DE2356360A1 - Imidazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Imidazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
"Iraldazöliumsalze, Verfahren zu Ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende A.r?neipräparate"
(Zusatz zu Patent....(Patentanmeldung P 21 27 355.2))
Priorität: 13. November 1972 - Großbritannien - Nr. 3§ 210/72
Die Erfindung 1st eine Weiterentwicklung des Patents....(Patentanmeldung
P 21 27 355.2) und betrifftImidazoliumsalze, die eine
neuromuskuläre.Blockade erzeugen. · ..-.■■■.= _
Gegenstand des Patents..... (Patentanmeldung P 21 27 355.2) sind
Imidazoliumsalze der allgemeinen Formel (l);
Imidazoliumsalze der allgemeinen Formel (l);
R2 ' R1
M-N=N-N
(D
• 1 4
in der die Reste R bis R gleich oder verschieden sind und HaIogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Arylalk?/1- oder Arylreste bedeuten, die Arylreste gegebenenfalls durch Halogenatome,
in der die Reste R bis R gleich oder verschieden sind und HaIogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Arylalk?/1- oder Arylreste bedeuten, die Arylreste gegebenenfalls durch Halogenatome,
409821/T U4
Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen substituiert
sind, gegebenenfalls zwei benachbarte Reste R zusammen mit 2 Atomen
des Imidazolringes einen 5-> 6- oder 7gliedrigen carbocyclischen
oder heterocyclischen Ring bilden, und X ein phariiiakologisch
verträgliches Anion ist. .
Es wurden nun Imidazoliumsalze der allgemeinen Formel (I) hergestellt,
die vor allem dann besonders wertvoll sind, wenn eine
neuromüskuläre Blockade von sehr kurzer Dauer verlangt wird.
Gegenstand der Erfindung sind Imidazoliumsalze gemäß Patent...♦
"(Patentanmeldung P 21 27 355.2) der allgemeinen Formel (I),
(D
1 ? die dadurch gekennzeichnet sind, daß R und R zusammen mit
2 Atomen des Imidazolringes einen Benzolring bilden, R^ ein Wasserstoffatom
oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R einen Alkylrest mit· 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein pharinakologisch
verträgliches Anion bedeuten.
Für R bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder ein Arylrest,,der
gegebenenfalls, mit einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise,
mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen substituiert ist. Der
4 Arylrest ist vorzugsweise ein Phenylrest. Für R bevorzugt ist
40S821/1U4
ein Alky!rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist
Tr ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl-, 4-Alkoxyphenyl- oder
4-Alkylphenylrest, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoff
atome hat.
Beispiele für pharmakologlsch verträgliche Anionen sind Bromid,
Chlorid, Acetat, Phosphat, Nitrat, Aryl- oder Arylalkylsulfonat,
wie Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat.und AMcvlsulforiat, wie
Methansulfonat. - :
Die bevorzugten erfinduhgsgemäßen Imidazoliumsalze sind in den
Beispielen beschrieben.
Strukturell unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) von der nächstverwandten Verbindung
des Patents.... (Patentanmeldung P 21 27 3,55,2), l,l'-Azobis-
^,3-dimethylbenzimidazolium/-dlbromid (Beispiel 10), dadurch,
daß die Reste R^ und R in den erfindungsgemäßen Verbindungen
voneinander verschieden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen gemäß
dem in Patent....(Patentanmeldung P 21 27 355.2) beschriebenen Verfahren hergestellt. Geeignete Oxydationsmittel sind z.B.Brom
oder Chlor. Die Reaktion wird vorzugsweise . in V/asser und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise etwa 60°C, durchgeführt.
409821/1UV
Im wesentlichen werden 2 Moleküle einer N-Aminoverbindung der allgemeinen Formel (II) durch Oxydation zu einem Tetrazin verbunden.
:
Die Erfindung betrifft daher ferner ein Verfahren zur Herstellung der Imidazoliumsalze der allgemeinen Formel (I), das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Il)j
in der R1 bis R und X wie in Formel (I) definiert sind,
mit einem Oxydationsmittel behandelt und gegebenenfalls das Anion X in ein anderes Anion X umwandelt, oder
b) in einer Verbindung der Formel (I), in der X ein Bromid ist, X in ein anderes pharmakologisch verträgliches Anion
umwandelt.
