DE2415490B2 - Ueberzugsmittel fuer feste arzneimittel - Google Patents
Ueberzugsmittel fuer feste arzneimittelInfo
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Description
teSe zn «gdn, und daß, wenn der Gehalt der dann-
|$chen Komponente 70% übersteigt, die Gefahr
besteht, daß der gesamte FDm im Darm zerfällt, so
daß der Gehalt der Überzugsmischung an darmlös-Kdier
Komponente nicht über 70%, vorzugsweise nicht über 60%, betragen sollte.
Erfindungsgemäß wurde daher zur Losung der gestellten
Aufgabe ein Überzugsmittel für ein festes Arzneimittel gefunden, welches die im Patentanspruch
angegebenen Merkmale aufweist
Die darmlöslichen Cellulosederivate mit Monoesterbindungen mit einer mehrbasischen Säure, die erfindungsgemäß
verwendet werden, haben eine Struktur, in der eine der Säuregruppen der mehrbasischer. Säure
mit der Hydroxylgruppe der Cellulose unter Bildung einer Esterbifldung verbunden ist, und diese Cellulosederivate
zeichnen sich dadurch aus, daß sie in organischen Lösungsmitteln und Dannflüssigkeit löslich,
jedoch in Wasser und Magensaft unlöslich sind. Soweit solche Löslichkeitseigenschaften vorliegen, kommt es
auf die Art der zu verwendenden mehrbasischen Säure nicht besonders an. So werden als darmlösliche Cellulosederivate,
die erfindungsgemäß verwendbar sind und die obigen Löslichkeitsanforderungen erfüllen,
Monoester von mehrbasischen Säuren wie Celluloseäther Celluloseester und Celluloseäther-Ester ausgewählt,
in denen ein Teil der oder alle Hydroxylgruppen des Cellulosegerüsts substituiert sind. Als mehrbasische
Säuren seien erwähnt beispielsweise Phthalsäure, Bernsteinsäure, Hexahydrophthalsäure, Trimellitsäure
usw., Cellulosederivate, die Monoesterbindungen mit mehrbasischen Säuren der erwähnten
Art aufweisen, können durch Umsetzung mit einem Anhydrid der mehrbasischen Säure als Reaktionspartner
nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispiele solcher darmloslichen Cellulosederivate
mit Monoesterbindungen sind im folgenden mit Angabe der Art und Anteile der Substituenten besonders
aufgeführt:
a) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat:
2-Hydroxypropoxylgruppe (C3H7O4):
4 bis 10 Gewichtsprozent Methoxylgruppe (CH3O):
18 bis 25 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (C8H5O3):
20 bis 35 Gewichtsprozent
10
ao
b) Celluloseacetatphthalat:
Acetylgruppe (C1H3O):
19 bis 23,5 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (C8H6O3):
30 bis 36 Gewichtsprozent
c) Äthylcellulosephthalat:
Äthoxylgruppe (CjHeO):
30 bis 40 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (HOOC—C6H4 — CO):
25 bis 30 Gewichtsprozent
d) Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat:
2-Hydroxypropoxylgruppe (C3H7O4):
5 bis 10 Gewichtsprozent Methoxylgruppe (CH3O):
20 bis 24 Gewichtsprozent Succinylgruppe (C4H5O3):
20 bis 28 Gewichtsprozent
e) Celluloseacctatsuccinat:
Acetylgruppe (C,HaO):
20 bis 28 Gewichtsprozent Succinylgruppe (C4H5O3):
18 bis 28 Gewichtsprozent
f) Hydraxypropyhnethylcellulosehexahydrophthalat:
2-Hydroxypropylgruppe (CjH7O2):
4 bis 9 Gewichtsprozent
Methoxylgruppe (CH3O):
Methoxylgruppe (CH3O):
17 bis 21 Gewichtsprozent Hexahydrophthalylgruppe (C8H11O3):
30 bis 40 Gewichtsprozent
g) Celluloseacetathexahydrophthalat:
Acetylgruppe (C1H3O):
18 bis 24 Gewichtsprozent Hexahydrophthalylgruppe (C8H11O3):
30 bis 38 Gewichtsprozent
h) Hydroxypropybnethylcellulosetrimellitat:
2-Hydroxypropoxylgruppe (C3H7O2):
5 bis 9 Gewichtsprozent
»5 Methoxylgruppe (CH3O):
»5 Methoxylgruppe (CH3O):
18 bis 22 Gewichtsprozent Trimellitylgnippe (C7H5O5):
26 bis 33 Gewichtsprozent
26 bis 33 Gewichtsprozent
Zu den erfindungsgemäß verwendbaren in Verdauungsflüssigkeit
unlöslichen Cellulosederivaten gehören solche mit einem Cellulosegerüst, die in organischen
Lösungsmitteln löslich, jedoch sowohl in Magensaft als auch in Dannflüssigkeit unlöslich sind. Soweit die
