DE2426305A1 - 4h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,5 eckige klammer zu benzodiazepin-5-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, New Jersey, V.St.A.

" 4H-s-Triazolo/4,3-a7/i, 5/benzodia:-'epin-5-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität: 29. Mai 1973, V.St.A., Kr. 365 012

Die Erfindung betrifft 4H-S--Triazole A, 3~a//i, 5/benzodiazepin-5-one der allgemeinen Forael I

(D

in der R ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, durch X substituierten Phenylrest, 2-, 3- oder A-Pyridylrest, C-, _r-Cycloalkylrest oder C^^-Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Amino-, C^^-Monoalkylamino-, C^^-Dialkylaraino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C_1-^-AIkOXy-, C^^-Alkanoyloxy-, gegebenenfalls _j

409881/1223

Γ

ein- oder mehrfach durch X substituierten Phenyl- oder cyclischen Iminrest der allgemeinen Formel

"^N

\ /_rH \ ) substituiert ist,

^(CH2^;q

wobei D eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom oder den Rest

10
N-R darstellt und ρ und q, die 'gleich oder verschieden sind,

ganze Zahlen mit einem Wert von 0 bis 3,vorzugsweise 1 bis 5 sind, wobei
/die Summe ρ + q mindestens den Wert 1 hat;

R ein Wasserstoffatom, einen C^^-Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Amino-, Mono-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylamino- oder cyc3ischen Iminrest der allgemeinen Formel

-N

mit der vorstehenden Bedeutung substituiert ist, einen Hydroxylrest, einen C^g-Alkoxyrest oder einen Rest der allgemeinen

Formel

Il 5 -OCR

π 5
wobei -CR eine entfernbare und durch ein V/asserstoffatom

oder einen C, /-Alkylrest ersetzbare Gruppe und R einen gegebenenfalls durch einen Phenyl- oder X-Phenylrest substituierten C₁ f--Alkylrest oder einen ein-oder mehrfach durch X substituierten Phenylrest darstellt,

X und Y, die gleich oder verschieden sind_s Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, C^ r-Alkyl-, C^ r-AIkl_ oxy-, Nitro-, Cyano-, Amino-, C₁_^-Alkanoylamino-, C^__^-Alkyl- _|

40 9881/1223

mercapto-, Cj_,--Alkylsulfinyl- oder C^_g-Alkylsulfonylreste und R₁₀ ein Wasserstoff atom, einen C^^-Alkyl- oder einen gegenenfalls ■ durch X substituierten Phenylrest bedeuten, und η den Wert 0, 1 oder 2 und m den Wert 0 oder 1 hat.

Ferner betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis XII sowie einige Verbindungen der allgemeinen. Formeln XIII und XIV. Die Verbindungen der allgemeinen Formel m bis XIV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.

Im folgenden werden die Formeln für die Verbindungen der allgemeinen Formelnlll bis XIV sowie der v/eiteren Zv;ischenprodukteII /XV bis XIX angegeben:

(IV)

	— ι V>.
Xn~
	Yn-£O)
	(III)
	Z=SR3
(IVa)	Z=halogen
(V)	Z=OR3 0
(VI)	Z=NHNHCR1
(VII)	Z=NHNH2
(VIII)	0
	il 4 Z=NHNHCOR
(IX)

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(χ)

(χι)

«n₂ p-

NCCHCO₂R

(XII) (XIIl)

NO

² R⁹

NCCHCO₀R ι

0,

(XIV) '(XV)

Α09881/ 1223

ο ο Il

Il

-C

Il

B-CCHCOR

(XVI)

n-fO

(XVII)

(XVIII)

(CH

ο 4—γ.

(XIX)

In den Formeln II bis XlX'haben R¹, R², X, Y, R¹⁰, η und m die vorstehend angegebene Bedeutung.

R bedeutet einen. C^ ^-Alkyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest.

4
R bedeutet einen gegebenenfalls am Phenylring durch 1 bis X-Reste substituierten tert.-Butyl- oder Benzylrest.

R bedeutet einen Ct/r-Alkylrest oder· Phenylrest, der gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, die die Cyclisierung zu einem 7-Ring nicht behindern, substituiert ist.

9 11
R und R bedeuten jeweils ein Viasserstoffatom oder einen _^-Alkylrest

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12
R bedeutet einen C^^-Alkylrest, der durch einen der Reste

^C0C\ OCl/

f\ -OCl

kl \ oder \

^{κ υ} Q substituiert ist,

wobei P und Q, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch X substituierte Phenylreste oder gegebenenfalls durch X substituierte Naphthylreste bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste P und Q einen Arylrest bedeutet.

13
R bedeutet einen Cj_g-Alkylrest,

1
R bedeutet vorzugsweise ein V'ass er stoff atom, einen C, ,--Cyclo-alkylrest oder einen C^^-Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Amino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C^_, -Alkoxy-, C-]_«-Alkanoyloxy-, C^^-Monoalkylaraino-, C^_^-DiaIky!amino- oder einen cyclischen Iminrest der allgemeinen Formel

-ND

in der D, ρ und q die vorstehende Bedeutung haben, substituiert ist. Insbesondere bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen C] _^-Alkylrest.

ρ
R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen

rest oder die Hydroxylgruppe.

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ο 8

R bedeutet vorzugsweise einen C,|_^-Alkylrest. Der Rest R wird ebenso wie das Sauerstoffatom, an das er gebunden ist, während der Cyclisierungsreaktion entfernt.

Die 4H-s-Triazolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-5-one der allgemeinen Formeln I und XI können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

Bei einem Verfahren (im folgenden als 1. Verfahren bezeichnet) wird eine Verbindung der allgemeinen Formeln III bis VI mit etwa 0,8 bis 6,0, vorzugsweise etwa 1,0 bis 3,0 Moläquivalenten eines Säurehydrazids der allgemeinen Formel R -CNHNH > iⁿ

1
R die vorstehende Bedeutung hat, in einem inerten.organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt. Beispiele für organische Lösungsmittel, in der diese Umsetzung durchgeführt werden kann, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Di-, Tri- oder Tetrachloräthan , niedermolekulare Alkenole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butylalkohol oder n-Butanol, Ν,Ν-Dialkylformamide/ N,N-Dialkylalkanoylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Dirne !.'""'.formamid oder Dimethyl-

. säure Hexarr-ethylphosphorigsäuretriamid acetamid, Hexamethylphosphoyxriamia/und Äther, wie Dioxan, und Di-nieder-alkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 40 bis 250⁰C, vorzugsweise etwa 60 bis 180⁰C solange durchgeführt, bis das Endprodukt in ausreichender "Menge entstanden ist. Beispielsweise beträgt die Reaktionszeit etwa 1/4 bis 92 Stunden und vorzugsweise etwa 1 bis 48 Stunden. Z₁ Q 9 8 8 1 / 1223 _j

Das Endprodukt der allgemeinen Formel I oder XI wird nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der erhaltene Rückstand mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt. Beispiele für derartige organische Lösungsmittel, sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trichloräthylen, Alkylester, bei denen sowohl der Säure- als auch der Alkoholrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Essigsäureäthylester, Essigsüurepropylester oder Propionsaureäthylester. Das organische Lösungsmittel wird mit Wasser .gewaschen, getrocknet' und chromatographiert.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen durch einen Amino-, Monoalkylamino- oder Kydroxylrest substituierten Alkylrest bedeutet, besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII unter den nachstehend angegebenen Bedingungen so umzusetzen, daß der Rest

L_H/ , _D . -COCH. (vom Rest

oder der Rest

J? (vom Rest
/ -OCH,

-CH

selektiv durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird.

409881/1223 . _Δ

Dabei wird gemäß einer Verfahrensvariante eine Verbindung der

etwa allgemeinen Formel XII mit mindestens/0,5, vorzugsweise min-

Gtv;a . .

destens/0,8 Moläquivalenten eines Halogenwasserstoffs, vorzugsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Fluorwasserstoff, oder einer halogenierten niederen Alkylcarbonsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, umgesetzt. Die Umsetzung wird in wasserfreiem Fluorwasserstoff oder bei Verwendung von anderen Säuren in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel sind niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, niedermolekulare Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol, Alkylester, bei denen sowohl der Säure- als auch der Alkoholrest 1 bis k Kohlenstoffatome aufweisen, wie Essigsäureäthylester, Essigsäurepropylester oder Propionsäureäthylester, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Di-, Tri- oder Tetrachloräthan, Nitroalkane mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Nitromethan oder Nitroäthan und niedere Alkylketone mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Aceton oder Methyläthylketon. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -50 bis 200⁰C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 120 C solange durchgeführt, bis das Endprodukt in ausreichenden Mengen entstanden ist. Beispielsweise beträgt die Reaktions-

etwa zeit etwa 6 Minuten bis 92 Stunden, vorzugsweise/10 Minuten bis 30 Stunden. Das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I wird nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird bei Verwendung aller Säuren mit Ausnahme von Fluorwasserstoff das Reaktionsgemisch mit einem inerten, mit V/asser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt, mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet

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und chromatographiert. Bei Verwendung von Fluorwasserstoff wird dieser abgedampft und der Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,

und
Chloroform oder Trichloräthylen/ Alkylester, bei denen sowohl der Säure- als auch Alkoholrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome eufweisan, wie Essigsäureathylester, Essigsäurepropylester oder Propionsäureäthylester. Anschließend wird die Lösung mit V.'asser gewaschen, getrocknet und chromatographiert.

Ein anderes Verfahren zum selektiven Ersatz der Reste O

ΡΛΓΗ

Q ^Q

in den Verbindungen der allgemeinen Formel XII durch Wasserstoff besteht in der Umsetzung dieser Verbindungen mit 'vasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten, organi- ·

sehen Lösungsmittel. Als Katalysatoren können beispielsv;eise Platin, Raney-Nickel und vorzugsweise Palladiuni verwendet v/erden. ^: Beispiele für Lösungsmittel sind niedere Alkenole mit 1 bis l 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol oder Methanol, Ameisensäure und ; niedere Alkancarbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure. Ferner können v/eitere, für derartige Verfahren übliche Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Hydrierung wird beispielsweise bei Drücken von etwa 0,1 bis 2000 Atmosphären, vorzugsweise etwa 0,8 bis 100 Atmosphären, durchgeführt. Die Reak-

etwa tionszeit beträgt etv/a 1/2 bis 96 Stunden, vorzugsweise/1 bis

72 Stunden und die Reaktionstemperatür etwa 0 bis 200°C, Vorzugsweise etwa 20 bis 120°C. Die Produkte v/erden auf übliche V/ei-, j

409881/1223 I

se isoliert. Beispielsweise wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt chromatographiert.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und XI besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII entweder allein oder zusammen mit einem inerten, organischen Lösungsmittel, etwa 1/2 bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 24 Stunden auf Temperaturen von etwa 60 bis 350⁰C, vorzugsweise etwa 80 bis 300⁰C zu erhitzen. Beispielsweise können die für das 1. Verfahren genannten inerten, organischen Lösungsmittel verwendet werden. Die Produkte v/erden nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten, organischen Lösungsmittel verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und chromatographiert.

Bei einem weiteren Verfahren (im folgenden als 5. Verfahren bezeichnet) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und XI \\'ird eine Verbindung der allgemeinen Formel

etwa VIII mit etwa 0,8 bis 6, vorzugsweise/1 bis 3 Moläquivalenten eines Acylderivats der allgemeinen Formel _Rl_£_w , in der W einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, die Hydroxylgruppe oder den Rest -OCR bedeutet, in einem inerten,,organischen Lösungsmittel umsetzt. Beispiele für derartige, inerte, organi- ; sehe Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tri- oder Tetrachloräthan, Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan und Ν,Ν-Dialkylformamide undN,N-Dialkylalkanoylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alkanoi'lreste 1 bis

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4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Wenn ¥ einen niederen Alkoxyrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, können als Lösungsmittel auch niedere Alkano-Ie mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, tert.-Butanol oder n-Butanol, und Dimethylsulfoxid verwendet werden. Die Reaktionsbedingungen und die Verfahren zur Isolation der Produkte sind die gleichen wie beim 1. Verfahren.

Bei·einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und XI wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IX mit mindestens etwa 0,1, vorzugsweise mindestens etwa 0,8 bis 3 Moläquivalenten eines Acylderivats der allgemeinen Formel R -C-V,^r in Gegenwart von mindestens etwa 0,1, vorzugsweise mindestens etwa 0,8 bis 3 Moläquivalenten eines anorganischen Halogenwasserstoffs, vorzugsweise in Gegenwart von Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff, umgesetzt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Werden als Verbindungen der

1 S

allgemeinen Formel R -C-W "starke" Carbonsäuren, wie Chloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Oxalsäure eingesetzt, so stellt die Verwendung eines Halogenwasserstoffs eine Eventualmaßnahme dar. Beispiele für inerte, organische Lösungsmittel sind niedermolekulare Äther, wie 1,2~Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Di-, Tri- oder Tetrachloräthan, Nitroalkane mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Nitromethan oder Nitroäthan, und niedere Allcanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol oder n-Butanol. Die Umsetzung wird etwa 15 Minuten bis 96 Stunden, vorzugsweise 1/2 Stunde bis 48 Stunden bei Temperaturen _j

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von etwa -50 bis 25O°C, vorzugsweise etwa +10 bis 180⁰C durchgeführt. Die Produkte v/erden gemäß dem 1. Verfahren auf übliche Weise isoliert.

ρ Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Acyloxyrest, (der allgemeinen Formel -OCR ) oder einen niederen

I^ bedeutet, Alkoxyrest (der allgemeinen Formel -OR )/können durch Umset-

2 zung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Halogenatorn bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen Formel HOCR bzw. einem Alkalimetall- oder Tri-nieder-alkylaminsalz dieser Säure oder mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

1"5
HOR bzw. einem Alkalimetallsalz dieses Alkohols hergestellt •werden. Die Umsetzung wird in einem Säure- bzw. Alkoholüberschuß oder gegebenenfalls in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für diese Lösungsmittel sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, und Ν,Ν-Dialkylformamide und N,N-Dialkylalkanoylamide, in denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Umsetzung

etwa
wird/15 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 12 Stunden bei Temperaturen von etwa -20 bis 150⁰C, vorzugsweise etwa 20 bis 100⁰C durchgeführt. Die Produkte werden gemäß dem 1. Verfahren auf übliche V/eise isoliert.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Hydroxylgruppe bedeutet, werden durch Umsetzung von Verbindungen

' 2 ° 5

der allgemeinen Formel I, in der R den Rest -OCR bedeutet,

etwa
mit etwa 0,2 bis 6, vorzugsweise/0,8 bis 3 Moläquivalenten.

eines Alkalimetallhydroxids,

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Γ

Alkalimetallhydrogencarbonats oder Alkalinietallcarbo-

die sich vorzugsweise von Natrium oder Kalium ableiten, nats/in einem inerten, organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von '.iasser erhalten. Beispiele für organische Lösungsmittel sind niedermolekulare Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, mit V.'asser mischbare Äther, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan, und ΙΪ,Ν-Dialkylformami-

Di '

de und N,N₇1älkanoylalkylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alku.-noylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Umsetzung wird etwa 15 Hinuten bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa -50 bis 100⁰C, vorzugsweise etwa -20 bis 70°C durchgeführt. Die Produkte werden auf übliche V.'eise isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert, eingedampft und chromatographiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratoin bedeutet, werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formell I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet mit etwa 0,5 bis 3, vorzugsweise etwa 0,8 bis 1,3 Moläquivalenten eines niederen Alkyl-N-halogenamids, niederen Cycloalkyl-K-halogenimids oder Arylsulfonyl-N-halogenamids in Gegenwart eines freie Radikale bildenden Katalysators, in einem inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für N-Halogenamide und -imide . sind N-Chlor- und N-Bromsuccinimid, N-Chloracetamid, oder N-Chlorbenzolsulfonamid. Beispiele für freie Radikale bildende

Katalysatoren sind Azo-bis-nieder-alkylnitrile, vorzugsweise Azo-bis-isobutyronitril, Di-nieder-alkylperoxide, wie Di-tert.-butylperoxid, Diacylperoxide, wie Acetylperoxid, Perester, wie _j

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tert.-Butylperbenzoat und Hydroperoxide, wie tert.-Butylhydroperoxid. Beispiele für inerte, organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Di-, Tri- und Tetrachloräthan oder Chlorbenzol. Die Umsetzung wird etwa 15 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa .1/2 Stunde bis 5 Stunden bei Temperaturen von etwa 25 bis 20O⁰C, vorzugsweise etwa bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das Produkt wird, nach üblichen Verfahren isoliert, beispielsweise wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. .

