DE2406849A1 - Nicotinsaeure-trans-3,3,5-trimethylcyclohex-1-yl-ester, verfahren zu seiner herstellung und diesen ester enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Nicotinsaeure-trans-3,3,5-trimethylcyclohex-1-yl-ester, verfahren zu seiner herstellung und diesen ester enthaltendes arzneimittel

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DE2406849A1 DE19742406849 DE2406849A DE2406849A1 DE 2406849 A1 DE2406849 A1 DE 2406849A1 DE 19742406849 DE19742406849 DE 19742406849 DE 2406849 A DE2406849 A DE 2406849A DE 2406849 A1 DE2406849 A1 DE 2406849A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
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Description

Dlpl.-h3.1:: · '.ber
DIpL-L-W. Y.*,....: <
Tel. 2602969
3· Feo 15/4
POLI IiTDUSTRIA GHIMIGA 3.p.Ä.
IJiazza Agrippa 1, Mailand, Italien
nicotinsäure-trans-3, 3, 5-trimetnyl-cyclohex-l-yl-ester Verfahren zu seiner Herstellung und diesen Ester enthaltendes Arzneimittel
Die Erfindung betrifft einen neuen Nicotinsäureester, und zwar den ^icotinsäure-trans-3,3,5-trimethyl-cyclohex-1-yl-ester der i'ormel
sov.'ie dessen nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ein Arzneimittel, das den neuen Sster oder seine Salze als Wirkstoffkomponente enthält, gegebe-
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nenfalls in Kombination mit anderen üblichen Wirkstoffen, Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln,-deren Zusammenstellung dem Galeniker geläufig ist.
Der neue Nicotinsäureester weist eine vasodilatatorische, eine spasmoIytische und eine hypolipämische Wirkung auf.
Ks sind einige Ester des Triraethylcyclohexanols mit vasodilatatorischer Wirkung bekannt. Der bekannteste dieser .äster ist der in der Humantherapie verwendete Mandelsäurecis-SjS.Ö-trimethyl-cyclohexyl-ester. Diese Ester weisen jedoch nur eine durchschnittliche Aktivität auf und sind im allgemeinen auf eine vasodilatatorische Wirkung beschränkt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen neuen Ester des 3,3,5-Trimethylhexanois mit verstärkter Wirkung und breiter era ν Jirkungs Spektrum sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung zu schaffen.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird erfindungsgemäss der eingangs genannte Nicotinsäure-trans-3,3,5-trimethylcyclohex-1-yl-ester vor geschlacren.
Wie durch eincrehende pharmakologische Untersuchungen bestätigt werden konnte, weisen die Nicotinsäureester des tran3—3,3,S-Trimethylcyclohexanols gegenüber den bekannten Estern mit anderen Säuren, insbesondere gegenüber dem verbreitet verwendeten Mandelsäureester, eine wesentlich verstärkte Wirkung auf. Vollkommen unerwarteterweise konnte durch diese Versuche die selbst im Vergleich mit dem Nicotinsäureester des cis-3,3,5-Trimethylcvclohexanols überraschend hohe Wirksamkeit und
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das verbreiterte Wirkungssipektrum des Nicotinsäureesters des trans-3,3,S-Trimethylcyclohexanols bestätigt werden.
Insbesondere weisen die trans-3,3,5-Trimethylcyclohexanol-Derivate eine hypolipämische Aktivität auf, die mit keinem der eis-3,3,S-Trimethylcyclohexanol-Derivate erzielt werden konnte.
Bei einer Reihe von Estern des trans-3,3,5-Trimethylcyclohexanols wurde eine hypolipämische Aktivität beobachtet, jedoch fällt auch hier der Mcotinsäureester des trans-3,3,ΰ-Trimethylcyclohexanols mit seiner ausserordentlich hohen Wirksamkeit deutlich und weit aus dem Feld der anderen Ester heraus.
Der Nicotinsäure-trans-3,3,5-trimethyl-cyclohex-l-ylester gemäss der Erfindung kann durch Umsetzung von trans-3,3,5-Trimethylcyclohexanol mit einein aktiven Derivat der Nicotinsäure, insbesondere durch Umsetzen mit Nicotinsäur echloridhydrochlorid hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Im übrigen kann die Veresterung in an sich bekannter Weise bewirkt werden.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 142 g (1 raol) trans-3,3,5-Trimethyl-
cyclohexanol in 400 ml wasserfreiem Benzol, die auf 70 C erwärmt worden war, werden 17& g (1 mol) Uicotinsäurechloridhydrochlorid portionsweise zugesetzt. Anschliessend wird 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen
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wird das iiydroChlorid des Esters abfiltriert. Nach dem !^.kristallisieren aus einem zlthanol-Äther-Gemisch wird das Hydrociiiorid in einer fcenge von 227 o, entsprechend einer Ausbeute von 80 ya, erhalten. Das so erhaltene ;.jicotijasäur e-trans-3', 3 , ü-trimethyl-cyclohex-l-yl-esterhydrochlorid schmilzt bei 155 - 157 G.
Ziiis de^i Hydrochlorid des listers Jcann man die rreie Base durch Behandeln mit wässriger Natronlauge bei O C in ,?orm einer v/ei ssen viskosen Flüssigkeit erhalten. Der freie iTicotinsäur e-trans-3, 3,5-trimethyl-cyclohex-l-ylester siedet bei einem Druck von O,O5 mm Hg bei 115 G.
Beispiel 2
In diesem Beispiel ist die überlegene hypolipämische Wirksamkei t des l'Ticotinsäure-trans-3,3,5-trimethyl-cyclohex-1-yl-esters gegenüber dein gleichen cis-Sster jjesehrieben.
Männliche \Tistar-Ratten mit einem Gewicht im Bereich von 2üO - 250 q vrarden zur Erzeugung einer experimentellen Hyperlipämie endoperitoneal mit 5 ml/kg einer 10 %igen physiologischen Triton V/R 1339-Lösung behandelt.
Die Wirkstoffe wurden unmittelbar nach der Verabreichung des Triton UR 1339 oral in Form einer 3,75 ^igen Suspension in Carboxymethylcellulose verabreicht.
18 h nach der Behandlung wurden der Gesamtgehalt an Cholesterin, der Phospholxpidgenalt und der Gehalt an Triglyceriden bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind, zeigen deutlich die überraschend hohe
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-S-
hypolipamisehe v:irits-ariii.eii; des "■!icotianäure-tra-is-l·, i, ?- tr.r;aethyl-Gyclohe?;-±-yl-3sters j*eraäs3 der .-ar-iv-'iaurv. ("transiister") im Vergleich nu da-ti entsprecnenciaa eis-bster und sum i-'iandelsäure-cis-3,3 , ό- trx.Tie thyi-oyclonexylest3r ('Vandel-cis-ester").
u'abelle 1
Triton jeprüiter ,jos.Ls "J.iolesba- i .^.ospaoli-oi- L'ri--lycerid'j; l3.'-j9 ο to:·: £ (iMy/ ria ges. ue (lipidi- {"·-._:> + stat.
(10 ;cg) (mV.'/·« + scher i-hoo- fen)
ijige stat. phor)
Ls:;.) ,fahler) (ac-.o +
stat.Fehler)
kg - - 2^tI +6,23 11, ö + 0,o9 1171 + όύ, ι
" trans- 400 122+11,65 4,71 + 0,41 29-i,J + 52,2
-ister
" eis- 400 193+13.6 J,o + 0,64 7:5 6,2 +77,2
Ester
" Mandel- 4Ou 290+12, 'öS 10,2 + 0,70 9i7,b + 94,3
cisester
409838/102 S 0RielNAu «nspected

