DE2360551A1 - 1- ar -alkyliden-indenylalkohole - Google Patents

Description

.-«-· Patentanwälte

Dr. Dieter F. M ο rf · '

Dr. HarvG-A. Brauns - 5. dez. ψ α

Ls München bü, i-ienz£.::.Uö;3ir. 23 15031

MERCE & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rähway, N.J., V.St.A.

- /a.r)-Alkyiiden-indenylalkohole

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte 1- (Ar) -Alkyliden-(oder-Heteroalkyliden)-indenylalkohole, äther und umgekehrte -ester sowie Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, welche die genannten Indenylalkohol-Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, sowie Verfahren zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen durch Verabreichung dieser speziellen Mittel an Patienten.

Die Erfindung ist, genauer gesagt, auf neue, substituierte Indenylalkohol-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel gerichtet :-

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Hierin bedeuten:

E_-. und R2 jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl» Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heteroeyclischen Rest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, (Ai) Alkoxycarbonyl oder zusammen {R,. und Rp) Alkyl en oder Keto;

R Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder * Trihalogenmethyl;

R^, R₁-, Rg, Rn, R3 und R_Q jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, ^Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyloxy;

X Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, 0, S, Carbonyl, Sulfinyl oder HR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;

η 0, 1 oder 2;

(A3£ Aryl oder Heteroaryl;

M Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkenoyl, Alkynoyl, Cycloalkanoyl oder Aryl, das weniger als drei kondensierte Singe enthält,- oder Y, wobei Y für: ._ ^:;··-~?^:- '■·"'

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steht.

Der Aryl- oder Heteroaryl-Substituent (A^ kann ein Arylringsystem, wie Benzol, Naphthalin oder Biphenyl, oder ein Het eröarylringsyst em, wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol, Pyrimidin, Benzothiazole Pyrazol, Oxazol, Pyran, Pyridazin, Indol, Thionaphthen, Benzofüran, Benzimidazol, Azaindol, Benzoxyran, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Naphthyridin oder Benzoxazol, umfassen und kann irgendeinen der zuvor erwähnten Eg- und Eq-Substituenten tragen.

In den bevorzugten, erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten K₁ und Eo Wasserstoff, C,, ,--Niedrigalkyl, C~ ^-Niedrigalkenyl, Phenyl oder Benzyl; E^ Wasserstoff, C. ,--Niedrigalkyl oder C. ,--Chlor-, -Brom- oder -Pluor-niedrigalkyl; E^, Ec, Eg und Er₇ Wasserstoff, Halogen, (Chlor, Brom, Fluor), C- c~Niedrigalkyl, Halogen-C, c-aiedrigalkyl, G._„-Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C. c-Niedrigalkylamino, C^r-Diniedrigalkylamino, C. ^-KiedrigalkanGylamino, C, ,--Niedrigalkanoyloxy, Hydroxy, C.^^-Niedrigalkanoyl, C2_n-Niedrigalkenöyl, C₂_c-Niedrigalkenyloxy oder Trifluormethyl; E_g und Eq jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C.^c-Niedrigalkylthio, C^c-Niedrigalkyl, Trifluormethyl, C ₅-Niedrigalkylsulfonyl, O^ ^ Niedrigalkylsulfinyl, C_/J_₅-Diniedrigalkylsulfamyl, Nitro oder C ,.-Ni edrigalkoxy; -X C ^-

■- 3 - .

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Alkylen, C^-Alkenylen, Cp^-Alkinylen oder -O-j^n³ H ¹OaVr ' 2; Ar den Benzol-, Naphthalin-, Pyridin-, Thiophen-, Pyrazin-, Pyrrol-, Furan-, Pyrimidin-, Benzothiazol-, Thiazol-, Pyrazol-, Oxazol-, Pyran-, Pyridazin-, Xndol, Thionaphthen-, Benzofuran-, Benzimidazol-, Azaindol-, Chinolin-, Isochinolin-, Ghinoxalin-, Naphthyridin- oder Benzoxazol-Rest; und M Wasserstoff, C c-Niedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl.

Unter dem am meisten "bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung bedeuten K,- und R~ Wasserstoff, C, ,--Niedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl; R, Wasserstoff oder C. ,--Niedrigalkyl; R^, Er, Rg und R₁-, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C e-Niedrigalkyl, C._c-Niedrigalkoxy, Nitro, Amino, ⁰^c-Niedrigalkylamino, Halogen»—C_y._₅-niedrigalkyl, C._r.-Diniedrigalkylamino, Cp ^-Niedrigalkanoyloxy, Hydroxy-Cp_₅-niedrigalkanoyloxy oder TrifIuormethyl, wobei höchstens nur zwei der Reste R₁., Rr-, Rg oder Ry zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben; Rg und Rg jeweils Wasserstoff, C. ,.-Niedrigalkyl, C. ,--Niedrigalkoxy, ^G>i_-5~ Niedrigalkylsulfinyl, C. c-Niedrigalkylsulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, C^c-Niedrigalkylthio, Trifluormethyl, C._,_-NiedrigäLkylsulfamyl, C. ,--Diniedrigalkylsulfamyl oder Nitro ; X C. ^-Alkylen, C« ^-Alkenylen, C^ ^,-Alkinylen oder -0-; η 1 oder 2; (^) Phenyl; und M Wasserstoff, C ^-Niedrigalkyl, Benzyl oder Phenyl.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen bei Patienten ■unter Verwendung insbesondere einer Verbindung der Formel I und ganz besonders der bevorzugten Verbindungen als wirksamen Bestandteil.

