DE2329813A1 - Butyrophenonderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Butyrophenonderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2329813A1
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Shigenari Katayama
Isamu Maruyama
Masaru Nakao
Keiichi Ono
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
"Butyrophenonderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 12. Juni 1972, Japan, Nr. 58 789/72
Die Erfindung betrifft Butyrophenonderivate der allgemeinen Formel I
OCH2CH2CH2-N
(D
R.
in der R-. eine Hydroxylgruppe oder den Rest -N bedeutet,
^vR ^
wobei Rg und R7 jeweils ein Wasserstoffatom ' oder einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R2 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder den Rest -N bedeutet, wobei
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Ro und Rq jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, Rq ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, R- ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel R,CO- bedeutet, wobei R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, und Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß R^0 kein Wasserstoff atom ist, wenn Z ein Sauerstoffatom und R„ den Rest -N bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.
Unter der Bezeichnung niederer Alkyl- oder Alkoxyrest sind gerädkettige oder, verzweigte Reste mit 1 bis 6, vorzugsweise Λ bis Λ Kohlenstoffatomen zu verstehen. Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isppropyl-, η-Butyl- und sek.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Die Bezeichnung Halogenatom bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die Bezeichnung gegebenenfalls substituierter Phenylrest bedeutet die Phenylgruppe bzw. Phenylreste, die durch Halogenatome, Hydroxyl- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste 1- oder 2fach substituiert sind. Spezielle Beispiele für heterocyclische Ringe, die durch die Reste -N „6 oder -N^ 8 gebildet
7 9
werden, sind die. Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-
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und MorpJioXinogruppe.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Butyrophenonderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolderivat der allgemein nen Formel IJ
(II)
in der B^, R^» R*» H^, Kc und % die vorstehende Bedeutung haben, bzw, ein entsprechendes Salz ffiit einer Säure mit einem Oxidationsmittel oxidiert, da© erhaltene acylierte Amin der allgemeinen Formel III
Il
Π/0""1
0-CH2CH2CH2-N Y
Ii-COR5
(III)
in der IL·, ^o* ^3S1 ^W♦ ®5 un^ ^ ^^15 VO3?stehende Bedeutung ha ben, gegebenenfalls hydrolysiert und das erhaltene Amin der allgemeinen Formel IV
Z Il
CO-CH2CH2CH2-N
V-/
NH
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(IV)
in der Rx., Hp, R^, Rr und Z die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls mit einer Säure umsetzt.
Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Oxidationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, Das Oxidationsmittel wird in mindestens stöchiometrischen Mengen eingesetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Ameisensäure, Essigsäure, Chloroform, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, EssigsäureäthyIester, Benzol, Pyridin, Dimethylformamid oder Schwefelsäure, durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxidationsmittel ab. Im allgemeinen läuft die Reaktion leicht bei Raumtemperatur ab. Da jedoch die Temperatur vom verwendeten Oxidationsmittel beeinflußt wird, können auch höhere oder niedrigere Temperaturen gewählt werden, um die gewünschte Kontrolle des Reaktionsablaufes zu erreichen.
Bevorzugte Oxidationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Bei der Durchführung der Umsetzung mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure setzt man vorzugsweise die 2- bis lOfache Menge der äquimolaren Menge an Chromsäure bei Raumtemperatur ein. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach 24 Stunden beendet. Bei der Verwendung von Ozon wird die Umsetzung vorzugsweise unter Einleiten von ozonisiertem Sauerstoff in eine Lösung oder Suspension des Indolderivats der allgemeinen Formel II oder eines entsprechen-
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den Salzes in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt.
Das auf diese Weise hergestellte acylierte Amin der allgemeinen Formel III läßt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch extrahieren. Gegebenenfalls kann das abgetrennte Produkt nach üblichen Verfahren, wie Umkristallisieren oder Salzbildung, weiter gereinigt werden.
Gegebenenfalls kann das acylierte Amin der allgemeinen Formel III nach üblichen Verfahren sauer oder alkalisch zum Amin der allgemeinen Formel IV deacyliert werden.