Cellulosederivate solche Lösungseigenschaften zeigen, kommt es auf die Art der Substituenten am Cellulosegerüst
nicht besonders an. Demgemäß werden die erfindungsgemäß zu verwendenden, in Verdauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivate mit der erwähnten
Löslichkeitseigenschaft ausgewählt aus Celluloseäthern,
Celluloseestern und Celluloseäther-Estern, worin ein Teil oder alle der Hydroxylgruppen des
Cellulosegerüsts substituiert sind. Im Hinblick auf die Bedingung, daß die Cellulosederivate sowohl im
Magensaft als auch in Dannflüssigkeit löslich sein sollen, werden Cellulosederivate mit einer kleinen Zahl
von hydrophilen Substituenten bevorzugt. Besondere Beispiele der erfindungsgemäß zu verwendenden, in
Verdauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivate sind:
55
i) Äthylcellulose:
Äthoxylgruppe (C2H5O):
44 bis 51 Gewichtsprozent
j) Acetylcellulose:
gebundene Essigsäuregruppe (C2H4O2):
52 bis 62 Gewichtsprozent
k) Nitrocellulose:
Stickstoffgehalt (N):
10,5 bis 12,5 Gewichtsprozent
1) Celluloseacetatburyrat:
Acetylgruppe (C2H3O):
6 bis 30 Gewichtsprozent Butyrylgruppe (C4H7O):
15 bis 50 Gewichtsprozent
5 «
werden wobei mehrere Arten von überzogenea m) CeUuloseacetatpropionat: Körnern die sich hinsichtlich der Zusammensetzung
Acetylgruppe(ClHO):P 5 zogene £
5 I» 15 Gevachtsprozent einem **>
Für die Erfindung ist es unbedingt erforderlich, Weiterhin können gegebenenfdls so gebddete Tablet-
wenir4ens ein dannlösiiches CeUuIosederivat und we- ten mit Zucker überzogen werden
nigstens ein in Verdauungsflüssigkeit unlösliches io Die Geschwindigkeit der Freisetorng der medm-
nigstens ein in Verdauungsflüssigkeit unlösliches io Die Geschwindigkeit der Freisetorng der medm-
CeUulosederivat in Kombination miteinander zu ver- nisch wirksamen Bestandteile aus einer nut der erfin-
wenden. Falls eine oder beide der zwei Komponenten dungsgemäßen Überzugsmischung überzogenen Arz-
aus Vorpolymeren und Aciylpolymeren gewählt neizubereitung kann angestellt werden durch Ver-
find, kann man den Zweck der Erfindung nicht er- änderung des Mischungsverhältnisses der darmlosreichen.
Da die erfindungsgemäß zu verwendenden 15 liehen CeUulosedenvatkornponente und der in \er-
oben angegebenen in Verdauungsflüssigkeit unlös- dauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosedenvatkom-
lichen CeUulosederivate keine der für das Beschich- ponente. Diese Geschwindigkeit kann auch durch
lungsverfahren nachteffigen Eigenschaften, wie Kleb- Veränderung in der Überzugsdicke eingestellt werden,
rigkeit und Fadenziehen, zeigen, kann man einen Im allgemeinen führt em größerer Gehalt an darm-
homogenen Überzug ehalten, der nach dem Heraus- *o löslicher CeUulosederivatkomponente zu einer kürzeren
lösen des darmlöslichen CeUulosederivate einen so Freisetzungszeät der aktiven Bestandteile,
homogenen halbdurchlässigen Film zurückläßt, daß Die erfindungsgemäße Uberzugsmischung wurde in
die Zeit für die Freisetzung von medizinischen Be- folgenden als Beispiele angegebenen Fallen hochst-
standteilen genau eingestellt werden kann. Wenn man wirksam aufgebracht:
andererseits als eine der Komponenten des Überzugs- *5 1- Kaliumchlorid reizt den Magen und verursacht
mittels das Vinyl- oder Acrylpolymer verwendet, ver- manchmal Magenbeschwerden. Weiterhin hat Kahumläuft
das Überziehverfahren schwierig und der Über- chlorid Nebenwirkungen, wie Gefaßschmerzen, wenn
zugsfilm zerfällt, wenn die darmlösliche Komponente eine große Menge davon rasch im Körper absorbiert
sich in der Darmflüssigkeit auflöst, so daß wiederum wird. Es ist schwierig, eine gleichbleibende Konzender
Zweck der Erfindung nicht erreicht werden kann. 30 tration von Kaliumchlorid im Blut aufrechtzuerhalten,
Als Grund dafür wird angenommen, daß aus einer da es rasch durch die Nieren ausgeschieden wird.