Bei der Oxydation mit Brom erhält man zuerst ein Perbromid, in
dem an jedes Molekül der Verbindung der Formel (I), in der X ein Bromid ist, 2 Moleküle Brom schwach gebunden sind. Man kann
dieses Brom durch Behandeln des Perbromids mit einem Keton, z.B. Aceton oder Cyclohexanon, entfernen; man erhält dann die erfindungsgemäße
Verbindung der Formel (I), in der X ein Bromid ist.
Verbindungen der Formel (I), in der X ein Bromid ist, können in
409821/11AA
■ . 235636Ό
Verbindungen der Formel (I )> in der X ein Chlorid ist, durch
Behandeln,mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure umgewandelt
werden. Durch Zugabe von Aceton fallen die Chloride als Feststoff aus, der isoliert wird:. Man kann die Imidazoliumbromide der Formel
(I) auch in andere Salze umwandeln, z.B. durch Behandeln· mit. dem Silbersalz der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril. So kann man das Nitrat, das Benzolsulfonat
und das p-Toluolsulfonat aus dem Bromid durch Behandeln
mit Silbern!tratj, Silberbenzols'ulfonat bzw. Silber-p-toluolsulfonat,
herstellen. Besonders geeignet ist die Um?et-2ung des Bromids
mit Silbermethansulfonat zu erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel (I), in der X ein Methansulfonatanion ist. Diese Verbindungen sind wegen ihrer hohen Löslichkeit in Wasser besonders vorteilhaft,
- ·.:.,. ·■ ■ "-■"·"
Die als Ausgangsverbindungen.· verwendeten Benzimidazoliurnsalze der
Formel (II) können in.bekannter Weise hergestellt werden, z.B. nach dem folgenden Schema:
(in)
R3COY
NBNH.COR
.3
ö S e 2 1 / 1 Ί 4 k
NH.NHCOR-
R*X
(VI)
Das Hydrazid der allgemeinen Formel (IV) wird durch Umsetzung von
o-Nitrophenylhydrazin mit einem Acylierungsmittel der Formel
■5 . ■■ - - - .
R COY, das gegebenenfalls ein Ester/ ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid ist, hergestellt. Als Acylierungsmittel geeignet ist ein Säurechlorid der Formel R-^COCl, in der Br wie in Formel (I) definiert ist..Die Reaktion erfolgt In einem Lösungsmittel, z.B. in Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur,
R COY, das gegebenenfalls ein Ester/ ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid ist, hergestellt. Als Acylierungsmittel geeignet ist ein Säurechlorid der Formel R-^COCl, in der Br wie in Formel (I) definiert ist..Die Reaktion erfolgt In einem Lösungsmittel, z.B. in Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur,
Das Hydrazid der Formel (IV) kann in Gegenwart eines Katalysators,
z.B. Palladium auf Kohle, bei Temperaturen von 20 bis 4o°C und
bei Drücken von 1 bis 4 Atmosphären zum Aminohydrazid der Porwerden
mel (V) reduziert/. Die Aminobenzimidazole der Formel (VI) erhält
mel (V) reduziert/. Die Aminobenzimidazole der Formel (VI) erhält
man durch Erhitzen einer wässrigen Lösung des Aminohydrazids der .. Formel (V) mit einer starken Säure, z.B. m-Nitrobenzolsulfonsäure.
Diese Verbindungen sind an sich bekannt· und können nach
Standardverfahren hergestellt werden (vgl. Abramovitch und Scho- , field in "J.Chem.Soc." 1955, S. 2526).
409821/1144
1-Aminobenzimidazoliumsalze der Formel (II) können durch Quartea?-
nisierung von l-Aminobenzimidazolen der Formel (VI) in an sich
-bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Erhitzen mit einem
Alkylhalogenid der Formel R X?gegebenenfalls in einem Lösungs-
wobei R^ j.wle in Formell definiert ist.
mittel, wie einem Alkohol der Formel R OH,/Quartare Jodide der
Formel (II) können mit einem Styrolharz-Anionenaustauscher
(Amberlite IRA. ;400) in der Bromidform oder durch Erhitzen mit
Bromwasserstoffsaure in die Bromide der Formel (II) umgewandelt
werden.