Mit den erfindungsgemässen Verbindungen können Entzündungen behandelt werden, indem bei Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fiebere, Entzündungen herabgesetzt und Schmerzen

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2 3 C 0 5 5 1

gelindert werden. Die Verbindungen der Formel I können auch als Fieber senkende Mittel verwendet werden, und ihre Verabreichung und Anwendung kann in derselben Art und Weise und in denselben Dosierungsbereichen erfolgen, als wenn sie zur Behandlung von Entzündungen verwendet würden, wie im weiteren erörteirt werden wird«

Sie Behandlung von Entzündungen mit dem erfindungsgemässen Mittel wird durch lokale, orale, rektale oder parenteral^ Verabreichung einer Stoffzusammensetzung einer .Verbindung der Formel I₃ insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht-toxischen, ph armazeutisch-annehmbaren Träger an Patienten bewerkstelligt*

Der nieht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein«, Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum j, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba₉ Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise können der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Zeit verzögerndes Material, wie Glyeerylmonostearat oder Glyceiyldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch nützlichen Mittel verwendet werden. Beispielsweise können die Mittel, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Form iron Tabletten_s Kap-seln_s Pulvern, Pastillen oder Ehomben, die nach normalen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, abnehmen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet x^ird» kann das Präparat .in Form einer weichen Gelatinekap sei, eines Sirups5 einer wässrigen Lösung oder flüssigen Suspension vorliegen. Suppositoryen können in herkömmlicher Weise durch Vermischen der erfindungsgemässen Verbindungen mit einem geeigneten _s nicht=reisenden Träger, der bei Raumtemperatur fest, aber ."bei der Sektaltemperatur flüssig ist, hergestellt werden.

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OBtGiNAl INSPECTED

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Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol.» Gele und Lotionen für die lokale Anwendung können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und die erfindungsgemässen Mittel sollten in einer Menge verabrei'feht werden, die ausreicht, um Entzündungen zu behandeln, d. h» zu vermindern* Vor teilhaft erweise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0₂1 mg bis 50 mg- je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis. 3,5 ^g d® Patient je Tag) und vorzugsweise von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1g je Patient ge lag).

Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I, insbesondere einer der besonders bevorzugten Verbindungen im Gemisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutischen Träger, wie einem der oben beispielhaft angegebenen ifeägerj an einen Patienten (Tier oder Mensch)«, Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 mg bis 50 rag/kg Körpergewicht ge Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 15 ^S <3® kg Körpergewicht je Tag verabreicht» Die rascheste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erhält man "bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag«, Es versteht sich jedoch, dass das Bosisniveau, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiohe angegeben werden, für irgend=» einen speziellen Patienten von der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt.» Auch sind viele andere Paktoren, welche die Wirkungen von Heilmittel moäifizieren₉ von dem Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Verwendung von Heilmitteln, insbesondere von Heilmitteln der Formel I₉ in Rechnung zu stellen, beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Verabreichungsdaüer, Verabreichungswegj Ausscheidungsgeschwindigkeit, Heilraittelkombination_s Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Erkrankungο

— ο «■» 4 0 9 8 2 4 / 1 0 9 S

INSPECTED

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> 236^51

Die erfindungsgemässen Verbindungen können aus ihren entsprechenden Säuren oder Estern hergestellt werden« Beispielsweise können eine 1-unsubstituierte J-Indenyl-essigsäure oder ein Ester zunächst nach Methoden, die auf dem Gebiet der Reduktion einer Säuregruppe oder eines Esters zu einer Alkoholgruppe bekannt sind, in dem der Säure entsprechenden Alkohol umgewandelt werden (beispielsvjeise mit Komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Calciumborhydrid, in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuranäther und dgl,), und danach kann mit dem passenden Aldehyd in der 1-Stellung des Indens kondensiert und denydratLsiert -werden. Diese letztere Reaktion kann mittels einer starken Base, wie eines Alkylihydroxids oder -alkoxids und dgl._s als Katalysator leicht durchgeführt werden, wobei die Umsetzung, wenn gewünscht, in einem Lösungsmittel und zweekmässigerweise bei Temperaturen von 60° C bis zur Rückflusstemperatur des Systems durchgeführt werden kann. Andererseits können auch zunächst die 1-substituierte 3-Indeny!-essigsäure oder der Ester hergestellt werden, und danach kann die Säureseitenkette zu dem Alkohol reduziert werden. Die Äther und umgekehrten Ester dieser Alkohole können nach bekannten Verätherungs- oder Veresterungsreaktionen hergestellt werden. In denjenigen Fällen, in denen X für Sauerstoff steht, führt man den 1-unsubstituierten Indenester durch Umsetzungen mit Äthylformiat und einem Alkalihydrid vorzugsweise in die entsprechende 1-Hydroxymethyl-Verbindung über und setzt danach mit einem Arylhalpgenid unter Bildung der 1-Aryloxymethyliden-Verbindung um und reduziert schliesslich diese Verbindung zu der entsprechenden 3-Äthanol-Verbindung.

Das Ausgangsmaterial, d. h. 1-unsubstituierte 3-Indenylessigsäuren oder -ester sind bekannte Verbindungen, wie sich durch die US-PSs 3-654 3^9, 3 312 730 und andere Literaturstellen ergibt. Die 1-substituierten Derivate dieser Verbindungen können leicht durch Kondensieren und Dehydratisieren der 1-unsubstituierten 3-Indenyl-Essigsäuren oder -ester hergestellt werden.

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ORiGfNAL INSPECXED

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* 236^551

Die nachfolgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gebracht.

Beispiel j

Äth.yl-2-methyl-5-f luor-3-ind enylac etat

Eine Mischung aus 0,1 Mol 2-Methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure, 0,2 g p-Toluol-sulfonsäure in 100 ml absolutem Äthanol und 75 ml trockenem Benzol wird auf einen Wasserdampfbad unter Bückfluss gekocht, während das Lösungsmittel destilliert. Nach 17 Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der "Rückstand wird in wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser, bis er neutral reagiert, aufgeschlämmt. Der sich ergebende Äthylester wird dann aus Äthylacetat umkristallisiert.

.In ähnlicher Weise erhält man, wenn man a-(2-Methyl-5-methoxy-3-indenyl)-propionsäure, 2-Methyl-7-fluor-3-indenyl-essigsäure, 2-Methyl-6-fluor-3-indenyl-essigsäuΓe, 2-Methyl-5-trifluormethyl-3-indenyl-essigsäure, 2-Methyl-5-fflethoxy-3-illdenyl-essigsäure, 2-Methyl-5-nitro-3-indenyl-essigsäure, 2-Methyl-5,6-difluor-3-indenyl-essigsäure, 2-Methyl-5-chlor-3-indenyl-essigsäure, 2-Methyl-5-äimethylamino-3-indenyl-essigsäure, 2-Methyl-5-allyloxy-3-indenyl-essigsäure, 2-Methyl-5-cyano-3-indenyl-essigsäure oder 2-Methyl-5-methoxy-6-fluor-3-indenyl--essigsäure in äquivalenter Menge anstelle von 2-Methyl-5-fluor-3-indenyl-essigsäure verwendet, das entsprechende Äthylacetat.