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen durch die Aminogruppe substituierten C^_/-Alkylrest bedeutet, werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in

der R ein V;asserstoffatom bedeutet, mit etwa 0,5 bis 12, vor-

etv.'a

zugsweise/O,8 bis 3 Moläquivalenten einer Base und anschließende Umsetzung des gebildeten Salzes mit einer entsprechenden Anzahl an Moläquivalenten eines Aminoalkyl-Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel R -M hergestellt. Dabei bedeutet R .einen Aminoalkylrest und M ein Kalogenatom, vorzugsweise Chlor-» Brom- oder Jodatom, den Rest _o-S-OR oder einen Alkyl- oder

⁶ ο 8 7 7

Arylsulfonatrest der allgemeinen Formel ~°~R-R , in der R einen

C;_(5-Alkylrest oder einen
/ gegebenenfalls durch ein Halogenatom, die Nitrogruppe oder

einen Cj.^-Alkyirest substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt. R -M kann auch ein beliebiges anderes ■ Reagens bedeuten (unter Einhaltung der Bedeutung von R), dar: in der Lage ist, eine Aminoalkylgruppe einzuführen. Die Umset- _j

4ü988 1M223

zung wird in einem im wesentlichen inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Basen sind Alkalimetallsalze, vorzugsv/eise Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Thallium(I)-salze von niederen Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol oder Amylalkohol, Alkalimetallhydride, vorzugsv/eise Natriumhydrid, Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium oder Kalium,und Alkalimetallsalze, vorzugsv/eise Natrium- oder Kaliumsalze, von sauer reagierenden Kohlenwasserstoffen, v:ie Triphenylmethan. Ferner können alle Basen verwendet werden, die zur Bildung von Salzen mit sauer reagierenden Methylengruppen geeignet sind. Beispiele für organische Lösungsmittel sind die

im 1. Verfahren angegebenen Lösungsmittel. Die Umsetzung wird

etwa etwa 12 Minuten bis 96 Stunden, vorzugsv/eise/1/2 Stunde bis

72 Stunden bei Temperaturen von etv/a -20 bis 300 C, vorzugs-

etwa
weise/0 .bis 100 C durchgeführt. Produkte der allgemeinen Formel

I, in der R einen Alkylaminorest bedeutet, v/erden nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise v/ird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit einem mit V/asser nicht mischbaren inerten Lösungsmittel, v/ie Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und chromatographiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit mindestens etwa 0,5 Moläquivalenten bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise mindestens etv/a 0,8 bis 100 Moläquivalenten eines Arylhalogenids in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem Lösungsmittel, das etv/a 0,5 bis 1000, vorzugs-

etwa
weise/0,8 bis "100 Moläquivalente eines Halogenwasserstoff-

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Γ Π

acceptors enthält, umsetzt. Bevorzugt werden Arylhalogenide der allgemeinen Formel AR-K, in der AR einen gegebenenfalls durch X substituierten Phenylrest und K vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. Bevorzugte Kupferkatalysatoren sind Kupfermetall in Pulverform, Kupferoxide, sowie ein- und zweiwertige Kupfersalze. Beispiele für Lösungsmittel sind N,N-Dialkylformamide und Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Ν,Ν-Dimethylformaraid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxide mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylsulf-

und -phoeohorigsäure
oxid, und Alkylphosphcr/'criamide mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,

und -phcsphorigsäure
wie Hexamethylphosphci^triamid. Beispiele für Halogenwasserstoffäcceptoren .sind Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate und Alkalimetallsalze von niederen Alkylcarbonsäuren, beispielsweise Acetate. Vorzugsweise leiten sich diese Salze von Natrium oder Kalium ab. Die Umsetzung wird etwa 15 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 14 Stunden bei Temperaturen von etwa 50 bis 20O⁰C, vorzugsweise etwa 90 bis 180⁰C durchgeführt. Das Produkt wird auf übliche V/eise isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Methy-■ lenchlorid verdünnt, mit verdünnter, wäßriger Ammoniaklösung gewaschen und chromatographiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m den Wert 1 · hat, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII, in der m den Wert 1 hat, mit etwa 0,5 bis 10, vorzugsweise 0,8 bis 2 Moläquivalenten eines Malonyldihalogenids, vorzugsweise Malonyldichlorid oder Malonyldibromid, oder eines Alkylmalonsäurederivats der allgemeinen Formel _j

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S-CCHC-S

1 3 in der S ein Halogenatom oder den Rest -OR bedeutet, in einem inerten, organischen Lösungsmittel umsetzt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Di-, Tri- und Tetrachloräthan, Chloroform, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan, und N,N-Dialkylformarr.i de. und Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide, wobei die Alkyl- bzw. Alkaneylreste 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, wie Ν,ιΤ-Dimethylforraamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid. Die Umsetzung wird etwa 15 Minuten bis 92 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa -10 bis 200⁰C, vorzugsweise etwa +10 bis 14O°C durchgeführt. Die Produkte werden auf übliche Weise isoliert. Beispielsweise wird das Lösungsmittel teilweise abgedampft und das Produkt abfil^riert.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m den Wert l hat, können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII, in der m den Wert 1 hat, mit etwa 0,5 bis 3i vorzugsweise etwa 0,8 bis 1,4 Moläquivalenten einer Malonsäure der allgemeinen Formel

R¹³

HOCCHO

OH

in einer wäßrigen Mineralsäure umsetzt. Beispiele für Mineralsäuren sind Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Salzsäure. Die Säurekonzentration beträgt etwa 2 bis 7 n, vorzugsweise et-

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wa 3,5 bis 4,5 η. Die Umsetzung wird etwa' 15 Minuten bis 92 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden bei etwa 40 bis 20O⁰C, vorzugsweise etwa 60 bis 14O°C durchgeführt. .Die Produkte werden auf übliche Weise isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Produkt abfiltriert.

'Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m den Wert 1 hat, lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der ra den Wert 1 hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators und gegegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Beispiele für Katalysatoren sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoff, Bromwasserstoff und Schwefelsäure, sowie Basen, beispielsweise Alkalimetallhydroxide und Alkalimetall-nieder-alkoxide, vorzugsweise die entsprechenden Natrium- und Kaliumverbindungen, sowie andere übliche Basen, die zur Kondensation eines Arylamins mit einem Alkylcarbonsäureester verwendet werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol, mit Wasser mischbare Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Ν,Ν-Dialkylformamide und Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie N,N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid. Die Umsetzung wird bei etwa -20 bis 150⁰C, vorzugsweise 0 bis 100⁰C etwa 1/2 Stunde bis 96 Stunden, " vorzugsweise etwa 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Das Produkt wird auf übliche Weise isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, mit einem mit V/asser nicht mischbaren, inerten, organischen Lösungsmittel verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und chromatographiert.

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Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m den Wert 1 hat, können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der m den Wert 1 hat, in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser in einem organischen Lösungsmittel, mit einem Reduktionsmittel umsetzt. Geeignete Reduktionssysteme sind pulverförmiges Eisen, Zink oder Zinn in Gegenwart einer wäßrigen Säure in einem organischen Lösungsmittel. Beispiele für Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Salzsäure, und Alkylcarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure. Beispiele für Lösungsmittelsysteme sind wäßrige Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol. Weitere Beispiele für Reduktionsmittel sind Zinn(II)-chlorid und wäßrige Salzsäure, Natriumhydrogensulfit, Eisen(II)-sulfat und Ammoniak, Ammoniumsulfid, Hydrazin in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle, Natriumsulfid und Ammoniumchlorid., Natriumsulfid und Schwefel. Die Umsetzung wird etwa 10 Minuten bis 92 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 2h Stunden bei etwa 0 bis 200⁰C, vorzugsweise etwa 10 bis 14O⁰C, durchgeführt. Die Produkte werden auf übliche Weise isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, eingedampft, mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Alkohol verseift, eingedampft, in Wasser aufgenommen und auf den pH-Wert 6 eingestellt, wonach das Produkt abfiltriert und chromatographiert wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m den Wert 0 hat, werden aus Verbindungen der allgemeinen Formeln XIII, XIV und XVII, in denen m den Wert 0 hat, nach den vorbeschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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II, in der m den Wert 1 hat, hergestellt; vgl. auch Chemical Reviews, Bd. 68 (I968), S. 780ff mit Literaturstellen und Südafrikanisches Patent 6800803.

Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit etwa 0,5 bis 2,0, vorzugsweise etwa 0,9 bis 1,2 Moläquivalenten Phosphorpentasulfid in einem aprotischen, im wesentlichen inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele für inerte, organische Lösungsmittel, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Hexan oder Heptan, alicyclische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohe-. xan, basische, carbocyclische Amine, wie Pyridin, Chinolin oder y-Picolin, sowie weitere übliche Lösungsmittel, die sich gegenüber den Ausgangsverbindungen inert verhalten. Die Umsetzung wird etwa 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis 6 Stunden bei Temperaturen von etwa 10 bis 250⁰C, vorzugsweise etwa 50 bis 150⁰C durchgeführt. Das Produkt'der allgemeinen Formel III wird auf übliche Weise isoliert. Beispielsweise wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Eiswasser gerührt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Sodann wird das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel nacheinander mit Wasser und ver- ' dünnter wäßriger Salzsäure gewaschen, getrocknet und chromatographiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit etwa 0,5 ,

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bis 6, vorzugsweise etwa 0,8 bis 1,2 Moläquivalenten eines Alkylierdungsmittels der allgemeinen Formel R-M in Gegenwart einer Base in einem inerten, organischen Lösungsmittel umsetzt. Dabei bedeutet M ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom, den Rest -o-s-OR³ oder einen Alkyl- oder Arylsulfonat-

a 7 7

rest der allgemeinen Formel ~°ff~^R bedeutet, wobei R einen

C. g-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatora, die Nitrogruppe oder einen C^_-,-Alkylrest substituierten C^ ^~- Arylrest bedeutet. R-M kann auch unter Beibehaltung der Bedeutung von R ein anderes Reagens bedeuten, das dazu in der Lage ist, in Gegenwart der anderen in den Verbindungen der allgemeinen Formeln III vorhandenen Gruppen das Schwefelatom selektiv zu alkylieren. Beispiele für Basen sind Alkalimetallhydroxide, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid,.Alkaliraetallhydrogencarbonate und -carbonate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhy-

und
drogencarbonat oder -carbonat,/organische tertiäre Amine, wie Trialkylamine, beispielsweise Triäthylamin und Pyridin. Beispiele für Lösungsmittel sind niedermolekulare Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol, mit Wasser mischbare Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, N,N-Dialkylformamide und Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkyl- . ketone mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Aceton oder Methyl- äthylketon, «ad Diaethylsulfoxid. Die Umsetzung wird etwa 1 Hi nute bis 90 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa -60 bis 150 C, vorzugsweise 0 bis 90⁰C durchgeführt. Die Produkte der allgemeinen Formel IV wer-

_den auf übliche V/eise isoliert. Beispielsweise wird das Reak- -J

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tionsgeinisch mit V/asser verdünnt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, getrocknet und Chromatographie rt.

Verbindungen der allgemeinen Formel V können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit etwa 0,5 bis 3, vorzugsweise etwa 0,8 bis 1,2 Moläquivalenten eines Halogenierungsmittels in einem inerten,organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Protonenacceptors umsetzt. Beispiele für Halogenierungsmittel sind Phosphorhalogenide, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid. Beispiele für organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Di-, Tri- oder .Tetrachloräthan. Phosphoroxyhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, können gleichzeitig als Lösungsmittel und als Halogenierungsmittel verwendet werden. Beispiele für Protonenacceptoren sind Ν,Ν-Di-nieder-alkylarylamine. wie Ν,Ν-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diäthylanilin, und Trialkylamine, wie Triäthylamin oder Tributylamin. Die Reaktion wird etwa 15 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa 0 bis 200⁰C, vorzugsweise etwa 40 bis 150⁰C durchgeführt. Die Produkte der allgemeinen Formel V werden nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit einem aprotischen, inerten, organischen Lösungsmittel verdünnt, mit kaltem Wasser gewaschen und anschließend eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mit einem nicht lösenden inerten, organischen Lösungsmittel, wie Tetra-

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Chlorkohlenstoff gerührt. Das Produkt wird sodann abfiltriert.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit etwa 0,8 bis 50, vorzugsweise etwa 1 bis 20 Moläquivalenten eines Diazo-nieder-alkans, in einem inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für inerte, organische Lösungsmittel sind niedermolekulare Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dirnethoxyäthan, Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, Chlorbenzol, Di-, Tri- oder Tetrachloräthan. Die Umsetzung wird etwa 15 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 12 Stunden bei Temperaturen von etwa -50 bis 10O⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis 6O⁰C, durchgeführt. Die Produkte der allgemeinen Formel VI werden nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, eingedampft und chromatographiert.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit etwa 0,5 bis 3, vorzugsweise etwa 0,8 bis 1,4 Moläquivalenten eines Tri-nieder-alkyloxoniumfluoroborats in einem inerten, organischen Lösungsmittel. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Chlorbenzol, Di-, Tri- oder Tetrachloräthan. Die Umsetzung wird etwa I/2 Stunde bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa -50 bis 100⁰C,

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vorzugsweise etwa -20 bis 70⁰C durchgeführt. Die Produkte der allgemeinen Formel VI werden nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgernisch mit einer kalten, wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlosung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis VI mit etwa 0,8 bis 6,0, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Moläquivalenten eines Säurehydrazids der allgemeinen Formel R CNHNHp in einem inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol oder n-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, chloriete Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Di-, Tri- oder Tetrachloräthan, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder 1,2-Dimethoxyäthan, Ν,Ν-Dialkylformamide und N,N-Dialkylalkanoylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis k Kohlenstoffatome aufweisen, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylenphosphortriamid und Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird etwa 1/2 Stunde bis 96 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis 12 Stunden bei Temperaturen von etwa -30 bis 16O⁰C, vorzugsweise etwa 30 bis 12O⁰C durchgeführt. Die Produkte der allgemeinen Formel VII werden nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem mit V/asser nicht mischbaren, inerten, organi-schen Lösungsmittel verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und chromatographiert,

^L 409881/1223 "*

Vertindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit mindestens etwa 0,1, vorzugsweise etwa 0,8 bis 3 Moläquivalenten einer Halogenwasserstoff säure, vorzugsweise Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff, in einem inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für derartige inerte, organische Lösungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol oder tert.-Butanol, niedermolekulare Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Di-, Tri- und Tetrachloräthan oder Chloroform, und N,N-Dialkylformamide und Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis k Kohlenstoffatome aufweisen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Umsetzung wird etwa 15 Minuten bis 90 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 3 Stunden bei Temperaturen von etwa -50 bis 100⁰C, vorzugsweise etwa -30 bis 80°C durchgeführt. Die Produkte v/erden nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in kaltem Wasser, das ein Alkalimetallhydroxid in äquivalenten Mengen zur verwendeten Halogenwasserstoffsäure enthält, gerührt, und das Produkt wird anschließend abfiltriert und getrocknet. Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis VI mit etwa 0,5 bis 6, vorzugsweise etwa 0,8 bis 3 Moläquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel P^NNHCOR in einem inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Bei-

die spiele für derartige Lösungsmittel sind/im 1. Verfahren angegebe-

Lösungsmi ttel.

nc-n/ Die Umsetzung wird etwa 15 Minuten bis 92 Stunden, vor- _j

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zugsweise/1 bis 48 Stunden bei Temperaturen von etwa 40 bis 25O⁰C, vorzugsweise etwa 50 bis 180⁰C durchgeführt. Die Produkte der allgemeinen Formel IX werden nach üblichen Verfahren,· wie sie beim 1. Verfahren angegeben sind, isoliert.

Verbindungen der allgemeinen Formel X werden durch Entfernen der N-Benzylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel XI und Ersatz dieser Gruppe durch ein Wasserstoffatom hergestellt. Die für diese Umsetzung verwendeten Reagentien und Reaktionsbedingungen sind nachstehend bei der Debenzylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII beschrieben. Die Isolierung der Produkte ist ebenfalls nachstehend angegeben.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis VI,. in denen m den Wert 0 hat> mit etwa 0,5 bis 6, vorzugsweise 0,8 bis 3 Moläquivalenten eines Säurehydrazids der allgemeinen Formel

U 17

HpNNIIC-R " in einem inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für Lösungsmittel, Reaktionsbedingungen und Isolationsverfahren sind bei der Beschreibung des 1. Verfahrens angegeben.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIII werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem Reduktionsmittel unter selektiven Bedingungen in einem inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für Reduktionsmittel sind Me-tallkatalysatoren, wie Raney-Nickel und Wasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffs in einem inerten,organischen Lösungsmittel. Beispiele für Lösungsmittel

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.28-

sind Alkanole rait 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol. Bevorzugte Halogenwasserstoffe sind Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff. Die Umsetzung wird etwa 10 Minuten bis 92 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa 0 bis 150⁰C, vorzugsweise etwa 10 bis 12O⁰C durchgeführt. Der Wasserstoffdruck liegt bei etwa 0,1 bis 100 atm, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 atm. Die Umsetzung wird nach Absorption von etwa 3 Moläquivalenten Wasserstoff beendet. Die Produkte werden auf übliche Weise isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, auf den pH-Wert 8 gebracht, mit einem mit V/asser mischbaren, organischen Lösungsmittel extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und chromatographiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIV werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV mit etwa 0,5 bis 6, vorzugsweise etwa 0,8 bis 2 Moläquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der B ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -odoR bedeutet, in einem inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Di-, Tri- oder Tetrachloräthan, Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und Ν,Ν-Dialkylformamide und N,N-Dialkylalkanoylamide, bei denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, wie Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Umset-

etwa zung wird etwa 1/2 Stunde bis 92 Stunden, vorzugsweise/2 bis

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24 Stunden bei Temperaturen von etwa -20 bis 15O⁰C, vorzugsweise etwa + 5 bis 10O⁰C durchgeführt. Die Produkte werden auf übliche V/eise gemäß dem 1. Verfahren isoliert.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVIl werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV mit einem Reduktionsmittel in einem im wesentlichen inerten, organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele .für. Reduktionsmittel sind Metallkatalysatoren, wie Palladium, Platin und vorzugsweise Raney-Nikkel in Gegenwart von Wasserstoff und gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, vorzugsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol. Der Wasserstoffdruck liegt bei etwa 0,1 bis 100 atm, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 atm. Die Umsetzung wird nach Aufnahme von etwa 3 Moläquivalenten Wasserstoff beendet.

Minuten
Die Umsetzung wird etwa 12/ bis 96 Stunden, vorzugsweise etwa

etv.'a

1/2 bis 24 Stunden bei Temperaturen von/0 bis 150⁰C, vorzugsweise etwa 20 bis 100⁰C durchgeführt. Die Produkte der allgemeinen Formel XVII werden nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, auf den pH-Wert 8 gebracht, mit einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten, organischen Lösungsmittel verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Verbindungen der allgemeinen Formel XV werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII mit mindestens etwa 0,2 Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 0,8 bis 100 Moläquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX gegebe-,

/»09881 / 122 3

nenfalls in Gegenv/art eines Halogenwasserstoffacceptors und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels hergestellt. Beispiele für Halogenwasserstoffacceptoren sind Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate und Alkalimetallsalze von niederen Alkylcarbonsäuren, wie Acetaten. Diese Alk&limetallsalze leiten sich vorzugsweise von Natrium oder Kalium ab. Beispiele für Lösungsmittel sind nitrierte Kohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol, und niedere Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, tert.-Butanol oder

Min.uten

Butanol. Die Umsetzung wird etwa 12/ bis 96 Stunden, vorzugswei se etwa 1 bis 48 Stunden bei Temperaturen von etwa 25 bis 300⁰C, vorzugsweise 50 bis 250⁰C durchgeführt. Die Produkte der allgemeinen Formel XV werden auf übliche Weise isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Bei Produkten der allgemeinen Formel XV, in der m den Wert 0 hat, wird der Diäthyläther getrocknet, abgedampft und das erhaltene Rohprodukt chromatographiert. Bei Verbindungen' der allgemeinen Formel XV, in der m den Viert 1 hat, wird das vorstehend erhaltene wäßrige Salzsäureextrakt auf den pH-Wert 9 gebracht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Äther wird getrocknet, abgedampft und das verbleibende Produkt chromatographiert. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XV, in der m den Wert 0 hat, ist in Chemical Abstracts, Bd. 43, (1948), Spalte 6i75d angegeben. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XV, in der m den Viert 1 hat, ist in-Proc. Indian Acad. Sei., Bd. 47a (1958), S. 77, beschrieben.