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Nicotinsäure-trans-3, 3, D-trimethyl-cyclohex-l-yl-ester .
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-trans-3,3,5-triraethyl-cyclohex-l-yl-ester, dadurch gekennzeichnet, dass man tra.ns-3,3, S-Triraethyl-cyclohexanol rait einem aktivierten ..Ticotinsäurederivat verestert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3,3, S-Triraethylcyclohexanol mit K'icotinsäurechloridhydrochlorid ums etzt.
  4. 4. Arzneimittel mit vasodxlatatorischer, spasmolytischer und hypoliDäinischer Wirkung, enthaltend Nicotinsäure-trans-3,3, S-trirnethyl-cyclohex-l-yl-ester als Viirkstoffkomponente neben üblichen Zormulierungsmitteln,
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DE2406849A 1973-03-12 1974-02-13 Nicotinsäure-trans-3,3,5-trimethylcyclohex-1-yl-ester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen Ester enthaltendes Arzneimittel Expired DE2406849C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21498/73A IT1060356B (it) 1973-03-12 1973-03-12 Estere nicotinico e composizione farmaceutica ad azione vasodilata trice spasmolitica e ipolipemizzante e processo per la preparazione di detto estere

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DE2406849A1 true DE2406849A1 (de) 1974-09-19
DE2406849B2 DE2406849B2 (de) 1980-06-26
DE2406849C3 DE2406849C3 (de) 1981-06-04

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BE (1) BE810911A (de)
CH (1) CH585717A5 (de)
DE (1) DE2406849C3 (de)
ES (1) ES421834A1 (de)
FR (1) FR2221130B1 (de)
GB (1) GB1409990A (de)
IT (1) IT1060356B (de)
NL (1) NL7402866A (de)
ZA (1) ZA741531B (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009492A1 (de) * 2003-07-19 2005-02-03 Symrise Gmbh & Co. Kg Cis-3,3,5-trimethylcyclohexylester

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BE729170A (de) * 1968-03-02 1969-08-01

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WO2005009492A1 (de) * 2003-07-19 2005-02-03 Symrise Gmbh & Co. Kg Cis-3,3,5-trimethylcyclohexylester
US8133856B2 (en) 2003-07-19 2012-03-13 Symrise Ag Cis-3,3,5-trimethylcyclohexyl esters

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Publication number Publication date
IT1060356B (it) 1982-07-10
FR2221130A1 (de) 1974-10-11
FR2221130B1 (de) 1976-07-16
CH585717A5 (de) 1977-03-15
DE2406849B2 (de) 1980-06-26
BE810911A (fr) 1974-05-29
NL7402866A (de) 1974-09-16
GB1409990A (en) 1975-10-15
ES421834A1 (es) 1976-08-01
ZA741531B (en) 1975-02-26
DE2406849C3 (de) 1981-06-04

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