- 8 ■ -

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¹⁵⁰³¹ , .3 - 23-G0551

Beispie 12 · .

A. S-ffluor^-methyl-Vindenyl-ß-äthanol

Zu einer Suspension von 1,0 g (0,264- Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther werden im Verlauf von 30 Minuten 9,8 s (0,044-6 Mol) Methyl^-fluor-^-methyl^-indenylacetat in 75 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang auf Eückflusstemperatur erhitzt und auf 0 bis 5° C abgekühlt, und 50 nil Methanol werden zugesetzt. Langsam werden 50 ml Wasser zugefügt. Es werden 10 g Magnesiumsulfat zugegeben, und das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird getrooknet (MgSO.) und zu einem öl eingeengt. Das öl wird in Benzol aufgenommen und an Silicagel chromatography ert. Nach dem Elüieren von etwas Ausgangsmaterial und einer gemischten Fraktion erhält man 5-^illuor-2-methyl-3-indenyl-ß-äthanol.

In äiinlicher Weise erhält man, wenn man irgendeine der anderen van Beispiel 1 erhaltenen Äthylacetat-"Verbindungen in äquivalenter Menge anstelle von Äthyl-2-methyl-5-fluor~ 3-indenylacetat in dem oben beschriebenen Beispiel verwendet, die entsprechenden ß-Xthanol-Verbindungen.

B. eis- und trans-5-i¹luor-2-methyl-'1-(4-^l-methylsurfinylcinnamylidenyl)-3-indenyl-ß-äthanol .

Zu einer Lösung von 3*84- g (0,020 Mol) 5~i^Iluor-2-methyl-3-indenyl-ß-äthanol aus Beispiel 1A in 60 ml Methanol werden 2,16 g (0,04- Mol) Natriummethoxid und, nachdett Lösung eingetreten ist j 0j02 Mol p-Methylsülfinylzimtaldehyd gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt, in Äther-Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem öl eingeengt.' Das Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und an Silicagel chromatographyert unjä mit Äthylacetat eluiert.

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. ■ . /0 2 3 f: .J

Die Eluatfraktionell werden eingeengt» und man erhält eis- und trans^-Fluor^-methyl-i- (4' -methylsulfinylcinnamyli denyl )-3-indenyl-ß-äthanol.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge irgendeiner der anderen Äthanol-Verbin dung en, die in dem oben stehenden Beispiel 2A erhalten wurden, anstelle von 5-I¹Iuor-2-methyl-3-indenyl-ß-äthanol verwendet, die entsprechende 1 - (4' -Methylsulf inylcinnamyli denyl)- 3-in denyl-ßäthanol-Verbindung.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge eines Aldehyds der unten stehenden Tabelle I anstelle von 4-Methylsulfinylzimtaldehyd bei der oben angegebenen Arbeitsweise verwendet, das entsprechende Λ-substituierte 2-Methyl-5-fluor-3-indenyl-ß-äthanol.

Tabelle I

a-Tolualdehyd Zimtaldehyd

Hydrozimtaldehyd 2-Methoxyzimtaldehyd 4-Methoxyzimtaldehyd 4-Äthoxy zimtal dehy d 3,4-Dimethoxyziintaldehyd 4-Methylzimtaldehyd 4-t-Butylzimtaldehyd 2-Nitrozimtaldehyd

3-Mtrozimtaldehyd ' ·

4-Nit ro zimtal dehyd 4-Dimethylaminozimtal dehyd 4-Diäthylaminozimtaldehyd 2-Chlorzintaldehyd 4-ChIOr^iIiIt aldehyd 2,4-Dichlorzimtaldehyd

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40 982Λ/1095 ORIGINAL INSPECTED

15031 «

4-Bromzimt aldehyd

4-Methy1thiozimtaldehyd 2-Methylsulfinylzimtaldehyd 4—Methylsulfonylzimtaldehyd 4-Chlor-a-methylzimtaldehyd 4-Chlor-2-nit ro zimtaldehy d 4-Chlor-3-nitrozimtaldehyd 5-Chlor-2-metrhylzimtaldehyd 4-Nitro-a-methylzimtaldehyd 4-lTitro-ß-metliylzimtaldeliyd 4-Hitro-ß-phenylzimtal dehyd

α-Methyl zimtald ehyd a-Xthyl zimtal dehyd

ß-Hethylzimtaldehyd ß-Ithylzimtaldehyd

a-ß-Dimethylzimtaldehyd

α-Pentylzimtaldehyd

α-Cyclop entylzimtaldehyd 5,4-Methylendioxyzimtaldehyd 3 ,^, 5-Trimethoxy zimtald ehyd 3 ^-Mmethoxy-a-methylzimtaldehy d 4-1 sopropyl-a-methylzimtaldehy d 4-Nethoxyhydro zimt aldehyd 2-Methylhydro zimtal dehyd 4-Me thy lhy dro zimtaldehy d 4-sek.-Butylhydrozimtaldehyd 4-Kitrohydrozimtaldehyd 4-Chlorhydrozimtaldehyd 4-HethylthiOhydrozimtaldehyd 4-Methylsulfinylhydrozimtaldehyd 4-MethylsuIfonylhydrozimtaldehyd 4-lTitro-a-methylhydrozimtaldehyd 4-Nitro-ß-methylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-d-methylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-ß-methylhydrozimtaldehyd a-Methylhydrozimtaldehyd ß-M ethylhydrozimtaldehy d

- 11 -■

•r-;^;-^;-^: ^09824/1095

α,oc-Dimethylhydrozimtaldehyd i-Chlor-a-tolualdehyä 4-Methoxy-cc-tolualdehyd 4-Methyltliio-a-tolualdehyd a-Methyl-oc-tolualdehyd cc-Äthyl-a-tolualdehyd 4-Nitro-a-methyl-a-tolualdehyd 4-Chlor-a-methyl-a-tolualdetiyd