Λ 0 9881 / 1223

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI ist in Acta Chem. Scand, Bd. 15 (1961), S. 260 beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arz-

i neistoffe mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem. i Beispielsweise wirken sie als Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika, Antikrampfmittel und Muskelrelaxantien bei Säugetieren, j beispielsweise Ratten, Mäusen und Affen. Ferner sind die Verbin- j düngen der allgemeinen Formel I auch wertvolle Futterzusätze zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Säugetieren. Sie werden beispielsweise in der Viehzucht, insbesondere bei Schweinen und Rindern, eingewendet. Die dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem der Verbindungen der allgemeinen Formel I ergibt sich beispielsweise aus folgenden Tierversuchen. Eine orale Verabreichung

allgemeinen
einer Verbindung der/ Formel I in Dosen von etwa 0,1 bin

10 mg/kg ruft Ataxiß hervor. Bei Ratten beträgt die Dosis etwa 3,1 mg/kg, bei Mäusen etwa 1 mg/kg und bei Affen etwa 2,5 mg/kg. Bei oraler Verabreichung an Ratten in Dosen von etwa 0_?1 bis 25 mg/kg, insbesondere etwa 6,2 mg/kg erzeugen die Verbindungen der Erfindung, eine signifikante Tranquilizerwirkung in einem Konflikt-Testverfahren; vgl. J. R. Vogel, B. Beer und D. Clody, Psychopharmacologist, Bd. 21 (1970), S. 1.

Bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,1 bis 50 mg/kg

allgemeinen

an Mäuse zeigen die Verbindungen der/Formel I eine antagonistische Wirkung gegen Krampferscheinungen, die durch subkutan verabreichtes Pentylentetrazol und intravenös verabreichtes Strychnin hervorgerufen worden sind. Mäuse, denen etwa 0,01 bis

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allgemeinen

200 mg/kg der Verbindungen der/Formel I auf oralem Wege verabreicht wird, zeigen eine signifikante Steigerung der Futteraufnahme.

allgemeinen
Die Verbindungen der/ Formel I können in den vorgenannten Dosen

oral verabfolgt werden. Außerdem können sie intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Die Wirkstoffe der Erfindung werden auf oralem Wege, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder zusammen mit einem eßbaren Trägerstoff verabfolgt. Sie können auch in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen, zu Tabletten verpreßt oder direkt mit dem Futter vermengt werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung auch Trägerstoffen einverleibt werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten und Kaugummis verwendet werden. Diese Präparate sollen mindestens 0,1 Prozent Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoffanteil und die Zusammensetzung dieser Präparate sind nicht kritisch. Beispielsweise können sie etwa 5 bis 75 Gewichtsprozent oder mehr Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoffgehalt in diesen Präparaten wird so eingestellt, daß eine therapeutisch sinnvolle Dosis erreicht wird. Vorzugsweise werden die Präparate so hergestellt, daß ihr Wirkstoffgehalt pro Dosiseinheit etwa 10 bis 500 mg beträgt.

Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und ähnliche Verabreichungsformeh können auch folgende Zusätze enthalten: Bindemittel, wie Tragacanth, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine,Tr äga" stoffe, wie Dicalciumphosphat, Sprengmittel, wie

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-DD-

Maisstärke, Kartoffelstärke, oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und Süßstoffe, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, sowie Aromastoffe, wie Pfefferminz, V/intorgrünöl oder Kirscharoma. Kapseln können außer den vorgenannten Bestandteilen auch einen flüssigen Trägerstoff, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Bestandteile können als Überzüge oder zur anderweitigen Modifikation der Form der Dosiseinheiten dienen. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder, mit beiden Stoffen überzogen werden. Sirups oder Elixiere können neben den Wirkstoffen Saccharose als Süßstoff,Hyroxybenzoesäurernethyl-. und -propyic-stcr

und

als Konservierungsmittel /Färb- und Aromastoffe, wie Kirschoder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich solion nur pharmakologisch verträgliche, reine Zusatzstoffe verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Beispiele werden bei Raumtemperatur unter einem Schutzgas, wie Argon, unter Verwendung von wasserfreien Lösungsmitteln, sofern nicht anders angegeben, durchgeführt. Bei Reaktionen, die unter Erwärmen durchgeführt werden, wird vor der Aufarbeitung auf Raumtemperatur abgekühlt. Im allgemeinen werden die Lösungsmittel in einem Laboratoriums-Rotationsverdampfer abgedampft. Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Bezeichnungen der Ringsysteme sind in folgender Aufstellung in Spalte I angegeben. Die entsprechenden vollständigen Bezeichnungen -sind in Tabelle II aufgeführt;

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I II

¹¹ 4H-S-triazole»[4, 3-a] [1,5]- " 5,6-dihydro-4H-s-

benzodiazepin " triazolo[4,3-a][1,5]-

benzodiazepin "

¹¹ lH-1.5-benzodiazepin " " 2,3,4,5-tetrahydro-lH-

1,5-benzodiazepin "

¹¹ 3H-l,5-benzodiazepin " " 4, 5-dihydro~3H-l, 5-

Beispiel.1

Eine Lösung von 28,6 g 7-Chlür~5-pherLyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion und 23,3 g Phosphorpentasulfid in 250 ml Pyridin .wird 40 Minuten unter Argon unter Rückflüi3 e"i%värrat und gerührt. Sodann wird das Lösungsnittel unter verinindertem Druck abgedampft. Der Rückstand v.^rird in Eiswasser gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter wäßriger Salzsäure und V/asser gewaschen und getrocknet. Die organische Pha.se wird durch eine kurze, mit neubeschickte fiä'.Jle

tralem Aluminiumoxid Ill/filtricrt. Die Säule wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer geringen I-ienge heißem Benzol behandelt, das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.

_* Beispiele 2 bis 28

Gemäß Beispiel 1 werden unter Verwendung der in folgender Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-1II- ^

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benzodiazepin " j

1,5-benzodiazepin-2,4-dion die in Spalte II genannten Verbindungen erhalten:

2.

3.

4.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

I"

5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-(Trifluormethyl) - 5- · phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Nitro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Methoxy-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-(Methylmercapto)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Pentyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Pentoxy-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Brom-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Fluor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Cyan-5-phenyl-1H-1,5-benzadiazepin-2,4-dion II

5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-(Trifluormethyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on~2-thion

7-Nitro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Methoxy-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-(Methylmercapto)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Pentyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Pentoxy-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Brom-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Fluor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Cyan-5-*phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

409 88 1/ 1223

13. 7-Chlor-5-(2-chlorpheny)- 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1H-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-1,5-benzodiazepin-4-on-2--thion dion

14. 7-Chlor-5-(2-fluo^.,phenyl)- 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1K-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion dion

15. 7-Chlor-5-(3-chlorphenyl)- 7-Chlor-5-(3-chlorphenyl)-1H-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-1,5-benzodiszepin-4-on-2~thioix dion

16. 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)- 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-1H-1H-1,5-benzodiazcpin-2,4-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion dion

17. 7-Chlor-5~(2-methoxyphenyl)-7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-1K-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion dion

18. 7-Chlor-5-(3-methoxy- 7-Chlor-5-(3-methoxyphenyl)-1H-phenyl)-1H-1,5-benzodiaze-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion pin~2,4-dion

19. 7-Chlor-5-(4-methoxyphe- 7-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-1H~ nyl)-1H-1, 5-benzodiaze'pin- 1, 5-benzodiazepin-4-on-2-thion 2,4-dion

20. 7-Chlor-5-(2-methylphenyl)- 7-Chlor-5-(2-raethylphenyl)-1H-1H-1,5-bonzodiazepin-2,4-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion dion

21. 7-Chlor-5-(3-methylphe- 7-Chlor-5-(3-methylphenyl)-1H-nyl)-1H-1,5-benzodiazepin-1,5-benzodiazepin-4»on-2-thion 2,4-dion

22. 7-Chlor-5-(4-methylphenyl)x 7-Chlor-5-(4-methylphenyl)-1H-1H-t,5-benzodiazepin-2,4-1,5-benzodiazepin-4~on-2-thion

dion

409881/1223 __,

23. 3-Methyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

24. 3-(Benzyloxy)-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

25. 3-Methoxy-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4- dion

26. 8-Methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

27. 8-Chlor-5-phenyl-1K-1,S-

28. 8-(Trifluormethyl)-5-phenyl 1H-1,5-benzodiazepiri-2,4-dion

II

3-Methyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

3-(Benzyloxy)-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thioh

3-Methoxy-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

8-Methyl-5-phenyi-1H-1,5-benzodiaz.epin-4-on-2-thion

8-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

8-(Trifluormethyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion.

Beispiel 29

1-Methyl-8-chlor-6~phenvl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i , 5/-benzodiazepin-5-ori Verfahren A

30,2 g 7-Chlor-5-phenyl-1H-1, 5-benzodiazepj.n-4-on-2-thion und 23,8 g Essigsäurehydrazid werden 24 Stunden unter Rühren in einem Gemisch aus 640 ml n-Butanol und 160 ml Dimethylsulfoxid unter Rückfluß erv.'ärmt. Während dieser Zeit wird Argon durch das Reaktionsgemisch geperlt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter

mi t
vermindertem Druck eingedampft und/tfethylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch eine kurze mit Flori si.l(Magnesium-

■409881/1223

silicatgel) beschickte Säule filtriert. Nach der Elution der Säule mit Essigsäureäthylester wird das vereinigte Filtrat eingedampft. Nach dem Umkristallisieren
aus einer Mischung von Äthanol und Essigsäureäthylester und anschließendem Trocknen unter vermindertem Druck bei erhöhten Temperaturen erhält man die Titelverbindung.

Verfahren B

15,8 g-2-(Methylmercapto)-7-chlor-5-phenyl-3H-1, 5-benzodiazopir.-4-on und 8,1 g Essigsäurehydrazid werden 24 Stunden unter Rühren in 400 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erwärmt. V/ährend dieser Zeit wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geperlt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 29, Verfahren A_;aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung.

Verfahren C

Ein Gemisch aus 6,2 g 1-Methyl-8-chlor-4K-s-triazolo/4, 3-a/'/i, 5/ benzodiazepin-5-on, 5 g Kupferpulver und 2,5 g Kaliumacetat in
100 ml Brombenzol wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erv.'ärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlor id verdünnt, durch eine kurze Florisil-Säule filtriert und das Filtrat wird mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung gewaschen. Die organische Phase v.-ird mit V'asser gewaschen und getrocknet. Nach dem
Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.

Verfahren D

3f0 g 2,7-Dichlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on und 1,8 c
Essigsäurehydrazid werden 24 Stunden unter Argon in 50 ml Dioxcn unter Rückfluß erwärmt. Sodann v/erden 2 ml V/asser zugegeben, und das Reaktionsgomisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird dar:, L-"- ^L 409881/1223

sungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel

-Dünn- bzw. wird abgedampft und der Rückstand an 10 - 1000 u-Kieselge]/Dickschichtplatten (20 χ 20 cm) unter Verwendung von Essigsäureäthylester und Äthanol (9:1) als Laufmittel chromatographiert.

Die Hauptbande mit einem ungefähren R^-V/ert von 0,12 bis 0,20

und
wird entfernt/ mit Aceton und Methanol (9:1) gerührt. Das nach dem Abfiltrieren des Kieselgels erhaltene Filtrat ergibt nach dem Eindampfen die Titelverbindung.

Verfahren E

Gemäß Beispiel 29» Verfahren B, erhält man unter Verwendung von 15 g 2-Methoxy-7-chlor-5-phenyl-3H»1,5-benzodiazepin-/+-on anstelle von 15,8 g 2-(Methylmercapto)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzo·- diazepin-4-on die Titelverbindung.

Verfahren F

15g Essigsäure^-(7-chlor-5-phenyl-3K-1,5-benzodiazepin-4-on-2-yl)-hydrazid werden 24 Stunden unter Stickstoff in 100 ml Dimethylformamid in einem Soxhlet-Extraktor, der 4A-Mo]ekularsiebe enthält, unter Rückfluß erwärmt. Das nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wird gemäß Beispiel 29, Verfahren D_; gereinigt.

Verfahren G

3,01 g 2-Hydrazino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on' werden 24 Stunden in 15 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erwärmt. Das Essigsäureanhydrid wird abgedampft. Das erhaltene

4 0 9 8 8 1 / 1223

Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen und gemäß Beispiel 29, Verfahren Ώ, gereinigt.

Verfahren H

' 4,0 g 2-/2-(tert.-Butoxycarbonyl)-hydrazinq7-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on werden 1 Stunde bei Raumtemperatur in 60 ml Essigsäure-n-butylester, der 2,0 g Bromwasserstoff enthält, gerührt und anschließend·24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das nach dem Eindampfen des. Reaktionsgemisches erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und gemäß Beispiel 29, Verfahren D, gereinigt.

. Verfahren I

4,96 g 1-Methyl-8-chlor-4H-s-triazolo-/4,3-a//fi , 5_/benzodiazepin-5-on in einem Gemisch aus 70 ml Äthanol und 200 ml 0,1 η wäßrige Kaliumhydroxidlösung werden mit 7,2 g Diphenyljodoniumbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Jodbenzol durch \iasserdampfdestillation entfernt. Der Destillationsrückstand wird abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man die Titelverbindung.

Beispiele 30 bis 55

Gemäß Beispiel 29, Verfahren A, werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzcdiazepin-4-on-2-thion die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

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II

30. 5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin~4-on-2-thion

31. 7-(Trifluo^jnethyl)-5-phenyl-iH-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

32. 7-Nitro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

33. 7-Methyl~5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

34. 7-Methoxy-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion . ,

35. 7-(Methylraercapto)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion 1-Methyl-ö-phenyl-^H-s-triazolo /4,3-aJli, 5ybenzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-(trifluormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolq/4_f 3-7/i benzodiazepin-5~on

1 '-Methyl-8-nitro-β-phenyl-4H-s-' triazolo/4,3-a7/i, 57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-methyl-6-phenyl-4H-s triazolo/4,3-a7ft,5/benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-methoxy-6-phenyl-4H--s-triazolo/i,3-a7/i»57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-(methylmercapto)-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-benzodiazepin-5-on

36. 7-Pentyl-5-phenyl~1H-1,5- 1-Methyl-8-pentyl-6-phenyl-4H-sbenzodiazepin-4-on~2-triazolo/4,3-a7/i,57benzodiathion zepin-5-on

37. 7-Pentoxy-5-phenyl-1H-1,5- '1-Methyl-8-pentoxy-6-phenyl-4H-sbenzodiazepin-4-on-2-thion triazolo/4,3-a7/i,5/benzodiaze-

pin-5-on

38. 7-Brora-5-pheriyl-1H-1,5- 1-Methyl-8-brom-6-phenyl-4H^sbenzodiazepin-4-on-2-thion triazolo/4,3-a7/i »5/benzodiaze-

pin-5-on

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7-Fluor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2- thion

7-Cyan-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2- thion

7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-(2-fluorphenyl) ■ 1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

II

1-Methyl-8-fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-cyan-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i»5/benzodiazepin-5-on '

1-Methyl-e-chlor-S-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7~ j߻57-benzodiazepin-5-on

1-Methyl-e-chlor-o-(2-fluorphenyl )-4H-s-triazolo/h,3-aJ-/Ϊ,5/benzodiazepin~5-on

7-Chlor-5-(3-chlorphenyl)- 1-Methyl_r8-chlor-6-(3-chlor-1H-1,5-benzodiazepin-4-onphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7 2-thion /i',57benzodiazepin~5-on

7-Chlor-5-(4-chlorophenyl)- 1-Methyl-S-chlor-o-(4-chlor-1H-1, S-benzodiazepin^-on- phenyl)-4H-s-triazolo^, 3-2-thion · /i,57benzodiazepin-5-on

7^Chlor-5~(2-methoxyphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-C3ilor-5- (3-methoxyphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion 1-Methyl-8-chior-6-(2-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a/· /Ϊ,5/benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-chlor-6-(3-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a/-[\,5/benzodiazepin-5-on

7-Chlor-5-(2-methylphenyl)- 1-Methyl-8-chlor-6-(2-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-phenyl)-4H-s-triazolo/^,3-a7-

on-2-thion /i ,5/benzodiazepin-5-on

A09881/1223

II

7~Chlor-5-(3-methylphenyl)-1Η-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5~(4-methylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2~thion . ■

3-Methyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

3-(Benzyloxy)-7-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4~on-2-thion

3-Iiethoxy-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

8-Methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

8-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-f»-on-2-thion

8-(Trifluormethyl)-5-phenyl-1H-1, i3-benzodiazepin-4-on-2-thion

-O- (3-methylphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7-/Ϊ,5/benzodiazepin-5-on

1 -Methyl-S-chlor-ö-(4-methylphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-ayZl /Ϊ,5/-benzodiazepin-5-on

1,4-Dimethyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i, 5jbenzodiazepin-5-on

4-(Benzyloxy)-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo /h_t 3-a7/i,57-benzodiazepin-5-on.

4-(Methoxy)-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-aT- /ΐ,57benzodiazepin-5-on · ■

1,9-Dimethyl-6-phenyl-4H-striazolo/4,3-a7Z^ > 5/benzodiazepin-5-on

9-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on

9-(Trifluormethyl)-I-methyl-6-phenyl-4ll-s-triazolo/4,3-/Ϊ,5/benzodiazepin-5-on.

Beispiele 56 bis 64

Gemäß Beispiel 29, Verfahren A, werden unter "Verwendung der in Spalte I angegebenen Säurehydrazide anstelle des in Beispiel 29 · verwendeten Essigsäurehydrazids die in Spalte II angegebenen Ver

bindungen hergestellt:

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56. Ameisensäurehydrazid

57. Propionsäurehydrazid

58. Valeriansäurehydrazid

59. Cyclopropancarbonsäurehydrazid

60. Cyclopentancarbonsäurehydrazid

61. Phenylessigsäurehydrazid

62. 2-Methyl-propionsäurehydrazid

63. 1-Cyanessigsäurehydrazid

64. Benzoesäurehydrazid 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-3-a//ii5/benzodiazepin-5-on

1-Äthyl-e-chlor-ö-phenyl-^H-striazolo/4,3-sJ3 ,57benzodiazepin-5-on

Ί-Butyl-8-chlor-6-phenyl-4K-s~ triazolo/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on

1-Cyclopropyl-S-chlor-ö-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-aJjß ,5/benzodiazepin-5-on

1-Cyclopentyl-S-chlor-ö-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on

1 -Benzyl-e-chlor-ö-phenyl^H-s-triazolo/4,3-sJß, 5/benzodiazepin-5-on

1-Isopropyl-S-chlor-ö-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i»5/benzodiazepin-5-on

i-Cyanomethyl-e-chlor-ö-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

1-Phenyl-8-chlor-6-phenyl-4H-1-triazolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-5-on.