Mischung von in ihrer Struktur unterschiedlichen Entsprechend sollten im Fall von Paüenten, die eine
hochmolekularen Substanzen kein homogener und dauernde Versorgung mit Kalium benötigen, Kalium··
zäher Film gebildet werden kann. chloridtabletten darmlöslich sein und das Kaliumüberzugsverfahren
mit der erfindungsgemäßen 35 chlorid allmählich im Darm freisetzen. Die erfindungs-Überzugsmischung
können nach üblichen Methoden gemäße Überzugsmischung ist wirksam zur Hersteldurchgeführt
werden. Beispielsweise werden die aus lung von darmlöslichen Kaliumchloridarzneizubereiden
beiden Gruppen ausgewählten Cellulosederivate tungen mit Langzeitwirkung (allmählicher Freisetzung),
in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das aus wenig- 2. Bekanntlich hat Acetylsalicylsäure eine magenstens
einem Lösungsmittel der Gruppe Methylen- 40 reizende Wirkung und verursacht Magenbeschwerden
chlorid, Aceton und Äthylacetat und wenigstens einem und andere Nebenwirkungen. Weiterhin zeigt die
aus der Gruppe Methanol, Äthanol und Isopropanol Acetylsalicylsäure die unerwünschte Eigenschaft, daß
besteht. Die erhaltene Lösung wird, falb nötig, mit sie nach Absorption in den Körper aus dem Darmeinem
Farbstoff, einem Abdeckmittel, einem Weich- kanal sehr rasch vom Körper wieder ausgeschieden
macher, einem Geschmacksstoff und anderen Zu- 45 wird. Um daher eine gewünschte Konzentration im
Sätzen versetzt, und die erhaltene Mischung wird nach Blut aufrechtzuerhalten, soll die Acetylsalicylsäure in
einem bekannten Verfahren, wie Pfannenbeschichtung Form einer darmlöslichen Arzneizubereitung den
und Wirbelbettbeschichtung, auf die Arzneimittel Wirkbestandtei! allmählich abgeben. Für diesen Zweck
aufgebracht. Die Mengen der aufzubringenden Cellu- kann die erfindungsgemäße Uberzugsmischung wirklosederivatmischungen
hängen von Jon gewünschten 50 sam verwendet werden.
Eigenschaften der als Endprodukte erhaltenen Arznei- Die Erfindung wird im folgenden weiter erläutert
mittelzubereitungen und der gewünschten Dauer der durch Beispiele, in denen die »Teile« alle Gewichtsmedizinischen
Wirksamkeit ab, betragen jedoch vor- teile sind,
zugsweise 5 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das
zugsweise 5 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das
Gewicht der festen Arzneimittel vor dem Überziehen, 55 B e i s ρ i e 1 1
im Fall von Körnern, und 3 bis 30 Gewichtsprozent
im Fall von Körnern, und 3 bis 30 Gewichtsprozent
im Fall von Tabletten und Pillen. Falls die Menge der Es werden Tabletten mit Kaliumchlorid als wirk-Cellulosederivatmischung
kleiner als die angegebene samen Bestandteil hergestellt und mit erfindungs-Menge
ist, ist das überzogene Arzneimittel gegen gemäßen Uberzugsmischungen und zum Vergleich mit
Magensaft nicht genügend beständig, und es treten 60 anderen Überzugsmischungen beschichtet. Die erhalunerwünschte
Erscheinungen, wie Zerfall des Überzugs tenen überzogenen Tabletten werden dann bezüglich
und Freisetzung der medizinisch wirksamen Bestand- der Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids in
teile im Magen auf. Die Verwendung der Cellulose- einer Verdauungsflüssigkeit miteinander verglichen,
derivatmischung in einer den obigen Bereich über- 15 Teile einer 8 %igen Lösung werden zu 100 Teilen iteigenden Menge würde die Geschwindigkeit der 65 gepulvertem Kaliumchlorid gegeben, und die Mi-Freisetzung der medizinisch wirksamen Bestandteile schung wird mit einem Henschel-Mischer genügend ru stark herabsetzen und ist unwirtschaftlich. Erfin- geknetet und granuliert, indem man sie durch ein Sieb dunsseemäß kann ein bekanntes Verfahren benutzt mit 0,84 mm Maschenweite drückt. Das granulierte