Beispiele für Butyrophenonderivate der allgemeinen Formel I, das heißt acylierte Amine der allgemeinen Formel III bzw. Amine der allgemeinen Formel IV sind:
Ύ-(4·-Piperidino-4'-carbamoylpiperidino)-2-acetamino-4~fluorbutyrophenon,
Y-(4·-Piperidino-V-aminomethylpiperidino)-2-acetamino-4--fluorbutyrophenon,
V-(4-· -Piperidino-4·1 -aminomethylpiperidino )-2-amino-4~f luorbutyrophenön,
V-(4l-Piperidino-4l-carboxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
V-(Zf · -m-Methylphenyl-4-' -pyrrolidinocarbony Ip iperidino )-2-acetamino Μμ-fluorbutyrophenon,
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V-(4'-m-Methylphenyl-4l-pyrrolidinomethylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
V-(4'-m-Me thy lpheny 1-4'-pyrrolidinomethy lpiperidino )-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
V-(4' -m-Methylpheny1-4* -carboxypiperidino )~2-amino-4-f luorbuty rophenon ,
!"-(/i-'-p-Chlorphenyl-^'-dimethylaminocarbonylpiperidino )-2-acetamin >4-fluorbutyrophenon,
">*-(4l-p-Chlorphenyl-4l-dimethylaminomethylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
T-(A-'-p-Chlorpheny1-4'-dimethylaminomethylpiperidino)~2-amino-4-fluorbutyrophenon,
X-C1V' -p-Chlorpheny 1-4' -carboxypiperidino )-2-amino-4-f luorbuty rophenon,
T-(4' -Piperidino-4 '-carbamoyIpiperidino )-2-benzoylamino-4-fluorbutyrophenon,
V-(4'-Piperidino-41 -carbamoyIpiperidino )-2-äthylacetamino-4-fluorbutyrophenon,
V-(4'-Piperidino^1 -carbamoylpiperidino )-2-phenylacetamino-4-fluorbutyrophenon,
V-(4'-Piperidino-41-aminomethy Ip iperidino )-2-äthy lamino-4-fluorbutyrophenon,
Y -(4' -Piperidino-41-aminomethylpiperidino)-2-methylamino-4-
fluorbutyrophenon,
V-(4'-Piperidino-4'-aminomethylpiperidino)-2-phenylamino-4-
fluorbutyrophenon,
T"-(4'-m-Methylpheny1-4'-piperidinocarbonyIpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
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• - -·■■-■ 7 - ' ■' ■■■■■■'-■
Τ-(4·-m-Methylphenyl-41-morpholinocarbonylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
T-(4'-Pyrrolidf no-4*-carbamoylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
T-(4·-Morpholino-4*-carbamoylpiperidino)-2-acetamino-4-
fluorbutyrophenon,
T-(4'-m-Methylphenyl-4'-piperidinomethylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
T-(4·-m-Methylphenyl-4'-piperidinomethylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
T-(4*-m-Methylphenyl-41-morpholinomethylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
T-(4'-m-Methylphenyl-4·-morpholinomethylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
T-(4l-Pyrrolidino-4'-aminomethylpiperidino)-2-acetamino-
4-fluorbutyrophenon,
T-(4'-Pyrrolidinö-41-aminomethylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
V -'(4 · -Morpholino-41 -aminomethy lpiperidino )-2-ac et amino-
4-fluorbutyrophenon,
1'-(4·-Itorpholino-41-aminomethylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon.
Die Butyrophenonderivate der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure,
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Propionsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, p-Aminosalicylsäure, Salicylsäure, Metasulfonsäure und Ascorbinsäure. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Indolderivate der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
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CH2CH2CH2-
CH2CH2C
EtO-C^ 3 ^ ClCOOEt
Et,N HN
C-R,
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7329813 - ίο -
In diesem Reaktionsschema haben R., R~» R,, B^,, Rc- und Z die vorstehende Bedeutung. X bedeutet ein Halogenatom oder einen ' Arylsulfonyloxyrest und Et die Äthylgruppe.