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Beispiele 65 Ms 91

Gemäß Beispiel 29, Verfahren A,werden unter Verwendung von Ameisensäurehydrazid anstelle von Essigsäurehydrazid und unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion die in Spalte II angegebenen Verbindungen hergestellt.

5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-(Trifluormethyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Nitro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

II

6-Phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a/-' /Ϊ,57benzodiazepin-5-on

8-(Trifluormethyl)-6-phenyl-

4H-s-triazolo/4,3-a7/i >57-benzodiazepin-5-on

8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazo-I0-/4,3-a//i,5/-benzodiazepin-5-on ■

7-Methyl-5-phenyl-1H-1,5- 8-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazobenzodiazepin-4-on-2-thion lo/4,3-a7/i,5/benzodiazepin- .

5-on

7-Methoxy-5-phenyl-1H-1,5- 8-Methoxy-6-phenyl-4H-s-triabenzodiazepin-4-on~2-thion zolo/4,3-a//^,5/-benzodiaze-

pin-5-on

7-(Methylmercapto)-5-phe- 8-(Methylmercapto)~6-phenylnyl-1H-1,5-benzodiazepin-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57-4-on-2-thion benzodiazepin-5-on

7-Pentyl-5-phenyl-1H-1,5- 8-Pentyl-6-phenyl-4H-s-triazobenzodiazepin-4-on-2-thion lo/4,3-a//i,57benzodiazepin-

5-on

7-Pentoxy-5-phenyl-1H-1,5- 8-Pentoxy-6-phenyl-4H-s-triabenzodiazepin-4-on-2-thion zolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-

5-on

A09881/ 1223

II

73. 7-Brom-5-phenyl-1H-1,5- 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazobenzodiazepin-4-on-2-thion lo/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-

74. 7-Fluor-5-phenyl-1H-1,5- 8-Fluor-6-phenyl-4H-s-triazobenzodiazepin-4-on-2-thion lo/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-

8-Cyano-6-phenyl-4H-s-triazo-1o[h_t 3-a7/i,57benzodiazepin-5-on

S-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H_r s-triazolo/4,3-aJ3t57benzodiazepin-5-on

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/5,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on

e-Chlor-o-(3-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on

7-Cyano-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-(3-chlorphenyl)-

2-thion

7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl) ■ 1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

-ö-(4-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/5,3-a7/i»57benzodiazepin-5-on

8-Chlor-ö-(2-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a//i,5/-benzodiazepin-5-on

7-Chlor-5-(3-methoxyphenyl)- 8-Chlor-6-(3-methoxyphenyl)-

1H-1,5-benzodiazepin-4-on- 4H-s-triazolo/4", 3-§//ϊ, 5/ben-

2-thion zodiazepin-5-on

7-Chlar-5-(4-methoxyphenyl)- 8-Chlor-6-(4-raethoxyphenyl)-

1H-1,5-benzodiazepin-4-on- 4H-s-triazolo/4,3-J

2-thion benzodiazepin-5-on

409881/1223

83. 7-Chlor-5-(2-methylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

84. 7-Chlor-5-(3-methylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

85. 7-Chlor-5-(4-methylphenyl)-ΊΗ-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

86. 3-Methyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

87. 3-(Benzyloxy)-7-chlor-5--phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

88. 3-Methoxy-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

89. 8-Methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2~thion

90. 8-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

91. 8-(Trifluorinethyl)-5-phenyl-1H~1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

II

S-Chlor-6-(2-metbylphenyl)r
4H-s-triazolo/4,3-eJß, 5jbenzodiazepin-5-on

8-Chlor-6-(3-methylphenyl)-4H-s-triazolc^4, 3-bJ3 ,57-benzodiazepin-5-on

8-Chlor-6r(4-methylphenyl)-4H-s-triazolo^i, 3~^/ϊ, 57-benzodiazepin-5-on

4-Methyl~8-chlor-6-phenyl~4H-s-triazolq/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

4-(Benzyloxy)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7-/ϊ,57benzodiazepin-5-on.

4-Methoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-sJß, 5/-benzodiazepin-5-on

9-Methyl-6-phenyl~4H-s-tria~ zolo/4,3-a7/i ,57 benzodiazepin-5-on

9-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/ί-, 3-a7/i, 57benzodiazepin-5-on

9-(Trifluormethyl)-6-phenyl-AH-s-triazolo/4,3-a/ß,5/benzodiazepin--5-on.

40 9 881/122 3

Beispiel 92

2-(MethylmercaT3to)-7-chlor-5-phenyl-5H-1,5-benzodiazepin~4-on 3,03 g 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-or;~2-thion in einer Lösung von 0,40 g Natriumhydroxid in 15 ml Methanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 1,39 g Methyljodid in 5 ml Methanol versetzt. Nach weiterem 1-stündigem Rühren wird daß Reaktionsgemißch eingedampft, mit 30.ml Methylenchlorid verdünnt und durch eine kurze Florisil-Säule filtriert. Mach dem Y.'acchen der Säule mit Essigsäureäthylester werden die vereinigten Filtrate zur Titelverbindung eingedampft.

Beispiele 93 Ms 96

Gemäß Beispiel 92 v/erden unter Vervendung der in Spalte I -o.nge- · gebenen Verbindungen anstelle von Methyljodid und unter Verwendung der in Spalte II angegebenen Verbindungen anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-1K-1, 5-benzodiazepin-4--on-2~thion die in Spalte III angegebenen Benzodiazepine erhalten.

I II III

93. Benzylbromid 7-(Trifluormethyl)-5- 2-(Benzylmercapto)-

phenyl-1H-1, 5-benzodia- 7- (ti-if luoraethyl)-zepin-4-on-2-thion 5«phenyl~3II-'¹,5-

benzodiazepin-4~on

94. O-Propyl-p- 7-Nitro-5-(o-chlorphe- 2-(Propylmercapto)-toluolsulfonat nyl)-1H-1,5-benzodia- · 7-nitro-5-(o-chlor-

zepin-4-on-2-thion xjhenyl)-3ii-1,5-

benzodiazepin-4-on

95. Methyljodid 7-(Trifluormethyl)-5- 2-(Methy!mercapto)-

phenyl-1H-1, 5-benzo- 7- (trifluoriaethyl)-diazepin-4-on-2-thion 5-phenyl-3H-1,5-

benzodiazepin-4-on

^L 409881/1223

	- 49 -	2426305
I	II	III
Dimethylsulfat	7-Chlor-5-benzyl-1H--	2-(Methylmercapto)-
	1,5-benzodiazepin-4-	7-chlor-5~benzyl-3H
	οή-2-thion	1,5-benzodiazepin-
		4-on.

Beispiele 97 Ms 102

Gemäß Beispiel 9 2 v/erden unter .Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 7~Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

97. 5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

98. 7-(Trifluormethyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion '

99. 7-Nitro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

100. 7-Methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

II

2-(Methylmercapto)-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylmercapto)-7-(trifluormethyl)-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylraercapto)-7-nitro-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylmercapto)-7-methyl-5-phenyl-3H~1,5-benzodiazepin-4-on

101. 7-Methoxy-5-phenyl-1H-1,5- 2-(Methylmercapto)-7-methoxybenzodiazepin-4-on-2-thion 5-phenyl-3H-1,5-benzodia'zepin-

4-on

102. 7-(Methylmercapto)-5-phe- 2-(Methylmercapto)-7-(raethylnyl-1H-1,5-benzodiazepinmercapto)-5-phenyl-3H-1,5-4-on-2-thion Denzodiäzepin-4-on.

409881/1223

Beispiele 103 bis t09

Gemäß Beispiel 29, Verfahren B,werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von Essigsäurehydrazid die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

103. Ν,Ν-Dimethylglycinhydrazid

104. N,N-Diäthylglyein-hydrazid

105. Pyrrolidinoessigsäurehydrazid

106. 4-Morpholinoessigsäurehydrazid

107:. 1-Piperidinoessigaäurehydrazid

108. N-Kethylglycinhydrazid

109. 2- (p-I-Iethoxybenz2/loxy ) essigsäurehydrazid

II

1-/{Dimethylamine)-chlor-6-phenyl-4H-s~triazolo- »3-a7/i 157benzodiazepin-5-on

1-Z(Diäthylamino)-m chlor-o-phenyl-^I-s-triazolo-,5/benzodiazepin-5-on

1-/11-Pyrrolidino)-methyl7-8-chlor-e-phenyl-AH-s-triazolo-/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

1-(4-Morpholinomethyl)-8-chlor 6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a/-/Ϊ, 5/-benzodiazepin-5-on

1-(1-Piperidinomethyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a/· /Ϊ,57benzodiazepin-5-on

1-/"(Methylamino)-6-phenyl-4K-s-triazolo/4,3-a/ /Ϊ, 5.7benzodiazepin-5-on

1-/ip-Methoxybenzyloxy)-methyl7 8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-,3-a7/i,

Beispiele 110 bis 115 Gemäß Beispiel 29, Verfahren B, v/erden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von Essigsäurehydra-

409881/1223

zid und unter Verwendung der in Spalte II angegebenen Verbindungen anstelle von 2-(Methylmercapto)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on die in Spalte III angegebenen Verbindungen erhalten.

110. Ameisensäurehydra zid

111. Essigsäurehydrazid

112. Essigsäurehydrazid

113. Essigsäure-• hydrazid

114. Essigsäurehydrazid

115. Essigsäurehydrazid

II

2-(Methylmercapto)-7-chlor-5-benzyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylmercapto)-7-chlor-5-benzyl-3H~ 1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Benzylmercapto)-7-(trifluormethyl)-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Propylmercapto)-· 7-nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylmercapto)-7-(trifluormethyl)-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylmercapto)-7-(trifluormethyl)-5-benzyl-3H-1,5-benzodiazep.in-4-on

III

8-Chlor-6-benzyl-4H-s-triazolo/4,3-a7-/Ϊ, f>7benzodiazepin-5 on

1-Methyl-B-chlor-ebenzyl~4H-s-tri&zolo

zepin-5-on

1-Methyl-8-(trifluormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo^, 3-a7/i, 5/ benzodiazepin-5-on

1-Hethyl-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a//i,5/ benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-(trifluormethyl)-6-phenyl-4H-striazolo/4,3-a//i, 5jbenzodiazepin-5--on

1-Methyl-8-(trifluormethyl )-6-benzyl-4H-s-triazolo/4,3-a/⁷/i, 5/-benzodiazepin-5-orl.

409881/1223

Beispiele 116 Ms 121

Gemäß Beispiel 29, Verfahren B, werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen einstelle von 2-(Methylmercapto)-7-chlor-5-phenyl-3K-1,5-benzodiazepin~4-on die in Spalte II angegebenenVerbindungen erhalten.

I '' II

116. 2-(Kethyl]T:ercapto)-~i;-phe- 1-Mettryl-5-phenyl-4H-s-trianyl-3H-1, 5-benzodiazepin- zolo/5, 3-a//i, 57benzodiazepin- k -on 5-on

117. 2- (>iethylrncrc£-pto) --7- (trifluormethyl)~5-phonyl-3K- 1,5-benzodiazepin-^-on

118. 2-(Hethylmercapto)~7-nitrG-5-phenyl-3H-1,5-bcnzodiazepin-4-on

119. 2-(Methylmercapto)-7-methyl-5-phenyl-3H-1,5-ben7odiazepin-4-on

120. 2-(Methylmercapto)-7-methoxy-5-phenyl-3K-1,5-benzodiazepin-4-on

121. 2-(Methylmercapto)-?'--(methylmercapto )~5-pheiiyl-3H-1,5-benzodiazepin-^/: -on

1-Hethyl-8-(trifluorrnethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a/-/Ϊ »5/benzodiazepin-5-on

i-Methyl-S-nitro-G-phenyl-^H-ö-triazolo/4,3-a//i,5/benzo-

1-Methyl-O-n
s-triazolcIk, 3-diazepin-^r3"On

5/

» 5/benzo-

1-Methyl-S-raethoxy-6-phenyl-4K-s-triazülo/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-(methylmercapto)-6-phenyl-A:I-i:-triazolo/4, 3-a/~ /Ί,5/benzoaiazepin-5-on.

Beispiel 122

1-(Kydroxymethyl)-8-ch:iox--6-phenyI-^H-s-tri??:olo-/4_> 3-0//Ϊ, 5 benzodiazepin-5-on

3»¹ g 1-/(p-Methoxybenzy3oxy)-methyl/-8-chlor-6-phenyl-4H-striazolo/4,3-a//i, 5/benzodiazepin~5-on in 30 ml Essigsäure v/er-

409881/1223

- 53 - 2A26305 ^Π

den 20 Minuten bei 25⁰C mit 24 ml 48prozentiger wäßriger Bromwasserstoff säure gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 30prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 123

1-(Hvdroxvmethvl)~8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4.3-a/Z'i. 5./benzodiazepin-5-on-methan5ulfonat

3,4 g 1-(Hydroxymethyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i,5/-benzodiazepin-5-on in 30 ml Chloroform v/erden mit 3,03 g Triäthylamin und anschließend mit 3,44 g Methansulfonylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch .wird 90 Minuten bei 2O⁰C gerührt, mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 124 1-(Diäthvlaminomethvl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazoloZ4.3-a./'./i_t57-

benzodiazepin-5-on

3,35 g 1-(Hydroxymethyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7-/Ϊ ,.S/benzodiazepin-S-on-methansuifonat in 15 ml Dimethylsulfoxid waden bei 0⁰C tropfenv/eise unter Rühren mit 3 ml Diäthylamin in •10 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 20°C gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel

abgedampft. Man erhält die Titelverbindung.

409 8 81/1223 ^J

Beispiele 125 bis 132

Gemäß Beispiel 124 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Amine anstelle von Diäthylamin die in Spalte II angegebenen Verbindungen.

125. Ammoniak

126. Methylamin II

1-(Amiiiomethyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-striazolo^/4, "5-aJjß, 5./benzodiazepin-5-on

1-(Methylaminomethyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on

127. Dimethylcmη 1-(Dimethylaminomethyl)-8-<

4H-s-triazolo/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on

128. Pyrrolidin 1-/(1-Pyrrolidino)-methy !/-S-chlor-ö-

phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

129. Morpholin 1-(A-Morpholinomethyl)-8-chlor-6-phenyl-

4H-s-triazolo/4,3-&7/1,5/benzodiazepin-5-on

130. 2-Äthancif-min

131. Piperidin

132. Benzylamin 1 -/Yl 2-Hydroxyäthyl) -amino7-πlethyl/-8-chlor-6-phenyl-4K-s-triazolo_//4,-3-a//i , 5/-benzodiazepin-5-on

1-(Piperidinomethyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57-benzodiazepin-5-on

1-/(Benzylamino)-

4H-s-triazolo/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-

40 9881/1223

Beispiel 133

2-Methoxy-7-chlor-5-T>henvl-3H-1,5-bcnzodiPzcDin-4-on 11,4 g 7-Chlor-5-phenyl-1H-1j5-benzodiazepin-2,4-dion in 150 ml Methanol werden unter Rühren tropfenweise mit etwa 2,1 g Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat v/i rc! eingedampft und der Rückstand mit einer geringen Menge Diäthyläther vordünnt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat wird zur Titelverbindung eingedampft.

Beispiel 134

1 -//(Bonzyloxvcarbonyl) -p.rrn no,/-mc ί TvH /-B-chlar-S-phenyl-Ali-a- ;l:r ig ζ Q]₁Q_-1A₁, .3 - a//i , 5/ben ζ ο d i ο ζ er» i r - 5 - cn.

9,0 g 2-1·Ί6Ϊΐιοχγ-7~ο1ι1οΓ-5-ρηβη}'1·-3Ξ-~1 , S-benzodiazepin-^-on und 6,69 <L 1-/(Benz/loxycarbonyl)-amino/· cssigaMurehydrazid in 210 ml n--3utariül und 50 nl DimethylGulfoxid vsrdcn 9 Stunden auf 14O⁰C erhitzt, /.ns chi j eSond v;ird das F&; !"l.'ünr.gemifjch eingeclcxspft und der Rückstand gemäß Beispiel 29, Verfehlten D, zur Tit el verbindung aufgearbeitet.

Beispiel 135

1 - (Amino:;iethyl)-3-chlor-6-phenyl"A^Tj-r,~triazoloA, 3-a7/^ , ^!i?benzo-· d i a ζ ep .i η -5- on

^»5 g- 1 -//(Senzyloxyearbonyl)-am.ino7-Picthyl/-8-chlor-6-p}ionyl-^iiI-s-triazolo.A,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on werden 1 Stunde bei 20 C in 60 ml mit Bromwasserstoff gccüttigter Essigsäure gerührt, /»ntchlioOcnd wird das Real:t.i onsgemi.sch unter verrnindertora Druck auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Diäthylüther verdünnt. Der !.Niederschlag wird abfiltriert,_|

4 0 9 8 8 1 /1223 BAD ORIGINAL

in Methylenchlorid suspendiert und mit einem Überschuß an 2 η wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 136

1-(Acetoxymethyl)-8-chlor-6-phenvl-4H-s-'trJazolo-^, 3-a7/i, 57-benzodiazepin-5-on

3,4 -g 1-(Hydroxymethyl)~8~chlor-6-phenyl-4K-s-triazolo/4,3-a7/i, 5] benzodiazepin-5-on und 1,0g ilssigsäureanhydrid werden 12 Minuten auf einem Dampfbad in 10 ml Pyridin erwärmt und anschließend 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml Y.'asser, άε-c 0,84 g Katriumhydrogencarbonat enthält, gewaschen. Die organische Phase wird 4-mal mit «asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer möglichst geringen Menge Diäthyläther behandelt. Sodenn wird abfiltriert, getrocknet und aus Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 137

4-Acetoxy-8-chlor-6-r^~nyl-4!T-s-triazoloZ4, 3-8.7/1,5/bcnzodiazepin-5-on

6,2 g 8-Chlor-6-phenyl-4l-:-s-triazolo/4,3-a7/i , S7benzodiazepin-5-on, 3 g N-Chlorsuccinirnid und 0,1 g Azodiisobutyronitril werden 1 Stunde in 200 ml Benzol unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand, der 4,8-Dichlor-6--phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on enthält, wird 10 Minuten auf einem Dampfbad mit 90 g Eisessig und 2,5 g Na- _j

409881/1223

triumacetat erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die TitelverMndung.

■ B e i s p'i e 1 138 .