Die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze sind wertvolle Arzneistoffe,
da sie eine neuromuskuläre Blockade von sehr kurzer Dauer erzeugen. In der Tabelle sind die lähmende Wirkung bei der Maus
und die neuromuskuläre Blockadeaktivität bei der anästhesierten Katze und beim anästhesierten Affen, gemessen am vorderen Wadenmuskel,
von l,lt-Azobis-/5-methyl-2-phenylbenzimidazoliuni7-di- .
bromid (AH 1O4O7,Beispiel 1) zusammengestellt.
409821/1144
phenylbenzimidazoliuiji7-dlbromid (AH 1θ4θ7, Beispiel l)
Durchschnittsdauer mit der Tier gemessene Aktivität AH 1O4O7
Maus Lähmung 0,49
ED50 (mg/kg,) I.V.
(95$ Vertrauensgrenzen) (0,45-0,77)
Katze Neuromuskuläre Blockade 0,6 22 Sek. (anästhe- vorderer Wadenmuskel
siert) ED50 (mg/kg) I.V.
siert) ED50 (mg/kg) I.V.
Affe Neuromuskuläre Blockade 1,0 20 Sek. (anästhe- vorderer Wadenmuskel
siert) ED50 (mg/kg) I.V.
siert) ED50 (mg/kg) I.V.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen rufen eine curareähnliche
neuromuskuläre Blockade von kurzer Dauer hervor. Dies ist bei Muskelrelaxantien erwünscht. Pur langdauernde Operationen kann
eine ausreichende Muskelrelaxation durch intravenöse Infusion erreicht werden, was dem Anästhesisten eine bessere Kontrolle der Muskelrelaxation
sowie eine raschere Wiederherstellung der Spontanatmung ermöglicht, wenn die Infusion abgebrochen wird. Die gegenwärtig
verwendeten kurzwirkenden Muskelrelaxantien wirken depolarisierend und haben mehrere Nachteile. Einer der wesentlichen
Nachteile bei der Verwendung von Succinylcholin sind die'postoperativen
Muskelschmerzen. Ihr Auftreten hängt mit der Depolarisation zusammen und kann eine Folge der Muskelzuckungen sein, die
bei der Einleitung der Muskelrelaxation auftreten. Andere Nachteile
sind der Mangel eines geeigneten Antidots und die Möglichkeit einer längeren Apnoe. ·
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Die Erfindung betrifft somit Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff
in Kombination mit pharmakologisch vertraglichen Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze werden vorzugsweise injiziert.
Die Arzneipräparate liegen entweder in Form von sterilen wässrigen Lösungen für die Injektion oder als sterile Feststoffe,
die vor der Verwendung in sterilem Wasser "gelöst werden, vor. Eine geeignete injizi^rbare Dosis beträgt etwa 2 bis 100 mg, doch
können kontinuierliche Infusionen oder .wiederholte Injektionen für länger dauernde Operationen notwendig sein«
Die Beispiele erläutern die Erfindung»
(A) 1«, 1 i Azobίs-^-methyl-2-ph'enyl·benzimidazol·ium7-dibromid
(a) l~Amino~3°methyl~2~phenyIbenziTOidagolium-jadid
0,2 g nach Äbramovitch und Schofield,, n j.Chem.Soc" 1955, Seite
2326j hergestelltes l-Amino-2-phenylbenzimIäazol In 10 ml Methyljodid
und 5 ml Methanol werden 2.h Stunden ara Rückfluß erhitzt,= .
Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, 'der.Rückstand wird aus
Äthanol/Äther uralcristallisiert« Man erhält farblose Prismen^
Fp. 209°C» . \ . . ' '- . ·
409821/1 14
/ , : , . 2356380
Äthanol gelöst und mit 2 Äquivalenten Picrinsäure in Äthanol versetzt.