4-Phenylbutanal

2'-Thi enylac etaldehyd ß- ( 2' -TM enyl) -prop enal β-(2'-Thieny1)-propanal 3'-Pyridylac etaldehyd 4'-Pyri dylac etald ehyd 2'-Pyridylacetaldehyd 2'-Furylac etaldehyd 5'-Chlor-2¹-thienylacetaldehyd cc-Naphthylac etaldehyd ß-Naphthylac etaldehyd ß-(2'-Pu ryl)-p rop enal ß-(2'-Pyridy1)-propenal β-(α'-Naphthyl)-ρ rop enal ß-(3'-Pyri dy1)-p rop enal ß- £4·' -^Pyri dy 1) -prop enal ß-(2'-Furyl) -p ropanal ß-(2'-Pyridy1)-propanal β-(α'-Naphthyl)-propanal ß-(2'-Chinolyi)-propanal ß-(2'-Pyrrolidinyl)-propanal ß-(2'-Benzofuranyl)-propanal ß-(2'-Chinolyl)-propenal ß-(2'-Pyrrolidiny1)-propenal ß-(2^l-Naphtliyl)-pi'openal

2'-In danac eta 1 d oliy d

- 12 U O 9 H , A / 1 O 9

ORIGINAL INSFSGtBD? - "

ⁱ⁵⁰⁵¹ Jl 236--5-51

ß-(2^l-Benzothiazol)-propenal
ß-( 3'-iTitro-2'-thi enyl)-propenal
ß- (1' -Methyl-2' -py rrolyl) -prop enal
ß-(i · -Methyl-2' -pyridyl)-propenal

Beispiel 5

eis-5-Fluor-3-(2-methoxyäthyl )-.2-methyl-1- (p-methylsulfinyleinnamylidenyl)-inden

O,0017 Mol cis-5-I"luor-2-metiiyl-1-(p-niethylsulfinylcinnamylidenyl)-3-indenyl-ß-äthanol aus Beispiel 2B in 10 ml Dime-thoscyäthan werden mit 0,048 g (0,002 Mol) ölfrei em Natriumhydrid versetzt,und das Gemisch wird bei 25° 0 η Stunde lang gerührt. Zu dem Gemisch werden 2,28 g (O,O16 Mol) Methyljodid gegeben, und es wird 18 Stunden lang bei 25 ö weitergerührt. Das Gemisch wird in Methylenchlorid-Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchlorid-Auszug wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingeengt. Das Konzentrat wird über Silicagel chromatographiert, und das Eluat wird eingeengt und ergibt cis-^-i'lu.or-J-CS-methoxyäthyl)-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-inden.

In ähnlicher Veise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge irgendeiner der anderen aus Beispiel 2B erhaltenen 1-(p-Methylsulfinylcinnamylidenyl)-3-indenyl-ß-äthanol- Verbindungen anstelle von 5-»Fluor-2-methyl-1-(4^t-methylsulfinylcinnamylidenyl)-3-indenyläthanol in dem oben stehenden Beispiel verwendet, die entsprechende 3-(Methoxyäthyl)-Verbindung.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge irgendeiner der aus Beispiel 2B erhaltenen, 1-substituierten 2-Methyl-5-fluor-3-indenyl-ß-äthanol-Verbindungen anstelle des oben genannten Indenyl-ß-alkohols verwendet, die entsprechende, 1 -substituierte 3- (Methoxyäthyl)-Verbindung.

■ - - 13 -409824/1095

Λ* 2360^51

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge Athyljodid, Benzyljodid oder Acetylchlorid anstelle von Methyljodid in dem oben stehenden Beispiel verwendet, die entsprechende Äthoxyäthyl-, Benzylaxyäthyl- oder Acetoxyäthyl-Verbindung.

Beispiel 4

A. Methyl-3~fluor-2-methyl-5-indenylforniiat

Eine Mischung aus 49,2 g (0,30 Mol) 6-i"luor-2-methyl-1-indanen, 25,4 g (0,40 Mol)"aktivierten" Zinkstaubs, 32,6 g (0,3 Mol) Äthylchlorformiat und einem Jodkristall in 1,5 1 trockenen Benzols wird 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird in 1,5 1 5%iger Schwefelsäure gegossen und mit Äther extrahiert; der Ätherauszug wird getrocknet (MgSO.) und die ätherische Lösung eingeengt. Der rohe Ester wird in 440 ml Benzol wieder aufgelöst und mit 88 g Phosphorpentoxid versetzt, und das sich ergebende Gemisch wird 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dekantiert, der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, die Benzolschichten werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO^). Die Benzollösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthylac etat-n-Hexan umkristallisiert. Man erhält Methyl-5-fluor-2-methyl-indenylfomniat.

In ähnlicher Weise erhält man ,wenn man eine äquivalente Menge 5,6-Difluor-2-me thyl-1-indanon, 6-Gyano-2-methyl-1-indanon, 6-Dimethylamino-2-methyl-1 -indanon, 6-Allyloxy-2-methyl-1 indanon, 5-iluor-6-methoxy-2~methyl-1-indanon, 6-Methoxy-2-methyl-1-indanon, 4-Fluor-2-methyl-1-indanon oder 6-Trifluormethyl-1-indanon anstelle von 6-3?luor—2-methy 1-1 -indanon in dem oben angegebenen Beispiel verwendet, das entsprechende Methyl-3-indenylformiat.

- 14 .
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B. ^-Pluo γ- 5-hy dr oxym e thy 1 - 2-m e thy lind en

41,2 g (0,2 Mol) Methyl-5-fluor-2-methylindenylformiat, hergestellt nach der Methode des Beispiels 2A, werden in die in der Überschrift genannte Verbindung übergeführt.

In ähnlicher Weise werden die anderen Methyl-3-in.denylformiat-Verbindungen in ihre 3-Hydroxymethyl-Verbindungen umgewandelt.

C. eis- und trans-5-£luor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-inden

0,1, Mol 5-FIuOr-3-hydroxymethyl-2-methylinden5 hergestellt nach der Methode des Beispiels 2B, werden in die in der Überschrift genannte Verbindung übergeführt.

In ähnlicher Weise werden die anderen 3-2ydrQxymethyl-Verbindungen aus dem oben stehenden Abschnitt 4B in ihre 1-(p-Methylsulfinylcinnamylidenyl)-Verbindungen umgewandelt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der in Beispiel 2 beschriebenen Aldehyde anstelle von p-Methylsulfinylzimtaldehyd in den oben gebrachten Beispiel 4-C verwendet, die entsprechenden 1 -substituierten 3-lELClenylm ethanol-Verbindungen.

D. cis-5-I'luor-3-niethoxymethyl-2-methyl-1- (p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-inden

0,01 Mol cis-5-5^lluor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-inden, hergestellt nach der Methode des Beispiels 3j werden in die in der Überschrift genannte Verbindung übergeführt.

Tn ähnlicher Weise werden die anderen 1-(p-Ileth,y3 sulfinylcinnamylidenyl)-Verbindungen aus dem oben gebrachten Beispiel 4C in ihre MethoxyiLRthyl-Derivai.f¹ urtißowandelt.

0 9 8 ■? i< / 1 0 9 G
ORiGlNAL

Beispiel 5

eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthioeinnamylidenyl)-5-iP-denyläthanol

Eine Losung von 0,020 Mol 5-Pluor-2-methyl-3-indenyläthanol in 60 ml Methanol wird mit 2,16 g (0,04 Mol) Fatriummethoxid und, nachdem die Lösung eingetragen ist, mit 0,02 Mol p-Methylthiozimtaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt, in Äther-Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSO₂.) und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und an Silicagel chromatographyert und mit Äthylacetat eluiert. Die Eluatfraktionen werden eingeengt und ergeben eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methyithiocinnamylidenyl )-3-indenyläthanol.

Beispiel 6

A. 5-3n.uor-2-meth.yl-3-(2'-methoxyäthyl)-inden

0,0017 Mol 5-i^Iluor-2-methyl-3-indenyläthanol aus Beispiel 2A in 10 ml Dirne thoxyä than werden mit 0,048 g (0,002 Mol) 61-freien Natriumhydrid versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 25° C gerührt. Zu dem Gemisch werden 2,28 g (0_?0i6 Mol) Methyljodid gegeben, und das Rühren wird bei 25° 0 18 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wird in Methylenchlorid-Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchlorid-Auszug wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und e?.ngeengt. Das Konzentrat wird über Silicagel chromatographiert, und das Eluat wird eingeengt .und ergibt 5-i^lluor-2-methyl-3-( 2' -me thoxyä thyl )-ind en.

B. cis-5-Fluor-3-(2'-methoxyäthyl)-1-(p-methylthiocinnamyli denyl)-inden

Eine Losung aus Beispiel 6 wird nach der Arbeitsweise des Beispiele 5 »it p-Methylthiozintaldehyd kondensiert und liefert

- 16 409324/1095

15031 ■-

die in der Überschrift genannte Verbindung. Beispiel 7

A. (5-Ghlor-4-methylthio)-T)hen.Ylproparp:aldehyd

Eine Mischung aus 2,0 Mol 3-Chlor-4-methylthiozimtaldehyd und

1.5 1 Essigsäure wird heftig gerührt, während 320 g (2,0 Mol) Brom bei 25 C zugetropft werden. Gepulvertes, wasserfreies Kaliumcarbonat wird bei 25° C zugefügt. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das Gemisch 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und in 2,5 1 kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird unter Rühren auf 0 bis 5° G abgekühlt und bei dieser Temperatur Übernacht gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren ohne Trocknen abgetrennt und aus Äthanol-Hasser auskristallisiert. Das 3-Chlor-4-methylthioa-bromzimtaldehyd wird filtriert, gewaschen und an der Luft getrocknet.

1.6 Mol des Aldehyds, 244 g (2,3 Mol) Methyl-ortho-formiat, 320 ml absoluten Äthanols und 4,0 g Ammoniumchlorid werden 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, niedrig-siedende Bestandteile werden unter Atmosphärendruck abdestilliert, und es wird im Vakuum destilliert, so das sich 1,1-Dimethoxy-3-(3^l-chlor-4'-methylthiophenyl)-2-propen ergibt. Zu dieser Verbindung (1,35 Mol) werden 132 g (2,0 Mol) Kaliumhydroxid in 1400 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und in 11,3 1 Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform (3 χ 1,5 Liter) extrahiert, und die vereinigten Chloroform-Auszüge werden mit Wasser (3 x 660 ml) gewaschen und getrocknet (Ka₂SO ). Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 1,1-Dimethoxy- ( 3' -chlor-4' -methyl thiophenyl )-2-propan.

Diese Verbindung (1,0 Mol) wird zu 1 1 Wasser, der 70 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, gegeben, und das Gemisch

- 17 409824/1095

wird 30 Minuten lang unter gelegentlichem Durchmischen auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Das Gemisch wird mit Äther (3 χ 750 ml) extrahiert und der Äther-Auszug mit Wasser und gesättigter Salzlosung gewaschen, getrocknet (NaJäO^) und

unter Atmosphärendruck zu einem Öl eingeengt. Das öl wird im Vakuum destilliert und ergibt (3-Chlor-4~methylthio)-phenyl-

propargaldehyd.

B. eis- und trans-5-i^lluor-2-methyl-1-(3^l-chlor-ⁱi-¹-methylthiophenylpropargyliden)-3-indenyl-ß-äthanol

0,2 Mol (3-Chlor-4-methylthio)-phenylpropargaldehyd und 0,2 Mol Äthyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-ß-äthanol werden nach der Methode des Beispiels 2B kondensiert und ergeben die in der Überschrift genannten Verbindungen.