A-Äthoxv--0-chlor-6-phenyl-4H-s-triazoloZ^-> ;5-a7/i, S/benzodiazepin-5-on

Gemäß Beispiel 137 erhält man unter Verwendung von Äthanol anstelle von Eisessig und Natriumacetat die Titelverbindung.

Beispiel 139

4-Hydroxy~e-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4_t 3-a//i.57benzodiazepin-5-on

3,5 g 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a/Zi,57benzodiazepin-5-on und 2,8 ml 4 η wäßrige Natriumhydroxidlösung v/erden über Nacht bei 25⁰C in 160 ml Äthanol gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 ⁿ Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform und Wässer ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.

.- Beispiel 140

7-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion . Verfahren A '

Eine Lösung von 22,3 g 2-Benzylamino-4-chloranilin in 400 ml Benzol wird unter Rühren und unter Rückflußkochen tropfenweise mit

409881/1223

Γ

einer Lösung von 13,8 g Malonyldichlorid in 45 ml Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe v/ird das Reaktionsgemisch 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt, sodann auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und abgekühlt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält- zusätzliches Produkt.

Verfahren B

9,2g N-Benzyl-N-(2'-amino-5'-chlorphenylj-malonsäureäthylesteramid werden zu einer Lösung von 0,73 g Natrium in 100 ml Äthanol gegeben. Nach 2stündigera Rückflußkochen v/ird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in V.^rasser gelöst und mit wäßriger Essigsäure angesäuert. Die Titelverbindung wird abfiltriert und

getrocknet.

Verfahren C

30 g N-Benzyl-N-(2'-nitro-5'-chlorphenyl)-raalonsäureäthylesteramid werden unter Rühren zu einer unter Rückfluß erwärmten Suspension von 59 g Eisenpulver in 360 ml Äthanol, 150 ml Essigsäure und 105 ml Wasser gegeben. Nach 2 Stunden v/ird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung behandelt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol behandelt." Das Äthanol wird abgedampft und der Rückstand in V/asser aufgenommen. Nach Ansäuern mit Salzsäure auf pH-V/ert 6 v/ird die Titelverbindung ab- ^filtriert und getrocknet. _j

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Verfahren D

11g N-Benzyl-N-(2'-amino-5'-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid werden 6 Stunden bei Raumtemperatur in 50 ml Ä'thanol, das 1,7 g Kaliumhydroxid enthält, stehengelassen und sodann 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in V/asser aufgenommen. Sodann wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 7 neutralisiert. Die Titelverbindung \iird abfiltriert und getrocknet.

Beispiele 141 bis 151

Gemäß Beispiel 140, Verfahren A, erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 2-Benzylamino-4-chloranilin die in Spalte II angegebenen Verbindungen.

141. 2-Eenzylamino-4-(trifluorinethy] )-anilin

142. 2-Benzylamiiio~4-methylanilin

143· 2-Benzylaminoanilin

144.

145.

- ^L\ -meth-

oxyanilin

2-Benzylamino-5-chloranilin

146. 2-Ben2ylamino-5-(trifluormethyl )-anilin

II

7-(Trifluormethyl)-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Methyl-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

5-Bcnzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion ■

7-Kethoxy-5-benzyl-1H-1,5-benzo· diazepin-2,.4-dion

8-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

8-(Trifluormethyl)-5-benzyl-ip-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

40 9 88 1/1223

147. 2-(p-MethoxybenzylainimO^-chloraniliri

148. 2-(p-Methoxybenzylamino )-4-nitroanil.in

149. 2-(p-Methoxybenzylamino)-4-methoxyanilin

150. 2-(p-Methoxybenzyl8miho)-4-methy1anilin

151. 2-(o,p-Diraethoxybenzylamino)-4-(trifluormethyl)-methylani]in

II

7-Chlor-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1 ^-benzodiazepine, 4-dion

7-Nitro-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Methoxy-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1^-benzodiazepine,4-dion

7-Methyl-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-(Trifluormethyl)-5-(o,p-dimethoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion.

Beispiele 152 bis 164

Gemäß Beispiel 1 werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-1H~1,5-benzodiazepin-2,4-dion die in spalte II angegeberon Verbindungen erhalten.

152. 5-Benzyl-1H-1,5-benzodiazopin-2,4-dion

153. 7-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-beiizodiazopin-2,4-dion

154. 7-!-'ethyl-5-benzyl-1i:-1, 5-benzodiazepin-2,4~dion

155. 7-Methoxy-5-benzyl--1 H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion II

5-Benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-benzyl-1K»1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Methyl-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Methoxy-5"benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

409881/1223

II

156. 8-(Trifluormethyl)-5-ben- 8-(Trifluormethyl)-5-benzylzyl-1H-1,5-benzodiazepin-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-2,4-dion thion

8-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

8-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-(Trifluormethyl)-5-ben- 7-(Trifluormethyl)-5-benzylzyl-1H-1,5-benzodiazepin-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-2,4-dion thion

7-Chlor-5-(p-methoxybenzyl)- 7-Chlor-5-(p-methoxybenzy1)■ 1H-1,5-benzodiazepin-2,4- 1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-dion thion

160. 7-Nitro-5-(p-methoxybenzyl )-1 H-1,5-rbenzodiazepin-

, 2,4-dion

161. 7-Methoxy-5- (p-methojcybenzyl)~1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

162. 7-Methyl-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

163. 7-(Trifluormethyl)-5-(pniethoxybenzyl )-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

164. 7-(Trifluorraethyl)-5-(o,pdimethoxybenzyl)-»1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Nitro-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Methoxy-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Methyl-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-(Trifluoiuethyl)-5-(p-methoxybenzyl )-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-(Trifluormethyl)-5-(o,p-dimethoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion.

Beispiele 165 bis "177

Gemäß Beispiel 29, "Verfahren A, werden unter Verwendung der in Spalte I angegegebenen Verbindungen anstelle von 7-Chlor-5-phe-

409881/1223

nyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

I II

165. S-Benzyl-IH-L^-benzodia- 1-Methyl-6-benzyl-4H-s-triazozepin-4-on-2-thion lo/4,3-a//i , 5/benzodiazepin-

5-on

166. 7-Chlor-5-'benzyl-1H-1,5-· benzodiazepin-4-on-2-thion

167- 7-Methyl-5-benzyl-1H-1., 5-benzodiazepin-4-on-2-thion

i-Methyl-e-chlor-ö-benzyl-^H-s-triazolo/4,3-&Γ/3,57benzodia zepin-5-on

i-Methyl-S-methyl-6-benzyl-AH-s-triazolo/4,3-a7/i,37benzodia zepin-5-on

163. 7-Methoxy-5-benzyl-1H-1,5- 1-Methyl-S-methoxy-ö-benzyl^H-benzodiazepin-4-on-2-thion s-triazolo/4,3-a7/i, 5.7benzodia-

zepin-5-on

169. 8-(Trifluormethyl)-5-ben- 1-M.ethyl-9-(trifluormethyl)-6-zyl-1H-1,5-benzodiazepinbenzyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i ,3/-4-on-2-thion benzodiazepin-5-on

170. 8-Chlor-5-benzyl-1H-1,5- 1-Methyl-9-chlor-6-benzyl-4H-sbenzodiazepin-4-on-2-thion triazolo^·,3-a7/i, 5ybenzodiaze-

pin-5-on

171. 7-(Trifluormethyl)-5-ben- 1-Methyl-8-(trifluormethyl)-6-zyl-1H-1,5-benzodiazepinbenzyl-4H-s-triazolo_iA, 3-äJß ,57-4-on-2-thion benzodiazepin-5-on

172. 7-Chlor-5-(p-methoxyben- 1-Methyl-e-chlor-ö-(p-methoxyzyl)-1H-1,5rbenzodiazebenzyl)-4H-s-triazolo/4_f 3-aJ-pin-4-on-2-thion /Ϊ,5/benzodiazepin-5-on

173. 7-Nitro-5-(p-methoxyben- 1-Methyl-8-nitro-6-(p-methoxy- . zyl)-1H-1,5-benzodiaze- benzyl)-4H-s-triazolo/4,3-a/-pin-4-on-2-thion /Ϊ,5/benzodiazepin-5-on

409881/1223 -J

II

174. 7-Methoxy-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

175. 7-Methyl-5-(p-methoxybenzyl)-1H~1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

176. 7-(Trifluormethyl)-5-(pmethoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

177. 7-(Trifluormethyl)-5-(o,pdimethoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion 1-Methyl-e-methoxy-o-(p-methoxybenzyl)-4H-s-triazolo- /4,3-a7Zi,5/benzodiazepin-5-on

1-Methyl-e-methyl-ö-(p-methoxybenzyl)-4H-s-triazolo /At3-a^f,57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-(trifluormethyl)-6-(p-methoxybenzyl)-4H-s-tria~ zolo/4,3-a//i,S/benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8^(trifluormethyl)-6-(ο,p-dimethoxybenzyl)-4H-striazolo/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on.

Beispiele 178 bis 189

Gemäß Beispiel 29, Verfahren A, v/erden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Säurehydrazide anstelle von Essigsäurehydrazid und unter Verwendung der in Spalte II angegebenen Verbindungen anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion die in Spalte III angegebenen Verbindungen erhalten.

409881/1223

178. Ameisensäurehydrazid

179· Propionsäurehydrazid

CD
OO
OO

180. Cyclopropancarbon-

säurchydrazid.

181. Ν,Ν-Dimethylamino-

glycinhydrazid

182. Ameisensäurehydrazid

183. Propionsäurehydrazid

184. Cyclopropancarbonsäurehydrazid

II

7-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2~thion

7-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzpdiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-benzyl-1K-1,5-benzo·

"diazepin-4-on-2-thiön

7-(Trifluormethyl)-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

III

- 64 -

S-Chlör-o-benzyl-^H-s-triazolo-/4,3-^//ϊ,5/benzodiazepin-5-on

1-Xthyl-8-chlor-6-benzyl-4H-s-tri~ azolo/4,3-a//i, 5/benzodiazepin-5-on

1-Cyclopropyl-8-chlo■r-6-benzyl-4K-s-triazolo/4,5-a7/i,57benzodiazepin-5-on

1-/"(Diniethylamino)-methyl7-8-chlor-6-benzyl-4H-s-triazolo/4,3-eJ3, 5jbenzodiazepin-5-on

8-(Trifluormethyl)-6-(p-methoxy benzyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/i, benzodiazepin-5-on

7-(Trifluormethyl)-5-(p-meth- 1-Äthyl-8-(trifluormethyl)-6-(poxybenzyl)-1H-1,5-benzodiamethoxybenzyl)~4H-s~triazolo/4,3-a7-zepin-4-on-2-thion β ,5,/benzodiazepin-5-on

7-(Trifluormethyl)-5-(p-meth- 1-Cyclopropyl-S-(trifluormethyl)-oxybenzyl)-1K-1,5-benzodiazepin-6-(p-methoxybenzyl)-4K-s-triazolo-4-on-2-thion /4,3-a7/i, 57benzodiazepin-5-on

II III

- 65 -.

185.

186.

189.

N, N-Dirnethylaminoglycinhydrazid

7-(Trifluormethyl)-5-(pmethoxybenzyl)-1H-1, 5-benzodiazepin-4-on-2-thion 1 -/lDimethylainino )-methyl/-8- (trifluormethyl)-6-(p-methoxybenzyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57benzodiazepin- 5-on

Ameisensäurehydrazid 7-Kitro-5-(p-methoxybsnzyl)- S-NItro-6-(p-methoxybenzyl)-4K-s-tria-

1H-1, S-benzodiazepin-^on- zolo/4,3-a7/i, 5_7be'nzodiazepin-5-on 2-thion

187. Propionsäurehydrazid

Cyclopropancarbons äurehydra ζ i d

N,N-Dimethylaminoglycinhydrazid

7-Nitro-5-(p-methoxybenzyl) · 1H-1,5-benzodiazepin-4-one-thion'

7-Nitro-5-(p-methoxybenzyl) ■ 1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Nitro-5-(p-methoxybenzyl)· 1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion 1-Jlthyl-S-nitro-ö-(p-methoxybenzyl)-■4H-s-triazolo/4,3-a7/i»$7benzodiaze- pin-5-on

1-Cyclopropyl-S-nitro-ö-(p~methoxyben- I zyl)-4H-s-triazolo/i-,3-a7/i ,f?7benzodiazepin-5-on

1-/XDimethylamino)-methyl7-8-nitro-6-(p-methoxybenzyl)-4H-s-triazolo/4,3-a/-/Ϊ,:

CTj CO O

Beispiel 190

8-Chlor~4H-s-triazoloA, 3-a7ß, 57benzodiazepin-5-on Verfahren A

2,92 g 8-Chlor-6-benzyl-4H-s-triazoloZ^,3-a7/i ,57bei:zodiazepin-5-on in 300 ml Essigsäure, die 0,3 g vorreduziertes Raney-Niekel als Katalysator enthält, wird bei 60⁰C mit einem anfänglichen Wasserstoff druck von · 4,2. atm hydriert. Nach Aufnahme von 0,01 Mol Wasserstoff wird die Reduktion beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gerührt. Die Titelverbindung wj.rd r:bfiltriert und getrocknet.

Verfahren B

2,92g 8-Chlor-6- (p-methoxybenzyl).- 4H-s-triazolo/?r, 3-^73 ,5/-benzodiazepin-5-on v/erden bei 2C°C 1 Stunde in 100 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff gerührt. Anschließend wird der Fluorv.'i.'.-serstoff abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid vjxi verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarhonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit V.'asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand v;ird mit Diäthyläthe.-r gerührt. Die Titelverbindung v/ird abfiltriert und getrocknet.

Beispiele 191 bis 201

Gemäß Beispiel 190, Verfahren A werden unter Verwendung der ir. Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 8-Chlor-6-benzyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i ,5_7benzodiazepin-5--on die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

^L 409881/1223

BAD ORIGINAL

-Of-

191. 1-Methyl-6-benzyl-4H-s- 1-Methyl-4H-s-triazolo/4,3-aJ-triazolo/4,3-aJß,5/ben-/i , 57benzodiazepin-5-on zodiazepin-5~on

192. 1-Methyl-8~chlor-6-benzyl- 1-Methyl-e-chlor^H-s-triazo-4H-s-triazolo/4,3-a/β,5/-lo/4,3-a//i,57benzodiazepin-

benzodiazepin-5-on · ■ 5-on

193. i-Methyl-S-methyl-e-ben- i-Methyl-e-methyl^H-s-triazozyl-4H-s-triazolo/4< 3-a7- lo/4,3-a//i,57benzodiazepin-/Ϊ,57benzodiazepin-5-on 5-on

194. i-Methyl-ß-methoxy-G- 1-Methyl-8-methoxy-4H-s-triazo benzyl-AH-s-triazolo- lo/4,3-a7Z^,5/benzodiazepin-5-/4,3-a7/^ > S/^enzodiaze- on

pin-5-on

195. 1-Kethyl-9-(trifluorme- ■ 1-Methyl-9-(trifluormethyl)-thyl)-6-benzyl-4H~s-tri-4H-s-triazolo/^zf,3-a7/i ,57benzo azolo/4,3-sJ.fi _t 5/benzo- diazepin-5-on

diaζepin-5-on

196. 1-Kethyl~9-chlor-6-ben- 1-Methyl-9-chlor-4H-s-triazozyl~4H-s-triazolo/4,3-a7-lo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-/Ϊ ,5j/benzodiazepin-5-on 5-on

.197. 1-Methyl-8-(trifluorme- i-Methyl-8-Ctrifluormethyl)-

thyl)-6-benzyl-4H-s-tria- 4H-s-triazolo/4,3-a7/i, 5ybenzo

ζο1ο,.Α>3-2^/1,57benzodia- diazepin-5-on

zepin-5-on

198. 8-Chlor-6-bonzyl-4H-s- 8-Chlor-4H-s-triazolo/4,3-a7-triazolo/4,3-a/3» 57ben- [\,57benzodiazepin-5-on zodiazepin-5-on

199. 1-Athyl-e-chlor-S-benzyl- 1-Xthyl-e-chlor-^H-s-triasolo-4H-s-t.riazülo/4, 3-a7/i , 57- Ai 3-a/Z*¹»57benzodiazepin-5-benzodiazcpin-5-on on

^L A09881 /1223

I II

200. i-Cyclopropyl-S-chlor-G- i-Cyclopropyl-Ö-chlpr-^H-sbenzyl-4H-s-triazolotriazolo/4, 3-a//i, 5/benzodia-/4,3-a//i,5/benzodiazepinzepin-5-on

201. 1-/( Dimethylamino)-methyl/- 1-/(Dimethylamino )-methyl_7-8-8_rchlor-6-benzyl-4H-s- · chlor-4H-s-triazolo/4, 3-a7-triazolo/4,3-a7/i »5/benzo- /Ϊ , 57benzodiazepin-5-on diazepin-5-on

Beispiele 202 bis 215

Gemäß Beispiel 190, Verfahren Ε,ν/erden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 8-Chlor-6-(pmethoxybenzyl)-4H-s-triazolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-5-on die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

ί II

202. 8-(Trifluormethyl)-6-(p- 8-(Trifluormethyl)-4H-s-triamethoxybenzyl)-4H-s-triazolo/4,3-a//i,5/benzodiazezolo/4,3-a//i,5/benzodiapin-5-on

zepin-5-on

203. 1-Äthyl-8-(trifluormethyl)- 1-Äthyl-8-(trifluormethyl)-4H-6-(p-methoxybenzyl)-4H-ss~triazolo/4_f3-a//i ,5/benzotriazoloA» 3-a//i, 5/benzo- diazepin-5-on diazepin-5-on

204. i-Cyclopropyl-e-itrifluor- I-Cyclopropyl-S-Ctrifluormemethyl)-6-(p-methoxybenthyl)-4H-s-triazolo^,3-a/-zyl)-4H-s-triazolo/4,3-a/-/i,5/⁷benzodiazepin-5-on

/Ϊ, S/benzodiazepin-5-on

^L 409881/1223 -¹

1 -/(Dimethylamine)) -me thy l/-8-(trif luo methyl)-6- (pmethoxybenzy].)-4H-s-triazolo-/Ji, 3-a//i, 57benzodiazepin-5-on

8-Nitro-6-(p-methoxybenzyl) 4H-s-triazolo/4,3-a7/i, 5/- benzodiazepin—5-on

II

ime thylamino) -me thyl/-8-(trifluormethyl)-4H-striazolo/5,3-aJ/i,57benzodiazepin-5-on'

8-Nitro-4H-s-triazolo-

, 5/benzodiazepin-

207. 1-Äthyl-S-nitro-o-(p-methoxybenzyl) -4H-s-triazolo-/4,3-a//^,5/benzodiazepin-5-on