derivatmischung in einer den obigen Bereich über- 15 Teile einer 8 %igen Lösung werden zu 100 Teilen iteigenden Menge würde die Geschwindigkeit der 65 gepulvertem Kaliumchlorid gegeben, und die Mi-Freisetzung der medizinisch wirksamen Bestandteile schung wird mit einem Henschel-Mischer genügend ru stark herabsetzen und ist unwirtschaftlich. Erfin- geknetet und granuliert, indem man sie durch ein Sieb dunsseemäß kann ein bekanntes Verfahren benutzt mit 0,84 mm Maschenweite drückt. Das granulierte
Produkt wird bei Raumtemperatur 24 Stunden an der Luft getrocknet. Die erhaltenen Körner werden mit
0,5 Teilen Kaliumstearat versetzt und mittels einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten mit
einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 350 mg pro Tablette gepreßt. Dann werden 1 kg
der so erhaltenen Tabletten in eine Kesselbeschichtungsmaschine
gefüllt und mit einer Überzugslösung, wie in Tabelle 1 angegeben, nach der Luftsprühmethode
beschichtet, um beschichtete Kaliumchloridtabletten herzustellen, die pro Tablette 25 mg Überzug
aufweisen.
Bestandteile
Beschichiungslösung (Gewichtsteile)
ABCDE
(Vergleich) (Erfindung) (Erfindung) (Vergleich) (Vergleich)
ABCDE
(Vergleich) (Erfindung) (Erfindung) (Vergleich) (Vergleich)
Hydroxylpropylmethylcellulosephthalat
Hydroxylpropoxylgruppe
6,8 Gewichtsprozent
M ethoxy !gruppe
6,8 Gewichtsprozent
M ethoxy !gruppe
19.7 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
Carboxybenzoylgruppe
33.8 Gewichtsprozent
Äthylcellulose
Äthoxylgruppe
49.2 Gewichtsprozent
Hydroxylpropylmethylcellulose
Hydroxypropylgruppe
9,2 Gewichtsprozent
Methoxylgruppe
9,2 Gewichtsprozent
Methoxylgruppe
29.3 Gewichtsprozent
Methylenchlorid
Äthanol
Äthanol
40
60
60
40
50
50
450 | 450 | 450 | 450 | 450 |
450 | 450 | 450 | 450 | 450 |
Die so erhaltenen überzogenen Tabletten wurden nach der in National Formulary (NF)XlIl angegebenen
Vorschrift Auflösungstestmethode Il getestet. In diesem Werk nicht besonders angegebene Verfahren
wurden wie folgt durchgeführt:
Eine überzogene Tablette wurde in jedes von 6 Reagenzgläsern des Korbgestells gegeben, und die
Vorrichtung wurde eine Stunde lang unter Verwendung von 800 ml simuliertem Magensaft als Auflösungsflüssigkeit bei 37 ± 2'C betrieben. Dann wurde der
simulierte Magensaft durch simulierte Darmflüssigkeit ersetzt und das Verfahren in gleicher Weise 5 Stunden
lang fortgesetzt. Während der Prüfung wurden periodisch 5 ml der Auflösungslösung abgenommen
und deren Chlorgehalt bestimmt, um das Verhältnis der Lösung des Kaliumchlorids aus der Tablette zu
bestimmen. Die Chloridbestimmung wurde nach der Methode von Mohr durchgeführt. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 2 angegeben.
Auflöseflüssigkeit | Gesamt- | Verhältnis ( | /„) des aus der | B | überzogenen Tablette abgegebenen | D | E |
bchand- | Kaihimchlorids | (Erfindung) | (Vergleich) | fVergWch) | |||
lungszeit | A | 0 | C | 0 | 38,2 | ||
(Std.) | (Vergeh) | {Crfnidtxng) | |||||
Simulierter | 1 | 0 | 12,3 | 0 | 99,7 | 76,8 | |
Magensaft | |||||||
Simulierte | 2 | 1,9 | 41,8 | 21.6 | 98,1 | ||
Darmflüssigkeit | 79,7 | 99,3 | |||||
desgl. | 3 | 4,6 | 99,0 | 51,9 | |||
desgl. | 4 | 7,8 | 89,8 | ||||
desgl. | 5 | 12,5 | 99,6 | ||||
703509/408
In Vergleichsrezeptur E ist das erfindungsgemäße darmlösliche Cellulosederivat Monoester einer mehrbasischen
Säure ersetzt durch ein sowohl im Magensaft als auch der Darmflüssigkeit lösliches Cellulosederivat.
