DE2344603A1

DE2344603A1 - Parasitenbekaempfungsmittel

Info

Publication number: DE2344603A1
Application number: DE19732344603
Authority: DE
Inventors: Peter Laurence Carter; Geoffrey Tattersall Newbold
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1972-09-05
Filing date: 1973-09-05
Publication date: 1974-03-14
Also published as: AR199310A1; AR202461A1; FR2197601A1; ZA735840B; AU5999673A; NL7312116A; DD109797A5; JPS4992212A; BE804453A

Description

PATENTANWÄLTE

DipL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl,lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURTAM MAIN

TELEFON CO6I1)

287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE

B.A. 41072/72
Wd/Sch

PISONS LIMITED

Pison House

9 G-rosvenor Street

London

Großbritannien

Para sit enbekänrpf ung sm it t el.

409811/1224

- Z

23U603

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Parasitenbekämpfungsmittel für Menschen und Säugetiere, entsprechende neue Verbindungen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die neuen Parasitenbekämpfungsmittel sind nun dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 'antihelmintische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

12 "3

worin R , R und R gleich oder verschieden sein können

ä ir r

und jeweils ein Chlor- oder Bromatom "bedeuten und R , R , R ,

7 8
R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod), Nitro, Cyan, Alkyl (z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Isobutyl), Alkylsulfonyl (z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl oder Propylsulfonyl) oder Dialkylsulfamoyl (z.B. mit 2-12 Kohlenstoffatomen , wie Dimethylsulfamoyl oder Dipropylsulfamoyl) bedeuten,

enthalten. Die Alkylgruppen in der Dialkylsulfamoylgruppe sind gewöhnlich gleich, können aber auch verschieden sein.

Die Erfindung bezieht sich also auf antihelmintische Zusammen- -setzungen, die eine derartige Verbindung enthalten,und zwar zweckmäßigerweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger und/oder einem oberflächenaktiven Mittel.

Einige der Verbindungen sind bekannt. Die Erfindung umfaßt jedoch auch neue Verbindungen. So handelt es sich, beispielsweise bei denjenigen Verbindungen um neue Verbindungen, worin einer oder mehrere der Reste R^4-, R-⁵, R , R⁷ und R⁸ Alkylsulfonyl oder

40981 1/12 2

Dialkyl8Ulfamoyl bedeuten, wie z.B. bei m-(Trichiormethyl)-benzonitril und 2-Chlor-4-(trichlormethyl)-benzonitril.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Standardverfahren hergestellt werden. Zur Srleichterung der Herstellung sind die anwesenden Halogenatome vorzugsweise Chloratome.

Die neuen Verbindungen (z.B. m-(Trichlormethyl)-benzonitril), worin einer oder mehrere der Reste R , R , R , R und R nicht Alkyl, Alkylsulfonyl oder Dialkylsulfamoyl bedeuten, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Verbindungen,

12 "5

worin einer oder mehrere der Reste R , R und R^ jeweils Wasserstoff bedeuten (z.B. m-Tolunitril), durch Erhitzen in Anwesenheit von Chlor oder Brom halogeniert.

4- 5 Neue Verbindungen, worin einer oder mehrere der Reste R , R ,

R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils Alkyl, Alkylsulfonyl oder Dialkylsulfamoyl bedeuten, können hergestellt werden, indem man die ent sprechen-

1 2 ^

den Verbindungen, worin CR R R durch COOH oder eine analoge Thio-Gruppe ersetzt ist, mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid umsetzt.

Die neuen Verbindungen, worin einer oder mehrere der Reste R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils Dialkylsulfamoyl darstellen, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, die anstelle der Dialkylsulfamoylgruppe(n)eine -SO₂Cl-Gruppe hat, mit dem entsprechenden Dialkylamin umsetzt. Das Zwischenprodukt kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, die anstelle der -SOpCl-GruppeCn) ein Wasserstoffatom hat, entweder mit Chlorsulfonsäure oder mit Schwefelsäure umsetzt, um die Sulfonsäure zu bilden, und anschließend mit Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid umsetzt.

40981

-f- 23U6Q3

1 2 In einer "bevorzugten Gruppe von Verbindungen bedeuten R , R

und R^ jeweils ein Chloratom und wenigstens einer der Reste R^, r5, R⁶, R⁷ und R⁸ Cyan, Sluor oder Chlor (z.B. kann ein Rest Cyan oder Fluor oder ein oder zwei Reste jeweils Chlor bedeuten), während die übrigen Reste Wasserstoffatome sind.

Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

o-(Trichlormethyl)-benzonitri1
m-(Tri chlormethyl)-benzonitril
p-(Trichlormethyl)-benzonitril
oc, se, et, 2-Tetra chlortoluol
cc, et, et, 4-Tetra chlortoluol
Oc, ex., Oc, 2,4-Pentachlortoluol
oc, oc, α, 3,4-Penta chlortoluol,

insbesondere die zweite und dritte.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form von Zusammensetzungen verwendet, die normalerweise einen pharmazeutisch verwendbaren Träger und/oder ein oberflächenaktives Mittel umfassen. Die Zusammensetzungen können durch Mischen der Bestandteile hergestellt werden. Gewöhnlich enthalten die Zusammensetzungen etwa 0,1 - 98 Gew.-$ an erfindungsgemäßen Verbindungen. Für einige Behandlungsarten sollte die Zusammensetzung natürlich steril sein.

Der Träger kann Wasser sein, das mit einem oberflächenaktiven Mittel und/oder organischen Lösungsmittel gemischt worden ist.

Der Träger kann auch eine mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit sein, wie ein Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt von etwa 130 - 270⁰C, der ein gelöstes oberflächenaktives Mittel enthalten kann.

40981 1 /1224

.5"- 23U6Q3

Der Träger kann auch ein Feststoff sein, zum Beispiel Talkum, Kreide, Gips oder Erden, gegebenenfalls gemischt mit einem, oberflächenaktiven Mittel.

Die wirksame Verbindung kann mit einem oberflächenaktiven Mittel - gegebenenfalls zusammen mit einem Träger - gemischt werden.

Die Zusammensetzung kann in Form von Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten oder Kapseln, die etwa 150-1 500 mg der Verbindung enthalten, vorliegen.

Bei antihelmintischer Verwendung kann die Verbindung parenteral, vorzugsweise jedoch oral verabreicht werden. Sie kann in Forin einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger, z.B. als Tablette oder Kapsel, verabreicht oder mit dem Trinkwasser oder Futter für die Tiere vermischt werden. Zu den Tieren, die mit den erfindungsgemäßen Präparaten behandelt werden können, gehören Haua- und Nutztiere, z.B. -Schafe, Schweine, Rinder, Pferde, Hunde und Katzen, sowie Versuchstiere, z.B. Mäuse, Ratten, Hamster und Meerschweinchen. Es ist auch die Behandlung von Menschen vorgesehen. Die Verbindung ist zum Beispiel wirksam gegen Nematoden und Trematoden, insbesondere gegen Lebertrematoden (Fasciola hepatica).

Vorzugsweise werden Schweine, Rinder, Schafe und Pferde durch orale Verabreichung einer abgemessenen Dosis einer Lösung oder Suspension der Verbindung behandelt.

Für die Zugabe zum Trinkwasser geeignete Zusammensetzungen -sollten oberflächenaktive Mittel umfassen, um eine zufriedenstellende Auflösung oder Dispersion sicherzustellen.

Für die Zugabe zum Futter oder zu Nahrungsmitteln geeignete Präparate können entweder nur aus der Verbindung bestehen oder die Verbindung in Mischung mit physiologisch verwendbaren Trägern, wie Talkum, Kalk, Gips oder Erden» gegebenenfalls zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln, enthaltene

40981 1/1224

Die erfindungsgeiaäßen Präparate können hergestellt werden, indem man ein Körnchen, beispielsweise Gipskörnchen, mit den Verbindungen imprägniert oder überzieht.

Eine Zusammensetzung kann als Träger ein futtermittel für Tiere umfassen.

Als oberflächenaktive Mittel können anionische Verbindungen, z.B. Seifen, Fettsulfatester , wie Dodecylnatriumsulfat, fettaromatische Sulfonate, wie Alkylbenzolsulfonate oder Butylnaphthalinsulfonate, komplexere Fettsulfonate, wie das Amidkondensationsprodukt von Oleinsäure und If-Methyltaurin oder das Natriumsulfonat von Dioctylsuecinat.

Die oberflächenaktiven Mittel können auch nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sein, z.B. die Kondensationsprodukte von Fettsäuren, Fettalkoholen oder fettsubstituierten Phenolen mit Äthylenoxyd,oder Fettester und Äther von Zuckern oder mehrwertigen Alkoholen oder die Produkte der letzteren, die man durch Kondensation mit Äthylenoxyd erhält, oder die Produkte, die als Blockmischpolymerisate von Äthylenoxyd und Propylenoxyd bekannt sind. Die oberflächenaktiven Mittel können auch kationische Mittel sein, wie z.B. Cetyltrimethylammoniumbromid.