208. 1-Cyclopropyl-8-nitro-6-(pmethoxybenzyl)-4H-s-triazo~ lo/4,3-a7/i,

5-on

1 -/"(Dirne thylamino) -raethy 1.7-8-nitro-6-(p-methoxybenzyl)-4H- s-triazolo/4,3-a/Z¹ > STb'enzodiazepin-5-on

1-Methyl-e-chlor-ö-(p-methoxybenzyl )-4H-s-triazolo-

,57benzodiazepin-5-5-on

1 -Äthyl-S-nitro^H-s-triazolo/4, 3-bJ3 ,5_/benzodiazepin-5-on

1-Cyclopropyl-8-nitro-4H-striazolo/4, 3-a7/i ι 57benzo-! diazepin-5-on

1 -/"(Dimethylamino) -methyl/-8-nitro-4H-s-triazolo-
-/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on

1 -Methyl-S-chlor^H-s-tria- zolq/^, 3-sJ/3 > 5ybenzodiazepin-5-on

on

211. 1-Methyl-e-nitro-e-(p-methoxybenzyl )-4H-s-triazoloföt3-a7/i15/benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-nitro-4H-s-tria■ Z0I0/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on

-e-(p-meth- 1-Hethyl-8-methoxy-4H-soxybenzyl)-4H-s-triazolo triazolo/4,3-a7/i,5/benzo-

/h,3-a73,^/benzodiazepin-S- diazepin-5-on

409881/1223 -on

1-Methyl-8-methyl-6-(p-meth oxybenzyl)-4H-s-triazolo-

»57benzodiazepin-5

on

1-Methylre-(trifluormethyl)-6-(p-methoxybenzyl)-4H-striazolo^, 3-s7/i, 57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-(trifluormethyl)-6-(o,p-dimethoxybenzyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/i, 5_7benzodiazepin-5-on

II

1 -Methyl-e-raethyl^H-s-triazolo/4,3-a//i,5_7benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-(trifluormethyl). 4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57-benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-(trifluormethyl) · 4H-s-triazolo/4, 3-a/ß _fS7-benzodiazepin-5-on

Beispiele 216 bis 235

Gemäß Beispiel 29, Verfahren C bzv.^r. I, werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 1-Methyl-8-chlor-4H-s-triazolo/4,3-a7/i»5/benzocliazepin-5-on die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

216. 1-Methyl-4H-s-triazolo-/4,3-a//i, 5_7benzodiazepin-5-on

217. 1-Methyl-8-chlor-4K-s-tria- zolo/4,3-bJ/^ j 5/benzodiazepin-5-on

218. 1 -Methyl-e-metnoxy^H-s-triazolo/4,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on

II

1-r4ethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/4, 3-äJ/j, 57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4> 3--&7ΖΪ»5?- benzodiazepin-5-on

1-Methyl-S-methoxy-ö-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-benzodiazepin-5-on

409881/1223

219. 1-Methyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo-/4> 3»5/benzodiazepin-5-on

220. i-Methyl-S-nitrq^H-s-triazolo/4,3-aJβ> 5/benzodiazepin-5-on

221. 1 -Methyl^-chlor^H-s-triazolo/4,3-sJß, 57benzodiazepin-5-on

222. 1-Methyl-9-(trifluormethyl)-

^-s-triazolo^A, 3-a//i, 5.7-benzodiazepin-5-on

223. 1,8-Dimethyl-4H-s--triazalo-/h,3-a/Zi»S/benzodiazepin-

• 5-on '

22A. 8-(Trifluorraethyl)~4H-striazolo/4, 3-qJ/J > 57benzodiazepin-5-on

225. 1 -Äthyl-8- (ti-if luormethyl) ^K-s-triazolo/^,3-a7/i,57-benzodiazepin-5-on

226. " i-Cyclopropyl-e-Ctrifluor-

methyl)-AH-s-triazolo/4,3-a/· /Ϊ»5/benzodiazepin-5-on

227. 1 -/"(Dimethylamine)) -methyl/-8-(trifluormethyl)-AH-striazolo/5,3-a7/i, 57benzodiazepin-5-on

II

1-Methyl-8-(trifluormethyl) 6-phenyl-4H-s-triazolo-/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-e-nitro-G-phenyl- 4H-s-triazolo/4,3-zJß , 57-benzodiazepin-5-on

1-Methyl-g-chlor-e-phenyl s-triazolo/5,3-aJ[\, 57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-9-(trifluormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/5,3-sJ-/Ϊ»57benzodiazepin-5-on

.1,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-striazolo/4,3-a7/iι5/benzodiazepin-5-on

8-(Trifluormethyl)-6-phenyl- 4H-s-triazolo/4,3-a/β ,5/benzodiazepin-5-on

1-Äthyl-8-(trifluormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/4 _f3-a7-/Ϊ,S7benzodiazepin-5-on

i-Cyclopropyl-e- (trif luorinethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

1-/T Dimethylamino)-methyl7-8-(trifluormethyl)-6-phenyl-4M-s-triazolo/4,3-sJß,5/benzodiazepin-i5-on

409881/1223

228. 8-Nitro-4H-s-triazolo/4,3-a7-/ΐ,57benzodiazepin-5-on

229. 1 -Äthyl-e-nitro-^H-s-triazolo/4,3-aJfit57benzodiazepin-5^On

230. 1-Cyclopropyl-S-nitro-^H-striazolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-5-on

231. 1 -£( Dimethylamino) -methyl.7-8-nitro-4H-s-triazolo/4,3-a7- £\,5/benzodiazepin-5-on

232. 8-Chlor-4H-.s-triazolo/4» 3-/T, 5/benzodiazepin-5-on

233. i-Äthyl-e-chlor^H-s-triazolo-/^» 3-a7/T,57benzodiazepin-5-on

234. 1-Cyclopropyl-8-chlor-4H-striazolo/4,3-a7/i,s7benzodiazepin-5-on

235. 1 -/.( Dimethylamino) -m chlor-4H-s-triazolo/4,3-a7-/ΐ, 5/benzodiazepin-5-on

II

8-Nitro-6-phenyl-4H-striazolo/4,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on

1-Äthyl-e-nitro-e
4H-s-triazolo/5,3-a
benzodiazepin-5-on

1-Cyclopropyl-S-nitro-ephenyl-4H-s-triazolo-/4,3-&J3157benzodiazepin-5-on

1-/(Dimethylamino)-methyl7-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i»57benzodiazepin-5-on

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on

1-Äthyl-S-chlor-e-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7Z^»57-benzodiazepin-5-on

1-Cyclopropyl-S-chlor-e-

phenyl-4H-s-triazolo-

/J*t 3-a7/T, S7benzodiazepin-5-on

1 -Zi Dimethylamino ) -methyl7-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/5,3-a7/i,S/benzodiazepin-5-on.

409881/1223

Beispiel 236

1-Methvl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloZ4_t 3-a7/i .g/-benzodiazepin-5-on

Ein Gemisch aus 12,4 g i-Methyl-S-chlor^H-s-triazolo/i^-a/-/i,5/benzodiazepin-5-on, 5 g Kupferpulver und 1 g Kupfersulfat wird bei 90⁰C in 100 ml o-Chlorbrombenzol gerührt und innerhalb von 30 Minuten portionsweise mit 4,5 g Kaliumacetat versetzt. So dann wird das Reaktionsgemisch -9 Stunden auf 165°C erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 29, Verfahren C, zur Titelverbindung aufgearbeitet.

Beispiele 237 bis 243

Gemäß Beispiel 236 werden unter Verwendung der in Spalte I ange-· gebenen Verbindungen anstelle von 1-Methyl-8-chlor-4H-s-triazolo-/4,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on,die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

i' II

237. 1-Methyl-4H-s-triazolo- 1-Methyl-6-(o-chiorphenyl)-Z4»3-a7/i,5/benzodiazepin-4H-s-triazolo/4,3-a7/i,57-5-on . benzodiazepin-5-on

238. 1-Methyl-e-chlor^H-s-tria- 1-Methyl-e-chlor-ö-(o-chlorzolo/4,3-a7/i,57benzodiaze-. phenyl)-4H-s-triazolo/^,3-a7-pin-5-on β,57benzodiazepin-5-on

239.

240.

1-Methyl-8-methoxy-4H-striazoloA,3.-a7Zi,57benzodiazepin-5-on

1-Methyl-Ö-methoxy-ö-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo^, 3-a/-/T,57benzodiazepin-5-on '

1-Methyl-8-(trifluormethyl)- 1-Methyl-8-(trifluormethyl) 4H-s-triazolo/5,3~a/ß, ij- 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triabenzodiazepin-5-on zolo/4,3-a7/i,57benzodiaze-

pin-5-on

409881/1223 "

II

241. 1-Methyl-8-nitro-4H-s- 1-Methyl-8-nitro-6-(o-chlortriazolo/4,3-a7/i,5/benzophenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a/-diazepin-5-on /Ϊ,§7benzodiazepin-5-on

242. 1-Methyl-9-chlor-4H-s-tria- 1-Methyl-9-chlor-6-(o-chlorzolo^_r3-a7/i ,5/benzodiaze- phenyl) ^H-s-triazolo/^, 3-a/-pin-5-on - · /T,$7benzodiazepin-5-on

243. 1-Methyl-9-(trifluormethyl)- 1-Methyl-9-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7Zi ,57- 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazo· benzodiazepin-5-on \o/ü,3-a//i,57benzodiazepin-

5-on

244. i.e-Dimethyl^H-s-triazolo- fyCp

A^-a/ZiiS/benzodiazepin- nyl)-4H-s-triazolo/4,3-iL/-5-on //

Beispiel 245

N-Benzyl-H-(2^t -nitro-5' -chlorphortyl )-malonsäureäthylester-8rn.id 52 g N-Benzyl-N-(2-nitro-5-chlorphenyl)-aifiin und 35,5 g (Chlorfonayl)-essigsäureäthylester werden 15 Stunden in 500 ml Benzol unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.

Beispiele 246 bis 252

Gemäß Beispiel 245 werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von N-Benzyl*-N-(2-nitro-5-c-hlorphenyl)-amin die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

409881/1223

246.

249.

250.

251.

252.

(trif luormethyl) -phenyl/-

amin

247. N-Benzyl-N-(2-nitro-5-methylphenyl)-amin

248. N-Benzyl-N-(2-nitro-5r methoxyphenyl)-amin ·

II

N-Benzyl-N-/2·-nitro-5'-(trifluormethyl)-phenyl7-malonsäureäthylester-amid

N-Benzyl-N-(2'-nitro-5^f -methylphenyl)-malonsäureäthylester-amid

N-Benzyl-N-(2'-nitro-5^f-methoxyphenyl)-malonsäureäthylester-amid

N-Benzyl-N-(2-nitrophenyl)- N-Benzyl-N-(2'-nitrpphenyl)-

malonsäureäthylester-amid

aram

N-Benzyl-N-(2-nitro-4-chlorphenyl)-amin

N-Benzyl-N-(2'-nitro-4·-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid

N-(4-Methoxybenzyl)-N- N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2'-ni-(2-nitro-5-chlorphenyl)-tro-5'-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-amid

amm

N-(4-Methoxybenzyl)-N- N-(4-Methoxybenzyl)-N-/2·-ni-

/2-nitro-5-(trifluormethyl)-tro-5'-(trifluormethyl)-phephenyl7-amin nyl^-malonsäureäthylester-amid.

Beispiele 253 bis 256

Gemäß Beispiel 245 v/erden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von (Chlorformyl)-essigsäureäthylester die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

409881/1223

2A253G5

253. (Chlorformyl)-essigsäuremethylester

254. (Chlorformyl)-essigsäurebutyle5ter

255. (Chlorformyl)-essigsäurephenylester

256. (Chlorformyl)-essigsäure-(p-methylphenyl)-e ster

II

N-Benzyl-N-{2'-nitro-5'- chlorphenyl)-malonsäuremethylester-amid

N-Benzyl-N-(2 ¹-nitro-5'-chlorphenyl)-malonsäurebutylester-amid

N-Benzyl-N-(2'-nitro-5 * chlorphenyl)-malonsäurephenylester-amid

N-Benzyl-N-(2 *-nitro-5'-chlorphenyl}-malonsäure-{p-methylphenyl)-ester-amid

Beispiel 257 N-Benzyl-N- (2' -amino-5^f -chlorphenyl )-malonsäure-äthylester-aniid

Verfahren A

37,6 g N-Benzyl-N-(2^f-nitro-5'-chlorphenyl)—malonsäureäthylesteramid und 0,5 g lOprozentige Palladiiam-auf-ikktivkohlie werden in 200 ml Äthanol, das 0,2 Mol Chlorwasserstoff enthält, bei Raumtemperatur unter Kühlung und unter Verwendung eines' Parr-SchuttleiBhydriert. Die Reaktion wird nach Aufnahme von 0,3 Mol Was-- · serstoff oder nach Beendigung der Yasserstoffatufnah»« - ^e nach dein, was zuerst der Fall ist -beendet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, abfiltriert und das FiI-trat eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid suspendiert und mit einem Überschuß an wäßriger Katriumhydrogencarbo- natlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Titelverbindimg eingedampft.

-409881/1223

Verfahren B

Man verfährt wie in Beispiel 257, Verfahren A, verwendet aber anstelle der lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle und der Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol Raney-Nickel und Methanol. Die Umsetzung wird bei einem anfäaglichen Wasserstoffdruck von 3 atm durchgeführt.. Man erhält die Titerverbindung.

Beispiele 258 bis 268 ' -

Gemäß Beispiel 257, Verfahren A bzw. B,werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von N-Benzyl-N-(2^l-nitro-5'-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-amid die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

I .' , II

258. N-Benzyl-N-/2'-nitro-5^f- N-Benzyl-N-/2'-amino-5'-(tri-

(trifluormethyl)-phenyl/- fluormcthyl)-phenyl/-malonmalonsäureäthylester-amid säureäthylester-amid

259. N-Benzyl-N-(2'-nitro-5¹- N-Benzyl-N- (2· -amino-5 '-mermethylphenyl)-malonsäurethylphenyl)-malonsäureäthyläthylester-amid ester-amid

260. N-Benzyl-N-(2·-nitro-5¹- N-Benzyl-N-(2'-amino-5'-methmethoxyphenyl)-malonsäureoxyphenyl)-malonsäureäthyläthylester-amid ester-amid

261. N-Benzyl-N-(2'-nitrophenyl)- N-Benzyl-N-(2'-aminophenyl)-malonsäure-äthylester-amid malonsäureäthylester-amid

262. N-Benzyl-N-(2'-nitro-4¹- N-Benzyl-N-(2'-amino-4^f-chlor chlorphenyl)-malonsäure- phenyl)-malonsäureäthylesteräthylester-amid amid.

409881/1223

263. N-(4-Methoxybenzyl)-N-

(2·-nitro-5'-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-amid

264. N-(4-Methoxybenzyl)-N-/2^fnitro-5^f - (trif luormethyl )-phenylZ-raalonsaureathylester-amid

265. N-Benzyl-N-(2'-nitro-5'-chlorphenyl)-malonsäuremethylester-amid

266. N-Benzyl-N-(2·-nitro-5^rchlorphenyl)-malonsäurebutylester-amid

267. N-Benzyl-N-(2'-nitro-5'-chlorphenyl)-raalonsäurephenylester-amid

268. N-Benzyl-N-(2'-nitro-5'-chlorphenyl) -nialonsäure-(p-methylphenyl)-esteramid

II

N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2«-
amino- 5' - chlorphenyl) -malon-* säüreäthylester-amid.

N- (4-Methoxybenzyl) -N-/2' amino-5 * - (trif luormethyij)-phenylZ-malonsäureäthylester-amid

N-Benzyl-N-(2'-amino-5'-chlorphenyl)-malonsäuremethylester-amid

N-Benzyl-N-(2·-amino-5'-chlorphenyl )-malonsäurebutylesteramid ■ .

N-Benzyl-N-(2'-amino-5*-chlorphenyl )-malonsäurephenylesterarnid

N-Benzyl-N- (2' -amino-5' -chlorphenyl )-malonsäure-(p-methylphenyl)-ester-amid.

Beispiele 269 bis 279

Gemäß Beispiel 140, Verfahren B bzv/. D, werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von N-Benzyl-. N-(2'-amino-5'-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-amid die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

409881/1223

N-Benzyl-N-/2 *- amino-5 '-(trif luorrae thyl )-phenyl/*- malonsäureäthylester-amid

N-Benzyl-N-(2·-amino-5'-methylphenyl)-malonsäureäthylester-amid

N-Benzyl-N-(2·-amino-5^fmethoxyphenyl)-malonsäureäthylester-amid

N-Benzyl-N-(2'-arainophenyl)-malonsäureäthylester-amid

N-Benzyl-N-(2'-anino-4'-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-amid

N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2'-amino-5'-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-amid

N-(4-Methoxybenzyl)-N-/2·- amino-5'-(trifluormethyl)-phenyl7-malonsäureäithylester-amid 7-(Trifluormethyl)-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-Methyl-5-henzyl-1H-1,5-henzodiazepin-2,4-dion

7-Methoxy-5-l)enzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

5-Benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

8-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-ben zodiazepin-2,4-dion

7-Chlor-5- (p-methoxybenzy^)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

7-(Trifluormethyl)-5-(p-methoxybenzyl)-1H-1,5-benzodia-Eepin-2,4*

N-Benzyl-N- ^ chlorphenyl)-malonsäureme thylester-amid

M-Benzyl-N- ( 2 · -amino-5 ^f chlorphenyl)-malonsäurebutylester-amid

N-Benzyl-N-(2·-amino-5^fchlorphenyl)-malonsäurephenylester-amid -IH-1,5-"benzodiazepin-2,4-dion

7-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion-

7-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

4.0 9 88 1/122

I II

279. N-Benzyl-N-(2'-amino-5'- 7-Chlor-5-benzyl-1H-1,5-benchlorphenyl)-malonsäurezodiazepin~2,4-dion (p-methylphenyl)-ester-amid

Beispiel 280

2,7~Dichlor-5-phenvl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on Verfahren A

28,6 g 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion und 20,8 g Phosphorpentachlorid werden 10 Stunden in 1000 ml Benzol gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit Benzol azeotrop behandelt. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff gerührt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.

Verfahren B

28,6 g 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion und 24,2 g Dimethylanilin in 200 ml Benzol werden mit 10,2 g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden unter Argon unter Rückfluß erwärmt, sodann auf 7⁰C abgekühlt, mit 100 ml kaltem V.^Tasser verdünnt und 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml kaltem ',.'asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gerührt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.