Unter Anwendung derselben Reaktionsbedingungen und -methoden erhält man die nachstehenden Verbindungen:

Ausgangsstoff

Äthyl-5,6-dif luor-2-methyl-3-indenyl-ß-äthanol

JLthyl-5-methoxy-6-fluor-2-methyl-3-indenyl-ß-äthanol

Äthyl-5- dime thylamino- 2-methyl-3-iⁿ<lenyl-ß-äthanol

Äthyl-5-allyloxy-2-methyl-3-indenyl-ß-äthanol

Äthyl~5-cyano-2-jaethyl-3-indenyl-ß-äthanol

Produkt

eis- und trans-5i6-Difluor-2-me thyl-1-(3'-c hlor-4'-methylthiophenylpropargyli)idläthl

eis- und trans-5-Methoxy-6-fluor-2-methyl-1-(3'-chlor- $*-methylthiophenylpropargyliden)-3-indenyläthanol

eis- und trans-5-Dimethylamino-2-methyl-1-(3'-chlor- l·¹ -methyl thiophenylp ropargy-Ii den ) -3-indenyläthanol

eis- und trans-5-Allyloxy-2-methyl-1-(3'-chlor-4·- methvl thiopheny lpropargyli den)-3-indenyläthanol

eis- und trans-5-Cyano-2-methyl-1-(3'-chlor-4'-methyl thiopheny lpropargylind en ) - 3-indenyläthanol

- 18 -

409824/1095

Ausgangsstoff Produkt

Äthyl-e-fluor^-methyl- eis=- und trans-6-Fluor-2-3-indenyl-ß~äthanol methyl-1 - ( 3' -chlor-4' -methyl-

thiophenylpropargyliden)-3-

indenyläthanol

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge irgendeiner der anderen in Beispiel 2Ä erhaltenen Äthanol-Verbindungen anstelle von 5-i¹luQr-2-methyl-3-indenylß-alkohol in dem oben beschriebenen Beispiel 7B verwendet, die entsprechende 1-(3'-Chlor-V-methylthiophenyIpropargjliden)-3-indenyl-ß-äthanol-Verbindung«

In ähnlicherr Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge irgendeiner der in Beispiel 4B erhaltenen 3-(Sydroxymethyl)-Verbindungen anstelle von 5=^:Fluor-2-Hiethyl-3-indenylß-äthanol in dem oben stehenden Beispiel ?B verwendet, die entsprechende 1- (3' -Chlor-^' -methyl thiopropargy Ii den)-3-indenylmethanol -Verbindung.

Beispiel 8

A. t-B^tyl-5-fluor-2-meth.yl-5-inden.γl-α-propionat

2*6,3 g (1,0 Mol) Äthyl^-fluor^-methyl^-indenyl-oc-propionat, 700 g (6,0 Mol) t-Butylacetat und 108 g (2 Mol) Natriummethoxid werden unter Stickstoff gerührt und bei einem Verhältnis von 10 : 1 durch eine mit 3 ti75 mm (1/8")-Glasspiralen gepackte 0,4572 m (1.5¹ )-Kolonne unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird 18 Stunden lang destilliert, und 250 ml des Destillats werden gesammelt. Der t-Butylacetat-Überschuss wird im Vakuum destilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und durch Diatomeenerde und dann durch sauer-gewaschene Tonerde filtriert. Das Methylenchlorid wird entfernt und der Rückstand aus Aceton-n-Hexan auskristallisiert. Man erhält t-Butyl-5-fluor-2-methyl-3-indenylct-propionat.

- 19 -

409824/1095

B. ÜTatriumsalz des t-Butyl^-fluoae-i-hydroxymethylen^- methyl-3-indenyl-a-propionats

Eine Mischung aus 55,3 g (0,2 Mol) t-Bu tyl- 5- fluor- 2-m ethyl 3-indenyl-a-propinoat in 500 ml Benzol und 7^,1 S (1 »0 Mol) Äthylformiat wird mit 7,2 g (0,3 Mol) ölfreiem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei Eaumtemperatur jeweils 1 Stunde täglich an zwei Tagen gerührt« Jegliches zurückbleibendes Natriumhydrid wird durch Zugabe von 20 ml Methanol in 100 ml Äther zersetzt. Das Salz wird filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

C. eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methyithiopheno3qy·- methyli den)-3-t-bu tylindenyl-a-propionat

Das Natriumsalz (32,6 g, 0,01 Mol) aus Beispiel 8B wird in 200 ml Dimethoxyäthan nnter Rühren 15 Stunden lang mit 25,0 g (0,01 Mol) p-Methylthiophenyljodid unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Vakuum zur Entfernung von Lösungsmittel eingeengt und in Methylenchlorid-Wasser aufgenommen, die Schichten werden getrennt, und die Wasserschicht wird mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Schichten werden bis auf 1/3 ihres Volumens eingeengt und über Silicagel Chromatographiert und mit methanolischem Chloroform eluiert, um die eis- und trans-Isomeren zu trennen.

D. 5-Üuor-2-methyl-1-(p-methylthiophenoxymethyliden)-3-indenyl-cc-propanol

Das Produkt des oben beschriebenen Schrittes C wird gemäss Beispiel 2A zu dem in der Überschrift genannten Produkt umgesetzt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge p-MethylsulfinylphenylJodid anstelle von p-Methylthiophenyljodid in dem oben angegebenen Beispiel 8C verwendet und das Produkt nach der Methode des oben stehenden Abschnitts

- 20 -40S824/1095

¹⁵⁰⁵¹ _ύΛ 2 3 Β O S 5 1

8D umsetzt, die entsprechende i-Cp-Methylsulfinylphenoxyme thyli den )~¥erbindung»

In ähnlicher Weiae erhält man, wenn man eine äquivalente Menge irgendeiner der aus Beispiel 1 erhaltenen üthylaeetat-Yerbindungen anstelle von t-Butyl»5-£luor-2-methyl-3-"i2-denylct-propiqnat in dem oben stehenden Beispiel 8B verwendet und das sich.ergebende Produkt für die Arbeitsweise des Beispiels 80 und dann des.Beispiels 8D verwendet, die entsprechende 1 - (p-Methylthi opheno^m ethyl!d en )- 3-indenyl-B-ä thanol-Verbindung.

Beispiel'9

3-(2'-methyläthyl )-2-methyl-1 - (p-methylthi opheno3£ymethyli den)-3-Ind en

Die Methode des Beispiels 3 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 5-^luor-2-methyl-1-(p-methylthiophenoxymethyliden)-3-indenyl-ß-äthanol anstelle von 5-Plupr-2-inethyl-1-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-3-iö.cLenylß-äthanol durchgeführt, und man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung.

Beispiel Λ0

A. 5-^lttor-3- (2-metho3cyäth.yl )-2-methylinden

Die Arbeitsweise.des Beispiels 3 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 5-Fluor-2-methyl-3-iJidenyl-ß-äthanol anstelle von 5~-^luor~2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-indenyl"-ß=äthanol durchgeführt, und man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung.