In diesem Fall wird Kaliumchlorid vom simulierten Magensaft herausgelöst. Es zeigt sich also,
daß bei oraler Gabe dieser überzogenen Tablette die Auflösung des Kaliumchlorids im Magensaft erfolgt
und damit der Zweck der Erfindung nicht erreicht
wird. Im Fall der Rezeptur A ist die Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids so gering, daß
womöglich nicht die Gesamtmenge des aktiven Bettandteils im Körper absorbiert und ein Teil aus dem
Körper ohne Absorption ausgeschieden wird. Im Fall Oer Rezeptur D ist die Auflösungsgeschwindigkeit
tehr groß und die überzogene Tablette hat also keine Langzeitwirkung. Sie ist daher für den erfindungsgemäßen
Zweck unbrauchbar.
Da bekanntlich die Verweilzeit von Nahrungsmitteln od. dgl. im Dünndarm im allgemeinen 4 bis
$ Stunden beträgt, zeigt sich deutlich, daß die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Rezepturen B
und C hergestellten überzogenen Tabletten sehr wirklam
und geeignet sind als darmlöslich überzogene Tabletten mit allmählicher Freisetzung des Medikaments
(Langzeitwirkung).
Überzogene Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung der folgenden Uber-■ugslösungen
hergestellt und in gleicher Weise wie im Beispiel 1 getestet.
Rezeptur F
55 Teile
45 Teile
Celluloseacetatphthalat
Acerylgruppe
20,1 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
35.1 Gewichtsprozent
Äthylcellulose
Äthoxylgruppc
49.2 Gewichtsprozent
Dibutylphthalat 20 Teile
Methylenchlorid 600 Teile
Äthanol 40OTeOe
Rezeptur G
Hydroxypropylmethylcellulose-
phthalat 50 Teile
Hydroxypropoxylgruppe
7,9 Gewichtsprozent
Methoxylgruppe
23.1 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
22,3 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
22,3 Gewichtsprozent
Acetylcellulose 50 Teile
Acetylierungsgrad, Essigsäuregehalt = 54,9 Gewichtsprozent
Triacetin 10 Teile
Aceton 800 Teile
Methanol 200 Teile
Rezeptur H
Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat
58 Teile
Hydroxypropoxylgruppe
5,6 Gewichtsprozent
Methoxylgruppe
18,3 Gewichtsprozent
Hexahydrophthalylgruppe
38.2 Gewichtsprozent
Celluloseacetatbutyrat 42 Teile
Celluloseacetatbutyrat 42 Teile
Acetylgruppe
21,2 Gewichtsprozent
Butyrylgruppe
Butyrylgruppe
25,5 Gewichtsprozent
Triacetin 20 Teile
Aceton 900 Teile
Äthanol 100 Teile
Rezeptur I
Äthylcellulosephthalat 57 Teile
Äthoxylgruppe
33,2 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
Carboxybenzoylgruppe
26,8 Gewichtsprozent
Celluloseacetatpropionat 43 Teile
Celluloseacetatpropionat 43 Teile
Acetylgruppe
54,33 Gewichtsprozent
Propionylgruppe
Propionylgruppe
8,2 Gewichtsprozent
Triacetin 20 Teile
Aceton 800 Teile
Äthanol 200 Teile
Die Ergebnisse des Kahumchloridanflösetests an
mit diesen Rezepturen hergestellten überzogenen Tabletten sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeröbrt
Gesamt·
behand-Inngszeit
(SM.) F
abgegebenen Kaliumchlorids
ien Tablette
Simulierter Magensaft | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Simulierte Dannflüssigkeit | 2 | 14,8 | 23,4 | 18,2 | Hi |
desgl. | 3 | 39,5 | 59.1 | 52,6 | 38,1 |
desgl. | 4 | 79,8 | 85,2 | 78,6 | 83,6 |
desgl. | 5 | 99.5 | 99,3 | 99,8 | 99,9 |
Tabelle 4 | 5 | Gesamt- | Anteil (%) |
Auflösungsflüssigkeit | behand- | des | |
lungszeit | aufgelösten | ||
(Std.) | Kalium | ||
chlorids | |||
20 Teile einer 8%igen Gelatinelösung wurden zu 100 Teilen gepulvertem Kaliumchlorid gegeben und
die Mischung wurde mit einem Mischer durchgeknetet und dann unter Verwendung eines Extruder-Granulators