L 409881/1223

Beispiel 281

Essiflsäure-2-(7-chlor-5-phenyl-^H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-yl)-hydrazid Verfahren A

3»O g 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion und 1,8 g Essigsäurehydrazid werden 24 Stunden in 100 ml Äthanol unter Rückfluß erwärmt. Während dieser Zeit-v/ird langsam Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geperlt. Sodann v/ird das Gemisch eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird an 10 -1000 ^i-Kieselgelplatten (20 χ 20 cm) mit einer Mischung von Aceton und Methanol (9:1) als Laufmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltende Bande v/ird entfernt und mit einer Mischung von Aceton und Methanol (4:1) gerührt. Das Kieselgel wird abfiltriert und das Filtrat zur Titelverbindung eingedampft.

Verfahren B ·

3,0 g 2-Hydrazino-7-chlor-5-phenyl-J5K-1,5-benzodiazepin-4-on und 1,4 g Äthyl-1-acetoxyformiat werden 24 Stunden bei Raumtemperatur in 50 ml Tetrahydrofuran, das einen Tropfen N-Methylmorpholin enthält, gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Gegebenenfalls kann das Produkt chromatographisch gemäß Beispiel 231, Verfahren A, weiter gereinigt werden.

409881/1223

Γ "I

Beispiel 282

2-Hydrazino-7-chlor-5-phonyl-3H-1,5-"benzodiazepin-4-on Verfahren A

3,8 g 2-/2-(tert.-Butoxycarbonyl)~hydrazino7-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on und 1,78 g Bromwasserstoff v/erden 2 Stunden in 200 ml Methylenchlorid gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird mit Tetrachlorkohlenstoff gerührt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.

Verfahren B

4,32 g 2-/2-(Benzyloxycarbonyl)-hydrazinq/-7-chlor-5-phenyl-3H- * 1,5-benzodiazepin~4-on in 400 ml 1 ,-2-Dimethoxyäthan, das 0,4 g lOprozentige Pal3adium-aui'-Aktivkohle enthält, v/ird bei einem Viasserstoff druck von 2,8 atm solange hydriert, bis 0,01 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Das Reaktionsgemisch wird anschließend abfiltriert und das FiItrat bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand v/ird mit Tetrachlorkohlenstoff gerührt. Die Titelverbindung wird abfiltriert.

Beispiel 283

2-/2- (tert. -Buto:-'/carbonyl)-hydrazino/^-chlor^-phenyl^H-i. 5-benzodiazepin-4-on

3,16 g 2-(Methylmercapto)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on und 1,41 g tert.-Butylcarbazat werden 20 Stunden in 60 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erwärmt, wobei langsam Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geperlt v/ird. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 29, Verfahren A, zur Titel- _|

409881/1223

verbindung aufgearbeitet.

Beispiel 284

2-/2-(BenzvloxYcarbonvl)-hvdrazino7-7-chlor-5-phenvl-3H-1. 5- benzodiazepin-4-on

Gemäß Beispiel 283 erhält man unter Verwendung von Benzylcarbazat anstelle von tert.-Butylcar-bazat die Ti tel verbindung.

Beispiel 285

7-Amino-5-phenyl"1H-1,5-benzodiazepln-2,4-dion

29,7 g 7--Nitro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion werden bei ' Rciumtemperatur in 200 ml Äthanol, das 1,0 g Raney-Nickel enthält, bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3»5 atm hydriert. Die Reaktion wird nach Aufnahme von 0,3 Mol V/asserstoff beendet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 286

7-Diazonium-5-phenyl-HI-1,5-benzodia~epin-4-on-sulfat 20 g 7-Amino-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion in 100 ml Essigsäure werden bei 0⁰C zu einer Lösung von 7,62 g Nitrosylschv/ef el säure in TO ml Essigsäure gegeben. Nach 30 Minuten werden unter Rühren und Kühlen 100 ml Diäthyläther zugegeben. Das ausgefällte Diazoniumsalz wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 287

7- (Methylrriorcapto)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion 3,76 g 7-Diazonium-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion-sul-

werden portionsweise unter Rühren unter Verwendung eines _j

A09881 /1223

Trockeneisrückflußkühlers zu einer Lösung von 2,58 g Kaliummethylmercaptid in 100 ml Methylmercaptan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden leicht unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 1,35 g Essigsäure in 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung. Dieses Produkt kann durch Chromatographie an Kieselgel (beispielsweise 20-1000u-Platten der Abmessungen 20 χ 20 cm) unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Essigsäureäthylester (6 : 4) als Elutionsmittel gereinigt v/erden. Die die Titelverbindung enthaltende Bande wird entfernt, mit einem Genisch aus Essigsäureäthylestcr und Methanol (9:1) gerührt. Das nach dem Abfiltrieren des Kieselgels erhaltene FiI-trat wird zur Titelverbindung eingedampft.

Beispiel 288

1-Methyl~8-(methylsulfinvl)-6-T)henvl-4K-s~triazolo./4, 3-a7ß , 5/ benzodiazepin-5-on

3,36 g 1-Methyl-8-(methylmercapto)-6-phenyl-4H-s-triazolc7.^/4,3-a7-/Ϊ ,5_/benzodiazepin-5-on und 2,14 g Natriummetaperjodat werden 2k Stunden bei 5°C in 500 ml Methanol gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Konzentrat wird an Kieselgel (20-1000 u-Platten der Abmessungen 20 χ 20 cm) unter Verwendung eines Gemisches aus Aceton und Methanol (9:1) als Laufmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltende Bande wird entfernt und mit einem Gemisch aus

des Ki es el gel's Aceton und Methanol (4:1) gerührt. Das nach dem Abfiltrieren/ erhaltene Filtrat ergibt nach dem Eindampfen die Titelverbindung.

409881 / 1223

Beispiel 289 1-Methvl-8-amino-6-T)henvl-4H-s-triazolo/4_T3-a7Z3,57benzodiaze-

•p in- 5- on

33,5 g -i-Methyl-e-nitro-öphenyl-^H-s-triazolo/^,3-EiZZi i57^enzpdiazepin-5-on werden bei Raumtemperatur in 100 ml Äthanol, das 2,0 g Raney-Niekel enthält, bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3,5 atm hydriert. Nach Aufnahme von 0,3 Mol Viasserstoff wird die Reaktion beendet. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert und das Filtrat zur Titelverbindung eingedampft.

Beispiel 290

1-Methyl-8-acetamido-6-phenvl-frH-s-triazolo/5·, 3-oJß , 57benzodia-

zepin-5-on ·

3,47 g 1-Methyl-8-amino-6-phenyl-4H-s-triazolo/Ä,3-a7/i,5/benzodiazepin-5-on und 1,02 g Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden in 50 ml Pyridin gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.

B e i s- ρ i e 1 291 4-Hydroxy-1-methyl-S-chlor-S-phenvl-^H-s-triazolo/fo,3-a7/3.5/-

6,"g 4-(Ben^yloxy)-1-jnethyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s--triazolo-· /5,3-a7/i,57benzodiazepin-5-on werden in 400 ml Äthanol, das 2,0 g Raney-Nickel enthält, bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 2,8 atm hydriert. Nach einer V/asserstoff auf nähme von _j

40988.1/1223

¹I 0,1 Mol wird die Reaktion beendet. Sodann wird abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt. Die Titelverbindung wird anfiltriert und getrocknet.

Beispiele 292 bis 29β

Gemäß Beispiel 124 werden unter Verwendung -der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von Diäthylamin die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

29 2. 4-Phenylpiperidin

293. N-Methylpiperazin

294. N-(2-Methoxyphenyl)· piperazin

295. Silbernitrit

II

1 - (4~Phenylpiperidino:.iethyl)-8-chlor"6-phenyl~4H-s-triazolo/4,3-a/-/Ϊ, §/benzodiazepin"5-oii

1 - (4-Me bhylpiperazinorae thyl )-8-chlor-6-phenyl-4H-ü~triazolo_/A» 3-a7/i,5/-benzodiazepin-5-on

1-/4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinomethyl7_8-chlor —6-phenyl~4fI-s-tria-/i, s7benzodiazepin-5-on

296. K-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin 1 - (Mit ro nie thyl) -5-chlor~6-phenyl-4H s-triazolo/?!, 5-zJ3 »5/bcnzodiazopin 5-on

1-/4-(tert.-Butozycarbonyl)-piperazinomethyl/'-8-chlor-6-phenyl-4H-s-

on..

409881/1223

■-■.-. π

Beispiel 297

i-Piperazinomethyl-B-chlor-S-phenvl^H-s-triazoloTÄ-, 3~?Jß, 57- benzodie zepin-!3-on

2 g 1-/4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazinomethyl7-8-chlor-6-
phenyl~4H-s-triazolo/4,3-&7/Ϊ ,57benzodiazepin-5-on werden
2 Stunden in 50 ml Trifluoressigsäure gerührt. Sodann v/ird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase v/ird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 298

4-(3^, 5-Trlnethoxybenzoylo>:y -8-ch] or~6-phenyl-AH-s-tr.lazolo- /h_% 3-&7.Ö - !?7benzo-di &zepin-5-on

Gemäß Beispiel 281, Verfahren B, v/ird unter Verwendung von
lthyl-1-(3,4, 5-trimctho:cybenzoyloxy)-.Cormiat anstelle von J'ithyl-1-acetoxyforrniat und unter Verwendung von ^-Hydroxy-G-chlor-G-phenyl-4lI-s-triazolo/4, 3-a//i ,57benzodiazepin-5-on anstelle vco 2-Kydrazino-7~chlor-5-phenyl-3H- 1,5~benzodiazepin-A-on die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 299
i-IIethyl-e-ch] or-G- (2' , 4' -dj chlorphc.nvl)-4H-s-triazolo f'h , 5-a7~

Teil A

20 g 2',4',5-Trichlor-2-nitrodiphenylamin werden bei einem anfänglichen Wasserstoff druck von 7 atm in 100 ml Methanol, dar.
0,2 g Raney-ITickel enthält, hydriert,- bis 3 Holäquivalento Wasserstoff aufgenommen sind. Die Suspension wird abfiltriert und L -^J

A09881/1223

das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 2¹,4',5-Trichlor-2-aminodiphenylamin.

Teil B

Gemäß Beispiel 140, Verfahren A, erhält man unter Verwendung von 2«,/+',5-Trichlor-2-aminodiphenylamin anstelle von 2-Benzylc.cino-4-chloranilin 7-Chlor-(2' ,4'-dichlorphenyl)-1II-1, 5-benzodiazepin-2,4-dion.

Teil C

Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 7-Chlor-5-(2', 4 '-dichlorphenyl)-1K-1, 5-benzodiazeijin-2,4-dion anstelle von 7-Cblor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion 7-Chlor-5-(2¹ ,4'-dichlorphenyl)-1H-1, 5-"be:nzodiazepirx-4-cn~2-thion. '

Teil D

Gemäß Beispiel 29, Verfahren A, erhält man unter Verwendung von 7-Chlor-5-(2' ,4^t-dichlorphenyl)-]I-i-l_J5-benzodia2epin-^-on-2-thion anstelle von 7-ChIor-5-phenyl-1K-1, 5-"benzodiazepin-4-on-2~thion die TitelverMndung.

Beispiele 300 bis 3'18

Man verfährt wie in Beispiel 299, Teil A bis D, verwendet aber die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel XV_r in der m den ⁷.."ert 0 hat.

409881/1223

	Beispiel
	300.
	301.
	302.
AO 988 1	3 03. 304.
-»»	305.
223	306.
	307.
	308.
	309.
	310. '
	311.

Cl

Cl

Cl

CF-

Cl

Cl

Cl

CH₃O CH₃O

Cl

Cl CH,

CH-

Cl

OCH-

Cl

CH₃SO₂

5'

CF.

OCH.

ro

CD CO O

cn

	(N
	O
	CO
η	ro
tu U	W
U

ml

CN

CC

η O

Φ -H

¹P η •Η Q) PQ

CM	ro	314	in	VO	ro	OO	σι ,-I
t—I PO	ro	ro	ro	ro	ro

409881/1223

Γ Π

Man erhält dabei die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ir

409881/12 23

1-1

- 92 -2428305

ro fa α

O ta ro

ro U

η Ό

ir! U

ΠΙ U O

raj U

η fa O

	r-l	t-I	O	α
	U	O	C)
			ta
			O
		O	U
ro		ro
α	O

H OJ •Η P IQ •Η O CQI

ro

O ro

ro O

in	IO	O	CO	σ»
O	O	ro	O	O
ro	ro	ro	ro

409881/1223

ro

ro

Beispiel

10

2'

312.

Cl

313,

Cl

Cl

409881	314 315
ZZZi/	316 317
	318
	319

OCH₃ .

CH₃ Cl

OCH-

CH₃SO₂

SCH.

CH₃SO₂

VO

ν» ι

Cl

ro

K) CD CJ O cn

- π

Beispiel 320

1-Methyl-8-(methylsulfonyl^e-phenvl^H-s-triazoloZii-, 3-e7ß . 5?- benzodiazepin-5-on

Gemäß Beispiel 288 erhält man unter Venrendung von 4,14 g anstelle von 2,14 g Natriummetaperjodat die Titelverbindung.

Beispiel 321 · 4-Chlor.-2', 6* -dif luor-2-nitrophenvlamin

19,1 g 2,4-Dichlornitrobenzol, 126,Og 2,6-Difluoranilin und 16,4 g Natriumacetat werden 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird anschließend getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus der Ätherphase wird an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung .von Hexan und Diäthyläther (9:1) chromatographiert. Das Elutionsmittel wird abgedampft. Die Titelverbindung wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.

Beispiel 322

1-Methyl-8-chlor-6-(5'-chlor-2'-nitrophenyl)-4K-s-triazolo- ' /4_t 3-a7Zi»57benzodiazepin-5-on

Gemäß Beispiel 299, Teil B bis D erhält man unter Verwendung von 2-Amino-5^!-chlor-2'-nitrodiphenylamin anstelle von 2^f,4',5-Tri- chlor-2-aminodiphenylamin in Teil B die Titelverbindung.

409881/1223

Beispiel 323

4.3-a7Z5.57-

benzodiazepin-5-on

Gemäß Beispiel 124 erhält man unter Verwendung von Natriumäthylat und Äthanol anstelle von Diäthylamin die TitelverMn-

Beispiel 324

4- (2-Dimethvlami.no.ä thyl)-1 -methvl-S-chlor-e-phenvl-AH-s-triazo-Iq/4, 3-a7/i, 57benzodiazepin-5-on

37,0 g 1 -Methyl~8-clilor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-aJß,$7benzodiazepin-5-on und 7,8 g einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in "ineralöl vrerden 2 Stunden in 400 ml wasserfreiem 1,2-Diiaethoxyäthan gerührt. Codann v/ird eine Lösung von 13,7 g 2-Dirae"bhyl£niinoäth3flbromid in 40 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, und das gesamte Gemisch v;ird 18 Stunden gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid und "»asser ausgeschüttelt. Die organische Phase v/ird mit '.vasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiele 325 bis 338

Gemäß Beispiel 324 werden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 2-pimethyläminoäthylbromid die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

-J 409881/1223

326

7^

330.

331

333.

334.

3-Dim6thylaminopropylchlorid

2-Pyrrolidinoäthylchlorid

2-Diäthylaminoäthylbromid

323. 2-Morpholinoäthylchlorid

323. 2-Piperidinoäthylchlorid

2-(4-Phenylpiperidino)-äthylchlorid

2-Piperazinoäthylchlorid

332. 2-(4-Methylpiperazino)-äthylchlorid II

4_(3_PimGthylaminopropyl)-1-n£t.:.yl-0-Chlor-6-phenyl-4K-s-triazolo-/4,3-a//i, 57t>enzodiazepin-5-on

4-{2-Pyrrolidinoäthyl)-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/^/4,3-a/- [Λ ,5/benzodiazepin-5-on

4-(2-Diäthylaminoäthyl)-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a/-/Ϊ,57benzodiazepin-5-on

4-(2-Morpholinoäthyl)-1-methyl-S-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo_J/4,3-a/-/T,57benzodiazepin-5-on

4-(2-Piperidinoäthyl)-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-G-triazolo/4,3-a7^· /Ϊ,57benzodiazepin-5-on

4-/2-(4-Phenylpiperidino)-äthyl7-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//1 j 2/benzodiaze-pin-5-on

2-(4-Phenylpipera-· z ino)-äthylchiοri d

3-/4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino7-propylchlorid

4-(2-Pipera zinoäthyl)-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7-/T,57benzcciazepin-5-on

4-/2-(4-Methylpiperazino)-äthyl/-1-mGthyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triα-zolo/4,3~a//i,57benzodiazepin-5-on

4-/2-(4-Phenylpiperazino)-äthyl7-1-raethyl-8-chlor-6-phen}-l-4H-s-trⁱiazolo/4, 3-a//i s 5/benzodiazepin-5-on

4-/3-/4- (2-Methoxyphenyl )-piperazinc~7- - propyl/-1 -methyl-S-chlor-G-phenyl-^fls-triazolo/4, ~5-b]β, 5/⁷benzodiazepir,-5-on -

988 1/1223

JL . II

335. 3-Piperidinopropyl- 4-(3-Piperidinopropyl)-1-methyl-8-

chlorid chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-4/-

/i,5/benzodiazepin-5-on

336. 3-(4-Methylpipera- 4-/3-(4-Methylpiperazino)-propyl7-1-zino)-propylchlorid methyl-S-chlor-ö-phenyl^H-s-tria-

zolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-5-on

337. 2-(N-Benzyl-N-methyl- 4-/2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl/-amino)-äthylchlorid 1-πιethyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-tria-

zolo/4,3-aJ3 > 5/benzodiazepin-5-on

338. 3-/"(tert.-Butoxycar- 4-/3-/l[tert.-Butoxycarbonyl)-amino7-bonyl)-aminp7-propylpropyl/-1-raethyl-8-chlor-6-phenyl-4K-chlorid s-triazolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-

5-on

Beispiel 339 . 4- (2-MethylaminoäthYl)-1 -

_t 3-a7/i 15/benzodig.zepin-5-on
4 g 4-/1-(N-Benzyl-N-raethylamino)-äthyl7-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4, 3-a7/i ,57benzodiazepin-5-on v;erd"en in 100 ml Äthanol, das 0,4 g Rariey-Nickel enthält, bei einem Wasserstoff druck von 5,5 atm bis zu einer Aufnahme von 0,0085 Mol Y/asserstoff hydriert. Anschließend wird die Suspension abf.iltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit . einer geringen Menge kaltem Diäthyläther behandelt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.

