei der Untergrund keine EntzündungsSymptome aufwies, deutlich rund begrenzt war, über die Umgebung ganz fein prominuiert und durch kurzes Haar regelmäßig bedeckt wurde. Die Haut in der Umgebung der Herde wurde grob. Eine zweite lokale Behandlung wurde auf dieselbe Weise durchgeführt. Zweiter Tag

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- 10 Uhr: Bindehaut und Auge wiesen keine klinischen ErkrankungsSymptome auf, die Krustenres-te lösten sich ab; unter ihnen wurde die Haut mäßig rosig und war durch kurzes Haar regelmäßig bedeckt. Herde auf der Stirn wurden nach einmaliger Behandlung von der Kruste befreit, der Untergrund war blaß und scharf begrenzt. Dritter Tag - 10 Uhr: Auf allen behandelten Stellen wurden die Krusten entfernt, der Untergrund war regelmäßig von kurzem Haar bedeckt und ohne Entzündungssymptome .

Bei weiteren 5 Tieren, bei denen das Präparat wiederholt in Form einer Lösung angewandt worden war, wurden dieselben Ergebnisse erreicht* Bei der zweiten Gruppe verlief die Heilung folgendermaßen:

Erster Tag - 9 Uhr: Die lokale Behandlung der Herde in der Umgebung des linken Auges wurde.durch Einreiben der Salbe in die Herde durchgeführt. Nach der Applikation war mäßiges Rosigwerden der Bindehaut und in einem Fall ausgeprägtes Tränen während 10 Minuten zu beobachten.

Erster Tag - 17 Uhr: Durch klinische Untersuchung wurde festgestellt, daß das ödem der Lider nachließ, die Bindehaut blaß wurde, trichophytische Krusten sich leicht ablösten, und die Haut an den Stellen der Herde und in ihrer Umgebung weich wurde, wobei sie zwar noch dick, aber nicht mehr schmerzhaft war. Der Untergrund der Herde nach der Destruktion wies keine EntzündungsSymptome auf, war deutlich rundlich begrenzt, ganz gering über die Umgebung prominierend, rosenfarbig und mit kurzem Haar regelmäßig bedeckt.

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Zweiter Tag - 10 Uhr: Nach der klinischen Untersuchung wiesen Bindehaut und Auge keine Erkrankungssymptome auf, die behandelten Herde waren ohne Krusten, eventuelle Reste waren leicht entfernbar.

Dritter Tag - 10 Uhr: Auf allen behandelten Stellen wurden die Krusten entfernt, der Untergrund war ohne EntzündungsSymptome und mit kurzem Haar bedeckt.

Weitere 4 Tiere wurden wiederholt mit einer Salbe mit H % CoCIp*6HpO behandelt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden. Die Behandlungsergebnisse waren im Verlauf von drei verfolgten Tagen sehr gut zu bewerten.

Ähnliche Wirkungen besitzen auch andere Kobaltverbindungen wie z.B.:

das Monohydrat des Hydroxopentamminkobalt(III)Chlorids, das Monohydrat des Hydroxopentamminkobalt(III)bromids, das Monohydrat des Hydroxopentamminkobalt(III)nitrats, das Nitropentamminkobalt(III)nitrat oder das Nitratopentamminkobalt(III)nitrat.

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Claims (1)

1. -Si-

   Patentansprüche

   1. Arzneimittel gegen Infektionskrankheiten, insbesondere virulente Krankheiten, in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere Krankheiten, die durch die Virusgruppen der Poxviren, Herpesviren, Adenoviren, Papovaviren und/oder die Gruppe der Chlamydien hervorgerufen werden, insbesondere herpetische Augenerkrankungen, Herpes simplex - labialer und in der Mundhöhle - , Herpes simplex des Auges, Herpes simplex - vaginale Erkrankung, Herpes zoster, Keratoconjunctivitis epidemica, Erkrankung durch Virus Vacciniae, und insbesondere die Rinderkrankheiten Trichophytose und Pitriase, dadurch gekennzeichnet,' daß es als Wirkstoff Kobalt und/oder Nickel in freier oder anorganiseh- oder organisch-chemischer und physiologisch verträglicher Form in Mengen von IC bis 2 · 10" M enthält, der in Verabreichungsform mit einem pharmazeutischen Träger verarbeitet ist.

   2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologisen verträgliche Wirkstoff in Form eines anorganischen oder organischen Salzes von Kobalt und/oder Nickel vorliegt. -

   5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologisch verträgliche Wirkstoff in Form ein- oaer _# mehrkerniger Koordinationskomplexe von Kobalt und/oder Nickel vorliegt.

   4. Arzneimittel nach Anspruch 1, aaciurch gekennzeichnet, aaß Kobalt- uni/ouer KickeIhalopenide und ihre Hydrate und Komplexe den Wirkstoff bilden.

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   5. Arzneimittel nach Anspruch 4₃ dadurch gekennze ic inet, daß Kobalt(ΙΤΊChlorid den Wirkstoff Dildet.

   6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit pharmazeutischen Trägern in eine
   Verabreichungsforrn zur äußerlichen Anwendung verarbeitet ist.

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