- 21 409824/1095

B. 5-¥1\ιοτ~3- (2-me thoxyäthyl )-2-me t cinnamylidenyl)-inden

Das Produkt des oben stehenden. Beispiels 1OA wird in äquivalenter Menge anstelle von 5-^l&®i?-2-met]ayl~3~i^adenyl-B-äthanol in dem Beispiel 2B verwendet, und die genannte Arbeitsweise wird unter Gewinnung der in der Überschrift genannten Verbindung ausgeführt.

Beispiel 11

Eine Mischung aus 260 Teilen 5_rFluop~2-metbyl-1-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl-3»indenyl~ß-äthanol und 25 Teilen Lactose wird ndb einer geeigneten Menge Wasser granuliert, und. 100 Teile Maisstärke werden zugegeben. Die Masse wird durch ein 16 Maschen-Sieb ge schüttet. Die Körner werden bei einer Temperatur von unterhalb 60° C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein 16 Maschen-Sieb geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt=. Sie werden dann zu für die orale Verabreichung geeigneten Tabletten komprimiert.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man 250 Teile cis-5-^luor-3-(2-methoxyäthyl )-2-methyl-1- (p-methylsulfinylcinnamylindenyl)-inden, eis- und trans-5-5'luor-2-methyl-1-(3^l-chlor-4'-methylthiophenylpropargyliden)-3-indenyl-ß-äthanol, 5~ Pluo3f-2-methyl-1-(p-iaethylthiophenoxymethyliden)-3-indenyla-propanol, 5-Fluor-3-(2'-metho2q5räthyl)-2-methyl-1-(p-methylthiophenoxymethyliden)-3-inden, 5-^i<luor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylpheno3£ymethyliden)-3-indenyl-a-propanol oder 5-I'luor-2-methyl-1-(p-methylsulf inylpheno2ymethyliden)-3-indenyl-ß-äthanol anstelle von 5-i^lluor-2r-_methyl-1-methylsulfinylcinnamylidenyl-3-indenyl-ß-äthanol in dem oben~~£fte^· henden Beispiel verwendet, Tabletten, die für die orale ^

abreichung geeignet sind»

- 22 409824/1095

Claims (1)

1. in der "bedeuten:

   E, und R₂ jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Di alky !amino, Acylamino, einen ΪΓ-heterocyclischen Best, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyl oxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, ^r)-Alkpxycarbonyl oder zusammen (E. und E₂) Alkylen oder Keto;

   Ε., Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Triiialogeniaethyl;

   E^, Hc, E^, Sn, Eg und Eg jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyloxyj

   X Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, 0, S, Carbonyl oder KE,

   "- 23 - . 409824/109 5

   ORiGfNAL INSPECT03

   15031

   236Π551

   wobei E für Wasserstoff oder Alkyl steht 5 0, 1 oder 2;
   Aryl oder Heteroaryl;

   Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkanoyl, Alkinoyl, Cycloalkanoyl oder Aryl, das weniger als drei kondensierte Ringe enthält., oder Y, wobei Γ für

   steht.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Phenyl bedeutet.

   Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:

   E. und E₂ Wasserstoff, C ^-Niedrigalkyl, C₂_j_-Niedrigalkenyl, Phenyl oder Benzyl 5

   B_ Wasserstoff, C ,--Niedrigalkyl oder C ,.-Chlor-, -Bromoder -Fluor-niedrigalkyl;

   4., Be

   und E₁-, Wasserstoff5 Halogen (Chlor, Brom, Fluor),

   C e-Niedrigalkylj Halogen-C. e-niedrigalkyl, ⁰^ 5-Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C._c-Niedrigalkylamino, C.^c-^iniedrigalkylamino, C.^c-Niedrilkl amino, C_>._c-Niedrigalkanoyloxy_s Hydroxy, C._

   alkanoyl, Gp^e-Niedrigalkenoyl, Go„5™^edrigalkeny 1-oxy oder irifluoriaethyl;

   Hg und Bq jeweils Wasserstoff, Chlor_s Brom, Fluor, G, ,--Niedrigalkylthiο, G^c-NIedrigalkyl, Trifluormethyl, G^ ,--Nledrlgalkylsulfonyl, G c-Niailrigalkylsulfinyl,

   C. _C-I>iniedrigalkylsulfamoyl, Nitro oder C _c~Nie- Ί—y l—P

   drigalkoxy; .

   Σ C. ^-Alkylen, C ^-Alkenylen, Gg^-Alkinylen oder -O-; η 1 oder 2; und
   M Vasserstoff₅ C. c-^iedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl.

   Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass "bedeuten:

   R« und B2 Wasserstoff, Ο. „-Niedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl;

   R, Wasserstoff oder C_y.__-liledrigalkyl5

   R^, Ec, Eg und Bn jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, G-c-Niedrigalkyl, C^_-C-NIedrigalkoxy, Nitro, Amino, C. c-Niedrigalkylamino, Halogen-C.^c-niedrigalkyl-y C,_c-Diniedrigalkylamino, Cp_,--Niedrigalkanoyloagr, Ciilkl oder Trifluormethyl,

   wobei höchstens nur zwei der Heste R^, Rc, Rc oder Rn zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben;

   Rg und Rq jeweils Wasserstoff, C- c-Niedrigalkyl, G^c-Niedrigalkoxy, C_/._c-Niedrigalkylsulfinyl, G._c-Niedrigalky!sulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, C. ,--Niedrlgal&ylthio, iDrifluormethyl, C-^c-Niedrigalkylsulfamyl, G._c-Diniedrigalkylsulfamyl oder Nitro;

   X C. ^-Alkylen, Cg^-Alkenylen, C₂_^-Alkinyl en oder -0-; η 1 oder 2; und

   !1 Wasserstoff, C. c-Niedrigalkyl, Benzyl oder Phenyl.

   Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass C,, 2"*^-ky^^ei1-» C2_-ix-Alkenylen, Co^^AlkiByXe³. oder -0-

   1-bedeutet.

   4Q9824/1095

   6. Verbindungen nach Anspruch 4-, .dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten: H. Wasserstoff; Bp und R^ jeweils Wasserstoff oder Wiedrigalkylj H^, bis Rr₇ jeweils Wasserstoff, GhIoP₉ Brom ^ Fluor, G ,_- Niedrigalkyl, C. ,--NiedrigalkQixy oder« O^r-lMrig-

   alkenyloxy; Hg und Rq jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom_s Fluor, C- ,--Niedrigalkoxy, C._c-Niedrigalkylsulfinyl_s ^„5""

   Niedrigalkylthio oder C._(--ITiedrigalkylsulfonyl; Ii "Wasserstoff oder C_y._c-Niedrigalkylj η 2; und X C ₂-Alkylen, C^-Alkinylen oder -0-.

   7· Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekeanzeichnet,

   dass bedeuten: E₂ Wasserstoff; R₅ Methyl; R^, Rr, Rn und Rq jeweils Wasserstoff; R₆ Fluor; Bq Methylsulfinyl, Methyl sulfonyl oder Methylthio und M Wasserstoff.

   8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rq Methylsulfinyl bedeutet«

   9· Verfahren zum Herstellen von In deny !alkohol-Verbindungen der Formel:

   . -26 40-9824/10

   in der bedeuten:

   R, und R* jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkyltnio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Di alkyl amino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Eest, Hydroxy,, Alkoxy, Alkenyl oxy, Alkinyl oxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Ar-Alkoxycarbonyl oder zusammen (E^ und Ep) Alkylen oder Keto; Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmetnyl;

   , R₁-, Eg, E„, Eg und Eq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aeyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino. Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, Sulfamyl, Alkyltnio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyloxy j

   Alkylen, Alkenyl en, Alkinyl en, O, S, Carbonyl, SuIfinyl oder NB, wobei B für Wasserstoff oder Alkyl steht; ,
   O, Λ oder 2;
   Aryl oder Heteroaryl;

   M Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkenoyl, Alkinoylj Cycloalkanoyl oder Aryl, das weniger als drei kondensierte

   - 27 - ■
   AO9824/1095

   15051

   Hinge enthält, oder Y, wobei Y für:

   steht, dadurch gekennzeichnet, dass man den gewünschten Substituenten in der 1-Stellung der entsprechenden 1-unsubstituierten Indenylalkohol-Verbindung einführt.

   10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   j_ —in

   mit einem passenden Aldehyd umsetzt.

   11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel:

   - 28 -

   409 8 2 4/1095

   15031

   I I

   -CM

   CH

   Ar)

   ^R8

   Η. und

   in der "bedeuten:

   g jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl,- Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen ^-heterocyclischen Eest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, (kr) -Alkoxycarbonyl oder zusammen (E^ und Eg) Alkyl en oder Eetoi

   E, Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

   ^E4» E₅, Bg, Rn, Eg und Eq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogencyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyloxy;

   X Oj :

   O, 1 oder 2;

   Aryl oder Heteroaryl j

   Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl,

   - 29 409824/ 1096

   15031

   Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkenoyl, Alkinoyl, Cycloalkanoyl oder Aryl, das weniger als drei kondensierte Binge enthält, oder Ϊ, wobei X für:

   *8

   steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   COR

   in der

   R eine Veresterungsgruppe bedeutet, unter Bildung eines Indenylalakohols reduziert und, wenn gewünscht, den genannten Indenylalkohol verestert oder veräthert.

   - 30 -409824/1095

   12» Verfahren nach Anspruch 9? dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
   E₁. Wasserstoff;

   E^ und E^ Jeweils Wasserstoff oder Fiedrigalkyl; Rj, bis Er₇ Jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, 0_Λ c-Niedrigalkyl, C. _C-Niedrigalkoxy oder C_o-_C-

   Niedrigalkenylossy;
   Ε« und Eq Jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder CL ,--ITiedrigalkoxy % CL ,--Niedrigalkylsulfinyl, C.^c-Niedrigalkylthio oder C. c-Niedrigalkylsulfonyl;

   M Wasserstoff oder C ,.-Niedrigalkyl; η 2; und
   X C ₂-Alkylen, C_2-^-Alkinylen oder -0-,

   13- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
   E₂ Wasserstoffj
   B₅ Methyl;

   B^, Er, Er₇ und Eg Jeweils Wasserstoff; Eg Fluor;

   Eq Methyl sul finyl, Methyl sulfonyl oder Methyl thio und M Wasserstoff.

   Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass Methylsulfinyl bedeutet.

   15. Pharmazeutisches Mittel in ELnheitsdosierungsform, enthaltend 50 bis 1000 mg einer Verbindung der Formel:

   - 31 -40982A/1095

   15031

   in

   R.

   B₁

   der bedeuten:

   und R₂ jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Rest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, (Ai) -Alkoxycarbonyl oder zusammen (R. und R₂) Alkylen oder Keto;

   Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

   E₁-, E_ß, Er₇, E₈ und Eq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyl oxy, Aryloxy, Alkoxy, Mt ro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hyroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbal;koxy₃ Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyloxy;

   Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, O, S, Carbonyl, Sulfinyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht; ·

   O, 1 oder 2;
   Aryl oder Heteroaryl;

   - 32 -409824/1095-

   .23 ε ·"■ 5

   ΪΪ Wässerstoff_s Alkyl, Öyclöälfcyli Alkenyl* Alkiisyl, Alkaüöylj Mäiogenäikänoyli Alkeiioyi, Alkinoyl» Öycloäikänöyi öder Atylj das weniger als drei kondensierte fiiöge enthält _§ oder Ϊ» wo"bei X ftiri-

   Btehti . .

   FhäröiässeütiöeEes flittel nach Ansprüel If» daäürcn ge j dass "bedeuten:

   fi- Wasserstoff

   g und R, ,aeviöils Wasserstoff öder Uiedriga , Ms Sh jjevreiis Wässeistoff^ Öniörj Sröfiii

   iiiedilgäikenyloxyj "

   fig und Eö jeweils Wasserstoff» Öhlor,

   ^ ^ O^^JXi gdrigalt^-lstiifinyl

   * · C^e-NiedrigälkylSülfönyl öder

   thiö ι '

   M Wasserstoff oder Ö^c

   η 2i

   (Aj) Phenyl und

   X CL „-Alkyl en * G« _h -Alkinylen oder ^-O*,

   408824/1D16

   ORIGINAL fNSPECTßO

   i7· Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil 5-Fluor-2-methyl^1-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-3-indBnyl-ß-äthanöl ist.

   409824/1091