409881/1223

Beispiel 340

4-(3-Aminopropvl)-1-methvl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-/4,3-a 7/1 ,5?benzodiazepin-5-on

2,5 g 4-/2-(N-tert-.-Butoxycarbonylamino)-propyl7-1-methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-5-on werden 2 Stunden bei Raumtemperatur in 50 ml Trifluuressigsäure gerührt. Sodann wird das Reaktionεgemisch eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von 1,9 g Natriumhydrogenkarbonat in 400 ral eines Gemisches aus Methanol und '.fässer (10 : ί) gerührt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgernisch eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid :md 'fässer ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid v;ird mit Y.'asser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man die Titelverbinclung.

Beispiel- c 341 bis 350

Gemäß Beispiel 29, Verfahren A, v;erden unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von Esoigs'iurehydrazid die in Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.

341.

II

Picolinsäurehydrazid 1 - (2-Pyridyl) -8-chlor-6-phenyl-/:H-

triazolo/4,3-S.7/1,57benzodiazepin-5-on

342 . Nicotinsäurehydrazid

343. Isonicotinsäurehydrazid

1_(3-Pyridyl) —3-chlor-6-phenyl-4H-striazolo/4,3-zJß, 5/benzodiazepin-5-on

1 - (4-Pyridyl )-8-chlor-6-pheny-l-4H-s-triazolo/4,3-a//i,^benzodiazepineon

409881/1223

343a. ra-(Trifluormcthyl) -benzo esäurehydrazid

344. o-Chlor^benzoesäurehydrazid

345. p-Methylbenzoesäurehydrazid

346. m~Methoxybenzoesäurehydrazid

347. m-Nitrobenzoesäurehydrazid

3^8. p-Acetamidobenzoesäurehydrazid

349. o-(Kethylmercapto)-benzoesäurehydrazid

350. ' ρ-(Methylsulfonyl)-

benzoesäurehydrazid II

1-/3-(Trifluormcthyl)-phenyl/-8-chlor-6-phenyl"4H-s-triazolo/4,"~a/-/Ϊ, 5/benzodiazepin-r5-on

1-(2-Chlorphenyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a//i,57bonzodiazepin-5-on

1-(4-Methylpheny1)-8-nyl-4H-s-triazolo/4,3-ε zodiazepin-5-on

1 - (3-I-iethoxyphenyl )-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/Ä, 3-sJß , 5_/~ benzodiazepin-5-on

-1 - (3--itrophc-nyl) -8- chlor-6-phcayl-4H-s-triazolo/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

1-(4-Acetamidophenyl)-8-chlor-G-phenyl-^iH-s-triazolo/4,3-a7/i, 57-benzodiazepin-5-on

1-/2-(Methylmercapto)-p chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3~a/· /Ϊ", 57benzodiazepin-5-on

1-/4-(Methylsulfonyl)-phenyl/-8-chlor-6-phenyl-4II-s-triazolo-,3-a73> 5

Beispiel 351

Gruppen \^ron Ratten, Mäusen und Affen wird i-Methyl-S-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo_j/4,3-a7_</i ,57t>enzodiazepin-5-on auf oralen Wege verabfolgt. Dabei wird festgestellt, daß bei allen Versuchstieren bei den folgenden Dosen Ataxie hervorgerufen wird:

409881/1223

Ratten 3,1 mg/kg, Mäuse 1 mg/kg und Affen 2,5 mg/kg.

Beispiel 352

Einer Gruppe von Ratten wird auf oralem Wege 1-Methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolG/4, 3-a_Z/i »5/benzodiazepin~5-on verabreicht. Diese Gruppe wird anschließend dem von Vogel et al., Psychopharmacologist, Bd. 21 (1970), S. 1, beschriebenen Konflikt-Testveifahren unterworfen. Bei allen Tieren wird eine Tranquiliζerwirkung hervorgerui en.

Beispiel 353

Einer Gruppe \^ron Mäusen wird auf cralem ¥ege 1-Methyl-8-chlor-6"phen3^rl-4H-s~ triazole·/4, 3-a//i. ^r2/fr^Gnzo(iiazepin~5-on in einer Dosis von 12 mg/kg verabfolgt. Bei dieser Dosis wird bei 50 Prozent der Testtiere eine antagonistische V/irkung gegen einen durch subcutane Verabi'olgung von 135 mg Pentylentetrazol hervorgerufenen Krampf festgestellt.

Beispiel 354

Der gleichen Gruppe von Hausen v/ird bei einer weiteren Untersuchung die vorgenannte Verbindung auf oralem liege in einer Dosis von 26 mg/kg verabfolgt. Bei dieser Dosis läßt sich bei 50 Prozent der Testtiere eine antagonistische Wirkung gegen einen durch intravenöse Verabfolgung von 75 mg Strychnin erzeugten Krampf feststellen.

Beispiel 355

Einer Gruppe von Mäusen wird auf oralem V.'ege 30 mg/kg 1-Methyl-8 chlor-6-phenyl-^/:II-s-triazolo/4,3-a//i, 5/benzodiazepin-5-on vor-

409881/122 3

abfolgt. Im Vergleich zu einer Gruppe von Kontrolltieren wird bei den Versuchstieren eine lOOprozentige Steigerung der Futteraufnahme festgestellt.

Beispiel 356 Herstellung einer Kapsel Bestandteile . mg/Kapsei

1 -Me thyl-8- chlor- 6-phenyl-4Ii-S- triazolo-

/4, 3-a//i f 57benz.odiazepin-5-on ' 400

Stärke ■ 80

Magnesiumstearat · 5

Der Wirkstoff, die Stärke und das nagnoiriurcstekrct werden vor- · mischt. Das Gemisch vrird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt. Das Füllgewicht"beträgt 485 mg/Kapsel.

Beispiel 357 Herstellung von Tabletten Bestandteile ma/Tablctte

i-Methyl-S-chlor-e-phenyl^H-s-triazolo-/4,3-a//i,5/benzodiazepin-5-ori 300

Lactose . 200

Maisstärke (zum Vermischen) 50

Maisstärke (zur Breibildung) 50

Magnesiumstearat 6

Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke zum Vermischen werden vermischt. Die Maisstärke zur Breibildung v;.ird in V/asser suspendiert'(10 g Maisstärke/80 ml Wasser) und unter Rühren und _j

409881/1223

- 102 2A26305

Erwärmen zu einem Brei verarbeitet. Dieser Brei wird anschließend zur Granulierung des vermischten Pulvers verwendet. Das feuchte

und oei etv/3 5O°C r^tror»kn^f-r.

Granulat wird durch ein Sieb Nr. 8 passiert/ Das irockene Granulat wird durch ein Sieb Nr. 16 passiert. Das Gemisch v/ird mit Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und mit Hilfe einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten enfrcl.-ten Jeweils 300' mg Wirkstoff. ■

Beispiel 350

Herstellung eines Sirups zur ora'J en Verabreichung Bestandteile Menge;

1-Methyl-S-chlor-e-phenyl-AH-s-triazolo-/4,3-a//i,57benzodiazepin-5-on

Sorbitlösung (70 Prozent K.F.) Natriumbenzoat Sucaryl (Cyclamat) Saccharin

roter Farbstoff (F.D. & C. Nr, Γ;, Tr I ns tr.ium salz der 1- (4-Sulf o-l-naphthylazo^-^-nfJDhthol-

Kirscharoma '^J* ~ ^{1>jUji w:1}'^:'^tWlc

destilliertes Wasser

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasjer gegeben und der Wirkstoff darin suspendiert. Sodann werden Sucaryl, Saccharin., Natriumbenzoat, Aroma- und Farbstoffe zugesetzt und gelöst. Das Volumen v/ird mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Anstelle der genannten Bestandteile können auch andere verwendet v/erden. Beispielsweise kann ein Suspendiermittel verwendet v/erden, wie Bentonit-Hagma, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose. Als Puffer können Phosphate, Citrate oder

409881/1223

	500	p.
	40	Dl
	150
	90
	10
um-		mg
ad	100	al

Tartrate zugesetzt werden. Beispiele für Konservierungsmittel,

die zugesetzt v/erden können, sind Hydroxybenzoesäurernethyl- odor -propylester
/und Sorbinsäure. Ferner können auch andere .Aroma- und Farbstoffe

anstelle der vorGenannten Stoffe verwendet werden.

409 881 /f223

Claims (23)

1. Patentansprüche

   JlJ 4lI-s-Triazolo/4,3-a//i,5/benzodiazepin-5-one der allgemeinen Formel I

   ^Xn

   (D

   in der R ein Y/asserstoffatora, einen Phenylrest, durch X substituierten Phenylrest, 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, CUc rest o-üer C₁ ^-Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Amino-, C-j λ-Monoalkylamino-, C^_/-Dialliylamino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C^_y.-iilkoxy-, C>|_^-Alkanoyloxy-, gegebenenfalls ein- oder i:;ohrfach durch X substituierten Phenyl- oder cyclischen Iminrest der allgemeinen Formel

   ν (CII )

   2 q substituiert ist,

   v.'obei D eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom oder den Rest

   10
   N-R darstellt und ρ und q, die gleich oder verschieden sind, ganze Zahlen mit einem VJert von 0, 1,2 oder 3 sind, wobei die Summe P⁴Q mindestens den V.'ert 1 hat|

   R ein Wasserstoffatom, einen C^^-Alkylrest, der gegebenenfalls durch-einen Amino-, Mono-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylamino- oder cyclischen iminrest der. allgemeinen Formel

   ^L 409881/1223

   -N D

   mit der vorstehenden Bedeutung substituiert ist, einen Hydroxylrest, einen C^g-Alkoxyrest oder einen R eat der allgemeinen Forrael -OCR , wobei -CR eine entfernbare und durch ein ϊ/asser-

   5 stoffatom oder einen C. /-Alkylreot ersetzbare Gruppe und R einen gegebenenfalls durch einen Phenyl- oder X-Phenylrest substituierten C, fc—Alkylrest oder einen ein- oder mehrfach durch X substituierten Phenylrest darstellt;

   X und Y, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff-, Fluor-, . Chlor- oderBromatome, Tr ifluo methyl-, C^_g-Alkyl-, C₁_g-Alkoxy-, Nitro-, .Cyano-, Amino-, Cj^-Alkanoylamino-, C^g-Alkylmercapto-, CY^^-Alkylsulfinyl- oder C. g-Alkylsulfonylreste

   R ein Wasserstoffatom, einen C^_^-Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch X substituierten Phenylrest bedeuten und η den ^T.fert 0, 1 oder 2 und m den V.'ert 0 oder 1 hat.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in

   ' 1 ·
   der R ein Wasserstoffatom, einen C, ,--Cycloalkyl- oder C_1-^-Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Amino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C_1-^-AIkOXy-, C₁_^-Alkanoyloxy-, C^^-Monoalkylamino-, C^^-Dialkylamino-- oder cyclischen Iminrest der allgemeinen Formel

   'q 409881/1223

   mit der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung substituiert ist, bedeutet.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I₁ in

   der R ein 'fasserstoffatom, einen C_1-^-Alkyl- oder Hydroxylrest _#bed eutet.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatoni, eine Methyl-, Phenyl-, Benzyl- oder

   Pyridylgruppe, R ein Wasserstoffatom, X_n ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Triflüorraethyl-, Kercaptomethyl- oder Nitrogruppe in der 8-3tellung und Y ein Fluor- oder Chloratom in der 2'-Steilung oder Y_n zwei Fluoratome in der 2'- und 6'-Stellung bedeutet.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 eier allgemeinen Formel I, in

   der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Dirnethylaminomethyl- oder Biäthylar.iinomethylgruppe bedeutet.

   )
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I, -in der R ein Wasserstoffatom, eine !!ethyl-, Phenyl-, Benzyl- oder

   ρ
   Pyridylgruppo, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Dimethylaminomethyl- oder Diäthyiaminomethylgruppe, X_n ein Chloratom in der 8-Stellung und Y ein Fluor- oder ChIoratom in der 2'-Stellung oder zwei Fluoratome in der 2¹- und 6'-Stellung bedeutet.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in

   1 2

   der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R ein Wasser-_j

   409881/1223

   stoffatom oder die Methylgruppe, X ein Chloratom in der 8-Stellung und Y ein Chloratora in der 2'-Stellung bedeutet.
8. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel

   n-

   in der R , X, Y, η und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben und V/ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
9. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   (IV)

   in der R , X, Y, η und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben und Z ein Halogenatom oder einen Rest der folgenden Formein SR-³, OR^, NHNHCR¹, NHNH₂ / NHNHCOR^f bedeutet, wobei R·⁵ einen C_1-6-Alkyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest darstellt, R¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und R eine gegebenenfalls am Phenylring durch 1 bis 3 X-Reste substituierte tert.-Butyl- oder Benzylgruppc bedeutet.

   409881/1223
10. 10. Verbindungen der allgemeinen Formel

    U,

    in der R , X und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben

    a) V ein V.'asserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel

    -1

    bedeutet \mC U die gleiche Bedeutung v;ie R in Anspruch 1 hat, oder
    b) V den Reel- der allgemeinen Formel

    ^Yn

    und U einen C₁_#-Alkylrest bedeutet, der durch Reste der all gemeinen Formeln

    substituiert ist, v/obei P und Q gleich oder verschieden sind und wasserstoff atome, Phenyl-, X-substitui'erte Phenyl-, Kaphthyl-" oder X-cubstituierte Naphthylreste bedeuten, wobei mindestens einer der Reste P und Q einen Arylrest bedeutet

    11
    und R ein -V.'acscrGtoffatom oder einen C^ ι-Alkylrest dar-

    409881/1223

    stellt.
11. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel

    in der X, Y und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, R einen Cj_g-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, der die Cyclisierung zu einem

    7-Ring nicht behindert, substituierten Plienylrest und R^ ein ■ Wasserstoffatom oder einen C^ ^-Alkylrest bedeutet.
12. 12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, wobei die Substituenten R¹, R², X_n und Y_n die in folgender Aufstellung angegebene Bedeutung haben:

    OH

    X η 8-Cl 1 8-Cl 1 8-Cl 1 8-CF₃ 1 8-NO₂ 1 8-Cl 1 8-CH₃S 1 8-Cl 1 8-Cl 1

    Y -Cl η H F 1 2¹ 1 2' . 1 H 1 H 1 H 1 H -Cl 1 H 1 2¹ 1

    409881/1223

    £ • - 110 - η Y 2426305 H X 1 2',6'-di-F η CH₃ H 8-Cl 1 H 2 CH₃ H 8-CF₃ 1 2'-Cl 1 CH₃ H 8-CF₃ 1 H 1 CH₃ H 8-NO₂ 1 2'-Cl 1 CH₃ H 8-NO₂ 1 H 1 CH₃ OH 8-CH₃S 1 H 1 CH₃ H 8-Cl 1. H 1 CH₃ H 8-CH₃SO 1 H 1 CH₃ H 8-CH₃SO₂ 1 H 1 CH₂N 8-C1 1 (H₃C)₂
13. 13. Verbindungen nach Ans-pruch 1 der allgemeinen Formel I, v:o-

    Λ O

    bei die Substituenten R', R% X und" Y_n die in folgender Aufstellung angegebene Bedeutung hsben:

    .£ R. X n_ γ η

    8-Cl 1 H 1

    8-Cl 1 H 1

    8-Cl 1 H 1

    . 8-Cl 1 H 1

    8-Cl IHl

    8-Cl 1 2'-Cl 1

    8-Cl 1 H 1 *

    8-Cl IH 1

    H H CH₃ H -® H -CH₂- @ H -^ H CH₃ H CH₃ . ^CH3 CH₃ -CH₂N (CH₃ )₂

    409881/1223
14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

    " ⁷ (D

    in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung v/ie in Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeiclmet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln·III oder IV

    (III)

    (IV)

    in der Z ein Halogenatom oder die Reste -SR oder -OR^ bedeutet, wobei R einen C₁_g-Alkyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest darstellt, mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel R¹-CONHNH₂ umsetzt.
15. 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen ~ ■ , 409881/1223

    Formel

    (IV)

    in der Z einen Rest der allgemeinen Formel -NiINH₂ oder -NHNHCC₂R

    4
    bedeutet, wobei R einen tert.-Butyl- oder gegebenenfalls am Phenylring ein- bis dreifach durch X substituierten Benzylrest darstellt, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel R -CO-V umsetzt, vrobei V/ ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest, die

    Hydroxylgruppe oder den Rest der allgemeinen Formel -OCOR bedeutet.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, . daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der R ein VJasserstoffatom, einen C, ^-Cycloalkyl- oder C₁ ^-Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Amino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C₁^-AIkOXy-, C^^-Alkanoyloxy-, C₁__Zf-Monoalkylamino-, C₁ __it~Dialkylamino- oder cyclischen Aminrest der allgemeinen For-

    -N

    -(CH₂)p

    (CH₂)-

    mit der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung substituiert ist,* bedeutet.

    409881/1223

    _i
17. 17. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen EOrmel I herstellt, in der R ein Wasserstoffatom, einen C^_^-Alkylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dc3.durch gekennzeichnet, daß man·Verbindungen, der allgemeinen Formel I herstellt, in der-R ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Py-

    2
    ridylgruppe, R ein Wasserstoffatom, X_n ein Wasserstoff- oder Chloratom-, die Trifluormethyl-, Mercaptomethyl- oder Nitrogruppe in der 8-Stellung und Y · ein Fluor- oder Chloratom in der

    oder zwei Fluoratome in der 2'- und 6'-Stellung bedeutet. - ■ .
19. 19. Verfahren nach Anspruch .14 und 15, dadurch gekennzeichnet,

    daß man Verbindungen der allgemeinen Formol I herstellt, in der

    R ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Dimethylaminomethyl- oder

    Diäthylaminomethylgruppe bedeutet.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der R ein Wasserstoffatom, die Methyl-,, Phenyl-, Benzyl- oder Pyridyl-

    2
    gruppe, R ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Dimethylaminomethyl- oder Diäthylaminomethylgruppe, X_n ein Chloratom in der 8-Stellung und Y_n ein,Fluor-.oder Chloratom in der 2-3tellung oder zwei Fluoratome in der 2'- und 6'-Stellung bedeutet.

    409881/1223
21. 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der R ein i/asserstpffatom oder die Methylgruppe, R ein Yfasserstoffatom oder die Methylgruppe, X_n ein Chloratom in der 8-Stellung und Y ein Chloratom in der 2'-Stellung bedeutet.
22. 22. Arznsipräparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/o der Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
23. 23. Vervrendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als wachstumsforderndes Mittel bei Säugetieren.

    409881/1223 _,