Tierversuche haben ergeben, daß die Butyrophenonderivate der allgemeinen Formel I verschiedene dämpfende Wirkungen auf das Zentralnervensystem und das vegetative Nervensystem aufweisen.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die ein Butyrophenonderivat der allgemeinen Formel I oder ihr Salz sowie übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Trägerstoffe enthalten. Den Arzneimitteln können auch Gleitmittel, Füllstoffe und bzw. oder Bindemittel einverleibt werden. Bisweilen enthalten sie auch Stabilisatoren und Emulgatoren. Die erhaltenen Gemische können in an sich bekannter Weise zum Beispiel zu Tabletten, Kapseln, Pillen oder Injektionspräparaten verarbeitet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
5 g 2-Methyl-3-/V-(4-'-piperidino-4l-carbamoylpiperidino)-propyl/ -6-fluorindol-hydrochlorid werden in 14-0 ml Essigsäure gelöst. Anschließend wird in die Lösung bei einer Temperatur von 10 bis 20°C unter Kühlung mit Eiswasser Sauerstoff mit einem Ozongehalt von 2 bis 3 Prozent eingeleitet. Dabei verfärbt sich das Reaktionsgemisch allmählich rot. Anschließend ergibt sich mit der Zeit eine blasse Färbung. Schließlich wird das Reaktionsgemisch
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7329813
durch Zusatz von TQprozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung ^ alkalisch gemacht und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylester wird aus dem Extrakt unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält einen öligen, viskosen Rückstand. Nach dem Behandeln dieses Rückstands mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol erhält man Y-(4-'-Piperidino· 41-carbamoylpiperidino)-2-acetamino-4— fluorbutyrophenon-hydrochlorid vom P. 233 *>is 2380C (Zersetzung).
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 wird 2-Methy 1-3-/1^(4-'-Piperidino-4·1 -aminomethy lpiperidino)-propyl/-6-fluorindol zu ^(^'-Piperidino-^ aminomethylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon-hydro chlorid vom F. 290°C (Zersetzung) oxidiert.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    \j. Butyrophenonderivate der allgemeinen Formel I
    Z /C-Rt
    - /R
    in der R^ eine Hydroxylgruppe oder den Rest -11 ^ "bedeutet,
    wobei Rg und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R9 einen gegebenen-
    R falls substituierten Phenylrest oder den Rest -N^ 8 bedeutet,
    "R9
    wobei R- und RQ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, R1. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, R10 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel R,CO- bedeutet, wobei R_ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, und Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß R,,n kein Wasserstoff atom ist, wenn Z ein
    /R* Sauerstoffatom und R„ den Rest -N D bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.
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  2. 2. Butyrophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogenatom bedeutet.
  3. 3. Butyrophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß IL ein Wasserstoffatom und R10 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel R,CO- bedeutet, wobei
    R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat. 3
  4. 4. Butyrophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß R. den Rest -N _° bedeutet, wob
    1 ~- R„
    spruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    ^R^
    daß R. den Rest -N _° bedeutet, wobei R,. und R die in An-
    1 ~- R„ 6 7
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Butyrophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II
    CH2CH2CH2-N
    in der R^, Rg, R,, R^, Rc und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, bzw. ein entsprechendes Salz mit einer Säure mit einem Oxidationsmittel oxidiert, das erhaltene acylierte Amin der allgemeinen Formel III
    309881/1170
    (III) N-COR,
    in der R,., R2* R^, R^,, R,- und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, gegebenenfalls hydrolysiert und das erhaltene Amin der allgemeinen Formel IV ·
    CR
    CO-CH5CH9CH0-M Y
    V—/ R2 (IV)
    in der R^, R2, R^., Rr und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, gegebenenfalls mit einer Säure umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure, Chromsäure oder (JJaliumpermanganat als Oxidationsmittel durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation in Gegenwart von Essigsäure durchführt.
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und
    übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe.
    309881/1170 /
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