und eines Siebs mit einer Maschenweite von 1,2 mm granuliert. Das granulierte Produkt
wurde bei 50°C 6 Stunden lang in einem Lufttrockner xo Simultierte Darmflussigkeit
getrocknet. Dann wurden 4 kg der so erhaltenen desgl. Granulatkörner in eine Fließbeschichtungsvorrichtung dese\
gegeben und unter Verwendung der folgenden Überzugslösung beschichtet: desgl·
Simultierter Magensaft
2
3
4
5
3
4
5
24,8
49,1
78,0
99,8
49,1
78,0
99,8
Überzugslösung K
Hydroxypropylmethylcellulose-
phthalat 40 Teile
Hydroxypropoxylgruppe
7,9 Gewichtsprozent
M ethoxylgruppe
23.1 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
22,3 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
22,3 Gewichtsprozent
Äthylcellulose 32 Teile
Äthoxylgruppe
49.2 Gewichtsprozent
Methylenchlorid 600 Teile
Äthanol 400 Teile
5 Arten der überzogenen Körner, die sich hinsichtlich der Überzugsmenge unterschieden (8, 13, 20, 30
und 45 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Körner vor dem Überziehen), wurden hergestellt
und in gleichen Mengen miteinander gemischt. Je 500 mg der erhaltenen Mischung wurden in Hartgelatinekapseln
gefüllt Die Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids aus diesen Kapseln wurde in
der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben getestet und liefert die in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse.
Da Acetylsalicylsäure den Magen reizt und Magenstörungen
als Nebenwirkungen haben kann, wird sie gewöhnlich in Form einer darmlöslichen überzogenen
Tablette verabreicht. Da Acetylsalicylsäure jedoch sobald sie in den Körper durch die Verdauungskanäle
absorbiert ist sogleich wieder ausgeschieden wird,
as soilte zur Aufrechterhaltung einer bestimmten Konzentration
im Blut dieses Arzneimittel in Form einer darmlöslich überzogenen Tablette, welche es allmählich
freisetzt verabreicht werden. Dieses Beispiel erläutert die gute Brauchbarkeit der erfindungs-
gemäßen Überzugsmischung zur Herstellung solcher Acetylsalicylsäure-Tabletten.
Eine Mischung von 80 Teilen Acetylsalicylsäure und 20 Teilen Lactose wurde zu einer 15%igen Lösung
von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol gegeben, und die Mischung wurde mit einem Henschel-Mischer
durchgeknetet und anschließend unter Verwendung eines Extruder-Granulators und eines Siebs mit einer
Maschenweite von 1,0 mm granuliert. Das granulierte Produkt wurde bei 50° C 6 Stunden lang in einem
Lufttrockner getrocknet. Die so erhaltenen Körner wurden mit einer in Tabelle 5 angegebenen Überzugslösung mittels einer Fließbeschichtungsvorrichtung
beschichtet. Die Menge aufgebrachter Überzugsmischung, als Feststoffe gerechnet, betrug 15 Gewichtsprozent,
bezogen auf das Gewicht des Korn; vor dem Beschichten.
Bestandteile | Flüssige L |
Ubcrzugsnuschusg (Qcwrcbtstcöe) MNO |
30 | 36 | P |
Cefluloseacetatphthalat Acetylgruppe 204 Gewichtsprozent Carboxybenzoylgruppe 31,5 Gewichtsprozent |
18 | 24 | 30 | 24 | 42 |
Äthylceflulose Äthoxylgruppe 49,2 Gewichteprozent |
42 | 36 | 15 | IS | 13 |
Dibutylphthalat | 15 | 15 | 600 | 600 | 15 |
Methylenchlorid | 600 | 600 | 400 | 400 | 600 |
Äthanol | 400 | 400 | 400 |
Alle so erhaltenen, unter Verwendung der Überzugslösungen mit den Rezepturen L bis P hergestellten
Körner wurden in gleichen Mengen miteinander gemischt, je 500 mg der Mischung wurden in Hairtgelatinekapseln
gefüllt. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Acetylsalicylsäure wurde bezüglich der so
erhaltenen Kapseln wie in Beispiel 1, jedoch mit folgnder Abwandlung bestimmt.