Der Feststoff wird gesammelt und aus Nitromethan/Äther umkristallisiert, Fp. 237 bis 239°C
• (D) 1
> 1' -Azobis-/3-methyl^-2-phenylbenzlmidazollum7-dirπethansuifonat
13 g l,l!-Azobis-/3-methyl-2-phenylbenzimidazoliurn7-dibroniid
in 50 ml Methanol werden in eine gerührte Lösung von 8,2 g Silbermethansulfonat
in 50 ml Acetonitril eingetropft. Das Silberbromid
wird abfiltriert, üas Piltrat wird eingedampft. Der Rückstand
wird aus Methanol/Aceton umkristallisiert, Fp. 231 bis 233°C.
Entsprechend werden" die folgenden Salze hergestellt: .
(E) 1,1'-Azobis-/3-methyl·~2-phenylbenzimidazol·lum7-dinitratJ
Fp.. 192 bis 194OC, aus dem Dibrcmid und Silbernitrat..
"(F) 1,1' -Azobis-^-me thyl-2-^phenylbenzlmidazolium7-dibenzolsulfonat,
Fp. 164 bis l66°C, aus dem Dibromid und Silberbenzolsulf
onat.
(G) 1,1' -Azobis-/3-t"ethyl-2-phenylbenzimidazolium7-di-P-toluolsulfonat,
Fp. 231 bis 233°C, aus dem Dibromid und Silberp-toluolsulfonat.
1,1'~Azobls-/2-(p-methoxyphenyl)-3-methylbenzimidazollum7-dibromid
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COPY
-JO-
(b) l-Ainino-^-niethyl-g-phenylbenzlmldazolium-bromid
Das Jodid wird in Wasser mit einem. Styrolharz-Anionenaustauscher'
.(Amberlite IRA 400) in der Bromidform behandelt. Die wässrige
Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält farblose Prismen,
Fp. 255°C".
(c) 1,1'-Azobis-/3-methyl-2-phenylbenzimidazolium7-dibromid
0*j5 g l-Amino-3-methyl-2-phenylbenzimidazolium-bromid werden in
der geringsten, .für die vollständige Lösung bei 6o°C notwendigen
Menge Wasser gelöst und mit 30 ml ejner auf 60 C vorgewärmten gesättigten
wässrigen Bromlösung versetzt. Der rote Feststoff wird abfiltriert und 5 Minuten in 30 ml wasserfreiem Aceton erhitzt. Die
Lösung wird abgekühlt* der gelbe Feststoff wird gesammelt und aus einem Gemisch von 48proaentiger Bromwasserstoffsäure und
Aceton umkristallisiert. Man erhält einen gelben Feststoff, Fp. 2l8°C.
Aus dem Dibromid werden weitere Salze hergestellt:
(B) 1,1' -Azobis-/5-ffiethyl-2-phenylbenzimidazoliurn7-dichlorid
1,i'-Azobis-/3-methyl-2-phenyibenzimida2olium7-dibromid wird in
einem Minimum an konzentrierter Salzsäure gelöst und mit Aceton versetzt'. Der Feststoff wird aus konzentrierter Salzsäure und
Aceton umkristallisiert·, Fp, I5I bis Ip2 C.
(C) 1,1' -Azobis-</3-methyl-2-phenylbenzimidazollum7-dipicrat
1,1l-Azobis-/3-methyl-2-phenylbenzimidazolium7-dibromid wird in
409821/1U4 ""
' COPY
(a) 1- (p-Fethoxybenzoy^^-fo-nitrophenyll-hydrazin
1 g o~Nitrophenylhydrazin und 1,1 g p-Mcthoxybcnzoylchlorid in
25 ml Pyridiη werden 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin
wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit kalter 2n Salzsäure versetzt. Der orangefarbene Feststoff
wird aus Äthanol umkristallisiert, Fp. 178 bis l8o°C.