Der Begriff "oberflächenaktives Mittel" wird hier im weiten Sinn gebraucht und erstreckt sich auf Materialien, die verschiedentlich auch als Netzmittel, Emulgierungsmittel und Dispersionsmittel bezeichnet werden. Derartige Mittel sind auf dem Gebiet der antihelmintisehen Präparate sehr bekannt.

Die Zusammensetzungen können auch noch andere Parasitenbekämpfung smittel oder Verbindungen enthalten, welche das Wachstum der Säugetiere oder Menschen anregen oder die Gesundheit fördern.

4098 1 1/1224

₇_ 23A4603

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich, da sie eine Pharmakologieehe Wirksamkeit in Tieren und Menschen besitzen. Die. Verbindungen sind insbesondere als Antihelraintika verwendbar, wie aus den Antihelmintik-Versuchen an Ratten und Mäusen hervorgeht. Bei dieser Verwendung hängt die jeweilige Dosierung natürlich von solchen Faktoren wie der besonderen verwendeten Verbindung, ihrer Toxizität, der gewünschten Behandlung und den behandelten Individuum ab. Im allgemeinen ist die Dosierung jedoch etwa

2 - 25O mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht. Eine einsige Dosis kann ausreichend sein, sie kann gegebenenfalls jedoch auch wiederholt werden. Bei größeren Säugetieren beträgt die geeignete Dosis etwa "I50 - I.5OO mg. Die Verbindungen können sowohl zur Vorbeugung gegen Infektionen als auch zur Behandlung von bereits vorhandenen Infektionen verwendet werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel Λ

3 V/ochen alte Mäuse (CFW-Züchtung) wurden auf oralem Weg mit 80 L,-Larven der Kausnematode "Nematospiroides dubius" infiziert. Nach 30 Tagen, als sich die Würmer in der ersten Hälfte des Dünndarms der Mäuse zu voller Reife entwickelt hatten, wurden den Mäusen Suspensionen der nachstehend aufgeführten Verbindungen in Tragantgummi in den folgenden Dosen oral verabreicht: 750, 375, 188 und 94- mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht. 5 Tage später wurden die Mäuse getötet und ihre Eingeweide herausgenommen und untersucht. Die Verminderung der Würmer in Proζentzahlen, verglichen mit nicht behandelten Vergleichstieren, ist in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei jedes Ergebnis der Mittelwert von 4 untersuchten Mäusen ist.

409811/1224

-S-	Verbindung	Dosierung,	86	234	4603	-
	750	70	mRAF
ex:,oc, <x,4-Tetrachlortoluol	89	97	188
ο-(Trichlormethyl)-benzonitril	88	96	80
m-CTrichlormethyl)-benzonitril	99	80
p-(Trichlormethyl)-benzonitril	'98		90	87
2-Chlor-4-(trichlormethyl)- benzonitril	91	85	96
Beispiel 2

3 Wochen alte Ratten ("Wistar"-Züchtung) wurden subkutan mit 200 "L-y-Larven der Rattennematode"Nippostrongylus brasiliensis"infiziert. Nach 10 Tagen, als sich die Würmer im ersten Viertel des Dünndarms der Ratten zu voller Reife entwickelt hatten, wurden den Ratten Suspensionen der unten aufgeführten Verbindungen in Tragantgummi oral verabreicht, und zwar in den folgenden Dosen: 750, 375 und 188 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht. 2 Tage danach wurden die Ratten getötet und ihre Eingeweide herausgenommen und untersucht. Der Prozentsatz der Verminderung der Wurme, verglichen mit nicht behandelten Vergleichstieren, ist unten aufgeführt, wobei jedes Ergebnis den Mittelwert von 3 untersuchten Ratten darstellt.

Verbindung

o-(Trichlormethyl)-benzonitril m-(Trichlonnethyl)-benzonitril p-(Trichlormethyl)-benzonitril o£,<x,cx, 3,4—Pentachlortoluol
<*, oc,0t, 2, ^--Pentachlortoluol

Dosierung,	80	mg/kg
750		188
90	89
96	82
	70	80
100	60
85

40981 1 / 1224

Beispiel 3

3 V/ochen alte Ratten ("VJistar"-Züchtung) wurden oral mit 30 Metazerkarien der Lebertrematoden "Easciola hepatica" infiziert. Nach 40 Tagen, als sich die meisten der Trematoden im Gallengang angesiedelt hatten, wurden den Ratten Suspensionen der nachstehend genannten Verbindungen in Tragantgummi oral verabreicht, und zwar in den folgenden Dosierungen: 750, 375 und 188 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht. 6 Tage später wurden die Ratten getötet und ihre Gallengänge untersucht. Der Prozentsatz der Verminderung an reifen Treraatoden, verglichen mit nicht behandelten Vei^gleichstieren, ist in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei jedes Ergebnis der Mittelwert von 5 untersuchten Ratten ist.

Verbindung Dosierung, ΐηρς/kg

oc-,«,<x,2-Tetrachlortoluol o-(Tri chlormethyl)-b enzonitril m-(Trichlormethyl)-benzonitril p-(Trichlormethyl)-benzonitril OC₁OC₁OC, 2,4-Pentachlortoluol Oi₁OC₁OC₁3,4-Pentachlortoluol oc ,OC₁Ot, -Trichlor-2-friiortoluol

Beispiel 4

25 Teile m-Tolunitril wurden auf 50°C erhitzt, und es wurde ein Chlorstrom eingeblasen. Die Temperatur stieg auf 120 C und wurde durch die Umsetzungstemperatur einige Minuten lang auf dieser Höhe gehalten. Als die Temperatur zu sinken begann, wurde die Mischung 3 Stunden lang auf 150°c erhitzt, während

750	60	188
90	90
98	96	60
99	85	89
	90	65
98	92	70
95		70
80	70

40981 1 /1224

23U603

ständig weiter Chlor zugegeben wurde. Beim Abkühlen wurde das Eeaktionsprodukt fest. Das feste Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, und man erhielt m-(Trichlοmethyl)-benzonitril (35 Teile, 74 ^c/o Ausbeute) in Form von weiten Kristallen; Schmelzpunkt: 4-2⁰C.

Analyse: Gefunden: Cl = 48,55 #

Berechnet: Cl = 48,24 #

Beispiel 5

Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wurde wiederholt, und man erhielt durch Chlorierung von 2-Chlor-4-methylbenzonitril als Produkt 2-Chlor-4-(trichlormethyl)-benzonitril; Schmelzpunkt: 67⁰C.

4098 1 1 / 1 2 2

Claims

Patentansprüche

1. Parasitenbekämpfungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wenigstens einen Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²

.8

^Rx/V

umfaßt,

12 "*>

worin R , R und R^ gleich oder verschieden sein können

4- 5 und jeweils ein Chlor- oder Bromatom bedeuten und R , R

6 7 8

R , R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Alkyl, Alkylsulfonyl oder Dialkylsulfamoyl bedeuten.

2. Parasitenbekämpfungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als wenigstens einen Wirkstoff eine Yer-

1 2 bindung der Formel gemäß Anspruch 1 enthält, worin R , R und R^ jeweils ein Chloratom bedeuten und wenigstens einer der Reste R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Cyan, Fluor oder Chlor bedeutet, während die übrigen Reste jeweils Wasserstoffatome sind.

3. Parasitenbekämpfungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ea als wenigstens einen Wirkstoff wenigstens eine der folgenden Verbindungen umfaßt:

409811/1224

- 12 -

o-(Trichlormethyl)-benzonitril, p-CTrichlormethylJ-benzonltril, jvijoc, otf, 2-Tetra chlort oluol, oc_tot,oc_f 4-Tetrachlortoluol, 0C₁OC, oc, 2,4-Penta chlort oluol, otjoc, ex, 3,4-Penta chlor toluol oc, oc, ex, Tri chlor-2-f luortoluol,

ID-(TrIchlormethyl)-benzonitril oder 2-Chlor-4-(trichlormethyl)-benzonitril,

Verbindung der Formel

R²

R⁸

^xs

-R⁵

worin R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils Alkyleulfonyl oder Dialkylsulfamoyl bedeuten.

5. m-(Triohlorraethyl)-benzonitril.

6. 2-Chlor-4-(trichlormethyl)-benzonitril.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5-6, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung mit einer unsubstituierten Methylgruppe oder einer solchen, die mit nur einem oder zwei Halogenatomen substituiert ist, durch Erhitzen in Anwesenheit von Chlor chloriert wird.

409811/1224

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung,

1 ? ι .

worin die Gruppe CR Er durch die Gruppe COOH oder eine analoge Thio-Gruppe ersetzt ist, mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabroraid umgesetzt wird.

Verfahren zur'Herstellung einer Verbindung der Formel nach Anspruch 4, worin R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils Dialkylsulfamoyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Dialkylamin mit der entsprechenden Verbindung, welche anstelle der Dialkylsulfamoylgruppe(n) eine -SOpCl-Gruppe aufweist, umgesetzt wird.

40981 1/1224