Die Bestimmung der Acetylsalicylsäure wurde durchgeführt, indem die Probelösung durch ein
Papierfilter gefiltert wurde, 1 ml des Filtrats mit einer Pufferlösung (pH = 1,3) von KCl — HCl auf ein
Gesamtvolumen von 50 ml verdünnt wurde und die Ultraviolett-Absorption unter Verwendung der ursprünglichen
Auflösungsflüssigkeit als Vergleichslösung bestimmt wurde. Da die Acetylsalicylsäure
während dieser Behandlung zum Teil hydrolysiert und in Salicylsäure umgewandelt wird, wurde die Auflösungsgeschwindigkeit
der Acetylsalicylsäure berechnet auf der Basis der Mengen an Acetylsalicylsäure 14
und Salicylsäure. Die Gehalte an Acetylsalicylsäure und Salicylsäure wurden bestimmt durch die Absorptionen
bei den Absorptionsmaxima von 278 bzw. 303 ιημ. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle
aufueführt.
Auflösu ngsflüssigkcit | Behand | Gelöster |
lungsart | Anteil (%) | |
(Stcn | der Acetyl | |
salicylsäure |
Simulierter Magensaft 1
Simulierte Darmflüssigkeit 2
desgl. 3
desgl. 4
desgl. 5
21,1 58,5 87.6 99,8
Claims (1)
- Material, welches in den VerdauungsflüssigkeitenPatentarspruch: leicht löslich ist, enthält. Nach diesem Verfahren wirddas in Verdaiiungsflüssigkeiien leicht lösliche MaterialÜberzugsmittel für feste Arzneimittel, enthaltend in einer Menge von etwa 5 bis etwa 30 Gewichtspro-(1) wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe 5 zent, bezogen auf die gesamte Überzugsmischuag, HydroxypropylmethylceUulosephihalat, Cellulose- eingesetzt Wenn man nach diesem bekannten Veracetatphthalat, Äthylcellulosephthalat, Hydroxy- fahren unter Verwendung eines in sowohl Magensaft propylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetatsuc- als auch Darmflüssigkeiten kaum löslichen filmbildencinat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydro- den Materials und eines anderen, in Darmflüssigkeit phthalat, Celluloseacetatkexahydrophthalat und io löslichen, jedoch im Magensaft kaum löslichen Ma-Hydroxypropyhnethylcellulosetrimellitat als darm- terials darmlösliche Arzneizubereitungen herstellt, die lösliches Cellulosederivat and (2) wenigstens eine medizinisch wirksame Bestandteile allmählich abgeben Verbindung aus der Gruppe Äthylcellulose, Acetyl- , "können, zeigen die erhaltenen überzogenen festen cellulose, Nitrocellulose, Celluloseacetatbutyrat Arzneizubereitungen den Nachteil, daß nicht alle in und Celluloseacetatpropionat als ein in Verdau- 15 den überzogenen Zubereitungen enthaltenen wirkungsflüssigkeiten unlösliches Cellulosederivat, wo- samen Bestandteile vollständig freigesetzt werden bei das Mischungsverhältnis der Komponente (1) können, während sich die Zubereitung in den Verzur Komponente (2) 30 bis 70 Gewichtsprozent zu dauungskanälen befindet, da die zur Freisetzung der 70 bis 30 Gewichtsprozent beträgt. medizinisch wirksamen Bestandteile im Darmbereichao erforderliche Zeit außerordentlich lang ist. Man kann daher nach diesem bekannten Verfahren keine dannlöslichen festen Arzneimittel mit guten Eigenschafteneiner allmählichen Freisetzung der wirksamen Bestandteile erhalten.as Aus der US-PS 28 87 440 ist bekannt, daß eine Mischung von Äthylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose als ein darmlöslicher Überzug benutztDie Erfindung betrifft Überzugsmittel für feste werden kann, und daß bei einer solchen Benutzung Arzneimittel, die besonders geeignet sind zur Her- die Geschwindigkeit der Freisetzung der medizinisch stellung von darmlöslichen Arzneimitteln, welche die 30 wirksamen Bestandteile leicht eingestellt werden kann, medizinischen Bestandteile allmählich in den Verdau- Da jedoch die in der Mischung enthaltene Hydroxyungskanälen mit geregelter Geschwindigkeit abgeben. propylmetbylcellulose sowohl im Magensaft als auch Arzneimittel, die eine Langzeitwirkung haben, indem in Darmflüssigkeiten leicht löslich ist, wird bei dem sie medizinisch wirksame Bestandteile allmählich in Arzneimittel mit einem Überzug aus der erwähnten Verdauungskanälen abgeben, sind bisher beispiels- 35 Mischung ein Teil des Überzugsfilms bereits im Magen weise hergestellt worden nach einem Verfahren, wobei herausgelöst, wodurch auch aktive