(b) l-(o-Aminophenyl)-2-(p-methoxybenzoyl)-hydrazin
0,5 ß l-(p-Methoxybenzoyl)-2-(o-nitrophenyl)-hydrazin und 0,2 g
Palladium auf Kohle in 100 ml 60°C warmem Äthanol werden 45 Minuten
mit Wasserstoff bei einem Druck von 3*l6 at geschüttelt. Der
Katalysator wird abftitriert, das Piltrat wird zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus Ä'thylacetat umkristallisiert,
Fp. 188 bis 1890C.
(c) l-Amlno-2-(p-tnethoxyphenyl)-benzimidazol
Eine Suspension von 0,4 g l-(o-Aminopheny])-2-(p-methoxybenzoyl)-hydrazin
und 0,8 g Natrium-m-nitrobenzolsulfonat in 25 ml Wasser
werden mit konzentrierter Salzsäure versetzt, bis die Lösung sauer reagiert (Kongorot). Die Lösung wird dann 1,5 Stunden am
Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 4n Natriumhydroxid neutralisiert. Der Feststoff wird gesammelt und aus Benzol umkristallisiert,
Fp. 187 bis 1880C.
(d) l-Amino-2-(p-methoxyphenyl)-3-methylbenzimidazolium-jodid
0,l6 g l-Amino-2-(p-methoxyphenyl)-benzimidazol und 1 ml Methy1-Jodid
in 1 ml Methanol werden l8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der
409821/1U4
Feststoff wird gesammelt und aus Methanol/Äther umkristallisiert,
Pp. 205 bis 207°C (Zersetzung).
(e) l-Amino-2-(p-metho>:yphenyl)-3^^πlCthylbenziπlldazol·iu?n-bromidmonohydrat
l-Amino-2-(p-methoxyphenyl)-3-methylbenzimidazoliurn-r-jodid in Wasser
wird auf eine Kolonne mit Styrolharz-Anionenaustauscher. (Amberli'te
IRA 2I-OO) in .der Brenvi Uform aufgegeben. Die ablaufende Lösung
wird zur" Trockene eingedampft, der Rückstand wird aus
Methanol/Ä'ther umkriblajLxifjiert. Man erhält einen Feststoff,
Pp. 224 bis 226°C.
(f) 1,1* -Azobis-^-- (p-methoxyphenylQ-.^-methylbenzimidazoliutn/-dibromid
■
0A2 g l-Amino-2-(p-metho>:yphenyl)-3-methylbenziinidazoliumbromid
in der geringsten für die vollständige l,Ösuqg notwendigen
Menge Vfasser werden mit 20 ml' einer gesättigten wässi^igen Bromlösung
versetzt. t-Tan erhält einen Feststoff, der gesammelt und
mit Aceton erhitzt wird . Pas Bromid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert,
Pp. 244°C,
Durch Versetzen einer Lösung des Dibromids in Äthanol mit einer
Lösung von Picrinsäure in Äthanol und Umkristallisieren des Feststoffes
aus Ni tromethari/K the r erhält man ent sprechend Ι,ΐ'-Αζο-bis-/2-.(p-me
thoxy phenyl )-3-methylbenzimidazoliuni7-dipierat'J,
Fp. 190 bis 192°C.
409821/1U4
Beispiel 3
j 1' -^
(a) l-Amino-^-methylbenzimidazo!ium-jodld
2,53 g nach Abramovitch und Schofield, "J.Chem.Soc." 1953,
Seite 2326j hergestelltes 1-Formylaminobenzimidazol und 15 ml
MethyIjodid In 20 ml Methanol werden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird aus Methenol/Ä'ther umkristallisiert. Man erhält einen Peststoff,
Fp. 2l4°C (Zersetzung). .
(b) l-Amino-3-raethylbenzimidazolium-broFad
l-Amino-3-tnethylbenzimidäzolium-jodid in 24prozentiger wässriger
Bromwasserstoffcäure wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die
Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird aus
Äthanol umkristallisiert, Fp. 262°C»·
(c) 1,1 V-Azobis-/3-methyl-2-benzimidazoliumJ7--dibromid
0,26 g l-Amino-3-methylbenzirnidazolium-bromid in einem Minimum
an Wasser werden mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Bromlösung
versetzt. Der Feststoff wird gesammelt, in Aceton erhitzt, wieder gesammelt und aus Broiriwasserstoffsäure/Aceton umkristallisiert,
Pp. 2550C.
Beispiel 4
I»!
'-Azobis-/3-methyi-2-.^p-tQluyl)-benzimidazolium/-dibromidtrihydrat
40-982 t/11A4
(a) 1- (o-Nitrophenyl.)-2-(p-toluyl)-hydrazin
2 β o-Nitrophenylhydrazin und 2^ g p-Toluylchlorid in 25 ml
Pyridin werden 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand
wird mit eisgekühlter 2n Salzsäure versetzt. Der orangefarbene Peststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, Pp. l87°C.
(b) 1- (o-Amine>phenyl)-2- (ρ-toluyl)-hydrazin
2 g 1-(o-Nitrophenyl)-2-(ρ-toluyl)-hydrazin und 0,8 g 5prozentiges
Palladium auf Kohle in 200 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur und einem Druck von J,l6 at mit Wasserstoff geschüttelt.
Nach der Aufnahme des Wasserstoffes wird der Katalysator abfiltfiert,
das Filtrat-wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene
Peststoff wird aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert, Fp.'1720C.
(c) l-Amino-2-(p-toluyl)-benzimidazol
3,7 g l-(o-Aminophenyl)-2-(p-«toluyl)-hydrazin und 'J,k g Natriumm-nitrobenzolsulfonat
in 150 ml Wasser werden mit 2n Salzsäure versetzt, bis das Gemisch sauer reagiert (Kongorot). Das Gemisch
wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 2n Natriumhydroxid
alkalisch gemacht. Der ausfallende Peststoff wird gesammelt,
getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, Pp. 205°C.
(d) l-Amino-3-raethyl-2-(p- toluyl )-benzlTnidazolium-jodid
1*55 g l-Amino-2-(p-toluyl)-benzlmidazol und 10 ml Methyljodid
in 10 ml Methanol werden 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Losung
wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Äther
versetzt. Der Peststoff wird aus Methanol/Äther umkristallisiert,
409821/1144
Pp. 2l6°C.
(e) l-Amino-3-methyl-2-(p-toluyl)-benzJmidazoliüm-bromid
l-Amino-3-rnethyl-2-(p-toluyl)-benzimidazoliurn-jodid in Äthanol wird
aufejne Kolonne mit S tyrolharz-Anionenaus tauscher (Amberlite IRA
400) in der Bromidform aufgegeben. Die ablaufende Lösung wird
gesammelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus
Methanol/Äther urnkristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff, Fp. 239°C.
(f) 1,1' -Azobis-/3-roethyl-2-(p-toluyl)-benzimidazol·iUΓn7-dibroπ!idtrihydrat
0,2· g l-Amino-3-methyl-2-(p-toluyl)-berizimidazoliurn-brornid werden
bei 60 C in einem Minimum an Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird mit 20 ml gesättigter wässriger Bromlösung versetzt, gerührt und
dann abgekühlt. Der rote Peststoff wird gesammelt und mit siedendem'
Aceton versetzt. Man erhält einen gelben Peststoff, der abfiltriert
und aus Methanol/Äther umkristallisiert wird, Pp. 222°C.
A09821/1U4
Claims (1)
- PatentansprücheImidazoliumsalze gemäß Patent....(Patentanmeldung P 21 27 355.2} der allgemeinen Formel (I)2 „1 ■ „1 „2R" RJ R^ RN-N=N - N12 dadurch g e Ic c η η z, a i ohne t, daß R und R zusammen mit 2 Atomen des Imidazolringes einen Benzolring bilden, -Br- ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein pharmakologisch. verträgliches Anion bedeuten.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Arylrest, der mit einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bj 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet.3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest ein Phenylrest ist.4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß.R- einen Phenylrest,, der mit einem Alkyl- oder Alkoxyrest ' mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet. ,5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4,-tladuroh gekennzeichnet,nit I bis 4 Kohle
409821/1T44INSPEGTSpdaß R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß R ein Phenyl-,- 4-Alkoxyphenyl- oder 4-Alkylphenylrest ist, wobei der Alkoxy- und Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoff^tome hat,und R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.7. Ij 1' -Azobis-Z^-niethyl^-phenylbenzimidazolii.my'-dibroiriid.8. 1,1'-Azotais-/3~ffiethyl-2-pfrenylbenziffiidazoliura7-dichlorid-10. 1,1' -Azobis-^-methyl^-phenylbenzimidazoliun^-dimethansulfonat.11. l,l'-Azobis-/5-methyl-2-phenylbenzimidazolium7-dinitrat.12. I*1'-Azobis-/3~me^hyl~2-phenylbenzimidazolium7-dibensolsulfonat.13. !,l'-Azobis-^-methyl-a-phenylbenzimidazoliuny'-di-ptoluolsulfonat.14. 1,1l-Azobis-/2-(p-methoxyphenyl)-3-methylbenzimidazolium7-dibromid. · ' -15. l,ll-Azobis-/2-(p-methoxyphenyl)-3-methylbenzimidazolium7-dipi,crat." 40982Τ/Ί144- 19 l6. 1,1'-Azobis-/3-methyl-2-benzimidazoTium7-dibromid.17.. 1,1'-Azobis-/3-methyl-2-(p-toluyl)-benzimidazolium7-dibromid-trihydrat.l8. Verfahren zur Herstellung der- Imidazoliurnsalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine "Verbindung der allgemeinen Formel (II),NH ./2in der R bis R und X wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Oxydationsmittel behandelt und gegebenenfalls das-Anion X in ein anderes Anion X umwandelt, oderb) in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Bromid ist, X in ein anderes pharmakologisch verträgliches Anion umwandelt.19^ Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Brom oder Chlor verwendet.20. Verfahren nach Anspruch l8 und 19* dadurch gekennzeichnet, da.ß man die Oxydation in Wasser und bei erhöhter Temperatur durchführt.409 821 / 1 1 AA 0^AL iNSPECTED21. Verfahren nach Anspruch i8 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Brom durchführt und dos entstandene Perbromid mit ejnom Keton zu einem Brornid umwandelt.22. Verfahren nach Anspruch 18 bis 21, dadurch f.oircrinzej chnet, daß man eine Verbindung der Formel (T), in der X ein Bromld äst, mit konzentrierter Salzsäure in dos Chlox*id umwandelt.23* Verfahren nach Anspruch 18 bis 22, dadurch ^kennzeichne t_, daß man in einer Verbindung der Formel (T), in der X ein Brorrid ist, X mit dem Silbersalz des gewünschten Anions in öl<.3 entsprechende Anion umwandelt,24. Verfahren nach Anspruch l8 bis 2j5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umwandlung von X in ein f-'ethansulfonataiiion .Tulfonab verwendet.25· -Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis I7 als Wirkstoff in Kombi-nation mit pharmakoloßisch verträglichen Ttägerstoffen und/odrr Verdünnung.smitteln.4098 2 1 /1
Applications Claiming Priority (2)
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| GB5221072A GB1400789A (en) | 1972-11-13 | 1972-11-13 | 1,1-azobis-benzimidazolium salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2356360A1 true DE2356360A1 (de) | 1974-05-22 |
Family
ID=32964118
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712127355 Withdrawn DE2127355A1 (en) | 1970-06-03 | 1971-06-02 | Bis imidazolium cpds short acting neuromus cular blockers |
| DE2356360A Withdrawn DE2356360A1 (de) | 1970-06-03 | 1973-11-12 | Imidazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712127355 Withdrawn DE2127355A1 (en) | 1970-06-03 | 1971-06-02 | Bis imidazolium cpds short acting neuromus cular blockers |
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| MW7087A1 (en) * | 1986-10-03 | 1988-05-11 | Hoffmann La Roche | 1,3-disubstituted imidazolium salts |
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1971
- 1971-06-02 DE DE19712127355 patent/DE2127355A1/de not_active Withdrawn
-
1973
- 1973-11-12 DE DE2356360A patent/DE2356360A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2127355A1 (en) | 1971-12-16 |
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