Bestandteile im ein wasserunlösliches Material, wie Wachs, eine synthe- Magen gelöst werden. Da außerdem der Magensaft tische hochmolekulare Verbindung und ein höherer durch den teilweise aufgelösten Überzugsfilm in die aliphatischer Alkohol in einem geeigneten Lösungs- Arzneizubereitung eindringt, besteht die Gefahr, daß mittel gelöst werden, zu der Lösung ein Arzneimittel, 40 gegenüber dem Magensaft empfindliche medizinische ein Excipient, ein Farbstoff und andere zweckmäßige Bestandteile zersetzt werden. Tatsächlich kann man Zusätze gegeben werden, die Mischung geknetet und nach diesem Verfahren keine darmlöslich beschichdann granuliert wird, wobei gegebenenfalls den Kör- teten Arzneizubereitungen mit guten Eigenschaften der nern ein Gleitmittel beigegeben wird und sie zu allmählichen Freisetzung der medizinischen Bestand-Tabletten geformt werden. Bei diesem üblichen Ver- 45 teile erhalten.fahren wird die erhaltene Arzneimittelzubereitung Der Erfindung liegt in erster Linie die Aufgabejedoch außerordentlich massig, da eine große Menge zugrunde. Überzugsmittel für feste Arzneimittel zu von wasserunlöslichem Material eingearbeitet wird. schaffen, besonders Überzugsmischungen, die zur Her-Da einige der wasserunlöslichen Stoffe stark klebrig stellung von darmlöslichen festen Arzneimitteln gesind, ist es oft schwierig, das Mischen überhaupt 50 eignet sind, welche medizinisch wirksame Bestandteile durchzuführen, und in einem solchen Fall können allmählich freisetzen können, wobei die Überzugsüberzogene Arzneimittel nicht bequem im technischen mischung einen Überzug liefern soll, der sich im Maßstab hergestellt werden. Ferner führt die geringste Magensaft nicht löst und diesen nicht durchdringen Veränderung der Menge des zugefügten wasserunlös- läßt, während sich der Überzug in der Darmflüssigkeit liehen Materials zu einer großen Veränderung der zur 55 mit geeigneter Geschwindigkeit löst. Freisetzung der aktiven Bestandteile erforderlichen Es wurde nun aufgrund eingehender Untersuchun-Zeit. Außer diesen Nachteilen haben die so hergestell- gen gefunden, daß beim Überziehen von festen Arzneiten Arzneimittelzubereitungen noch den Nachteil, daß mitteln mit einer Mischung eines darmlöslichen Celludie medizinisch wirksamen Bestandteile auch im losederivats mit Monoesterbindungen mit einer mehr-Magen allmählich freigesetzt werden, so daß diese 60 basischen Säure und eines in Verdauungsflüssigkeit Zubereitungsart nicht für Arzneimittel geeignet ist, unlöslichen Cellulosederivate, wenn der Gehalt an die im Darm löslich sein sollen. Es ist ferner ein Ver- darmlöslicher Komponente in der Mischung wenigfahren zur Herstellung von festen Antneizubereitungen, stens 30 %, vorzugsweise wenigstens 40 %, beträgt welche aktive Bestandteile allmählich abgeben, be- nach der Auflösung der darmlöslichen Komponente kannt, wonach feste Arzneimittel mit einer Überzugs- 65 der Überzugsschicht im Darm ein halbdurchlässiger mischung beschichtet werden, die ein filmbildendes Film ungelöst zurückbleibt, der sehr wirksam ist, um Material, das in Verdauungsflüssigkeiten (Magensaft die Geschwindigkeit der Freisetzung der in der Masse und Darmflüssigkeiten) kaum löslich ist, und ein des Arzneimittels enthaltenen medizinischen Bestand-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP3663873 | 1973-04-02 | ||
JP3663873A JPS5518694B2 (de) | 1973-04-02 | 1973-04-02 |
Publications (3)
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DE2415490A1 DE2415490A1 (de) | 1974-10-10 |
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DE2415490C3 DE2415490C3 (de) | 1977-10-27 |
Family
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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FR2223048A1 (de) | 1974-10-25 |
US3957523A (en) | 1976-05-18 |
JPS49124220A (de) | 1974-11-28 |
AU6737074A (en) | 1975-10-02 |
DE2415490A1 (de) | 1974-10-10 |
IT1013930B (it) | 1977-03-30 |
GB1450325A (en) | 1976-09-22 |
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CH595103A5 (de) | 1978-01-31 |
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Legal Events
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |