DE2329295A1 - Aromatische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Aromatische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2329295A1
DE2329295A1 DE19732329295 DE2329295A DE2329295A1 DE 2329295 A1 DE2329295 A1 DE 2329295A1 DE 19732329295 DE19732329295 DE 19732329295 DE 2329295 A DE2329295 A DE 2329295A DE 2329295 A1 DE2329295 A1 DE 2329295A1
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Gerd Ascher
Hellmuth Reinshagen
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Description

S Frpnkfurl/M., Gr. E»cUnUim*r Sir. 39.
Aromatische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame Verbindungen der Formel
CH=N-R.
I k
worin R* für Wasserstoff, Chlor, Brom/ Jod, Fluor, die Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Carbalkoxy-, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere primäre oder
k sekundäre Aminogruppe, R für die ß-Diäthyla^inoäthylaminogr.uppe oder für einen Rest der Formel
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. - 2 - 900-90 42
wcbei R. für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere (nieder Alkoxy)alkyl-, eine Alkenyl-,' eine Cycloalkyl-, die Methansulfonsäure- oder eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten oder ungesättigten Säure steht, und
ν
R- für die Hydroxv-, die Guanidino-, die Ureide-, die Thio-
3 "1^" J4
ureido-, eine R5~Gruppe, wobei R5 einen Rest der Formel
-^ /V 1^ X11
.2f
k k worin R1 und R0 obige Bedeutung besitzen, bedeutet, eine
k k k
-NH-R- oder R^-Gruppe stehen, wobei R* einen gegebenenfalls
DD D
durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, die SO K~,Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Carbalkoxy-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere primäre oder sekundäre Aminogruppe substituierten Phenyl- oder fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Rest, der als weitere Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere
Jlk
Alkylgruppe, eine -(CHj. -N; 7 - Gruppe, wobei nkfür eine
n XRk
R8
k k ganze Zahl von 0 bis 6 steht, R_ und R_ gleich oder ver-
/ O
schieden sein können und für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder eine -(CH·). -OH-Gruppe, wobei
k m
m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, bedeutet.
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- 3 - 9OO-DO42
Aus den Verbindungen, der obigen Formel Ik sind das 2-Chlor-*4- (4-äthyl-l-piperazinyl) -benzaldehydthiosemicarbazon und das 2-Chlor-4-(4-methyl-l-piperazinyl) benzaldehyd-semicarbazon bekannt und in der französischen Patentschrift 1 482 920 zur Charakterisierung der entsprechenden Aldehyde, die als ölige Produkte vorliegen, beschrieben. Die Aldehyde werden in der erwähnten Patentschrift als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen verwendet.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen auch pharmakologisch wirksam sind, worauf später näher eingegangen wird.
Ziel der Erfindung ist ferner die Herstellung neuer Verbindungen der Formel
CH=N-R
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- 4 - 9OO-9O42
k k worin R1, R3 und R3 die gleiche Bedeutung wie R , R3 und
R* besitzen, jedoch, wenn R. für Chlor und R, für einen Rest der Formel
-^ IJ-R4 Ha
stehen, R_ nicht für die üreidogruppe steht, falls R4 Methyl bedeutet, und R nicht für die Thioureidogruppe steht, falls R. Aethyl bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu diesen neuen Verbindungen der obigen Formel I , indem man
a) eine Verbindung der Formel
IV
worin R- und R_ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
H2N~R3
worin R?" die gleiche Bedeutung wie R_ besitzt, jedoch nicht für die Gruppe der Formel III steht, oder mit Hydrazin umsetzt,- oder
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- 5 - 900-9042
b) zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
• 4
la
Kl CH=N-R3
worin R, und R. obige Bedeutung besitzen und
R. die gleiche Bedeutung wie R. besitzt,
jedoch nicht für eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten oder ungesättigten Säure steht,
eine Verbindung der Formel
yi
worin R. ur.d R. obige Bedeutung besitzsn,
mit einer Verbindung der Formel V oder mit Hydrazin umsetzt, oder ·
c) zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
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- 6 - 90O-9042
LU
worin R. und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten .oder ungesättigten Säure steht,
eine Verbindung der Formel
I ο
Rl CH=N-R3
worin R. und R_ obige Bedeutung besitzen, apyliert.
Die Verfahren a) und b) werden vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen,bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 40 und 120°C, durchgeführt. Per Temperaturbereich liegt bei Verfahren a) vorzugsweise zuIschen 40 und 100°, insbesondere zwischen 50 und 8O°C, bei Verfahren b) zwischen 80 und 120°c.
Die Acylierung nach Verfahren c) kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditions· palze überfuhrt werden und umgekehrt.
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- 7 - 900-904 2
Die als Substituenten gegebenenfalls aufscheinenden niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die erwähnten niederen Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Allylgruppe. Die ferner genannten Cycloalkylgruppen besitzen vorzugsweise 5 bis Ringglieder.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel
OHC ~\\ />-N N-R. IVb
worin R. und R- obige Bedeutung besitzen, sind bekannt oder analog nach bekannten Methoden herstellbar.
Die als Ausgangsprodukte benötigcen Verbindungen der Formel
IVa
SIH.CH,CH,.N ' J
C2H5
Rl
x CHO
worin R. obige Bedeutung besitzt, können erhalten werden, indem man
a*) eine Verbindung der Formal
NH
VII
worin R. obige Bedeutung besitzt,
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- 8 - 9üo
mit einer Verbindung der Formel
/C2H5
X.CH_CH .N VIII
worin X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, basisch alkyliert und anschließend oxidiert, oder
b1) eine Verbindung der Formel
IX
worin R obige Bedeutung besitzt und
R je für eine niedere Alkylgruppe steht oder die beiden Rg zusammen eine -CH2-CH -Gruppe bilden,
mit einer Verbindung der Formel VIII basisch alkyliert und die dabei entstehende Verbindung der Formel
C2H
NH.CH2CH2-^
worin R und R_ obige Bedeutung besitzen, sauer hydrolysiert.
Die basische Alkylierung nach Verfahren a1) oder b1) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol,bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur
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-. ' 9 - SOO-9C42
des Reaktionsgentisches,durchgeführt werden. Zur Hydrolyse nach Verfahren b1) kann man z.B. verdünnte Salzsäure verwenden.
Die Oxidation nach Verfahren a1) kann beispielsweise mit Braunstein in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, vorteilhafterweise bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgeir.isches,durchgeführt werden.
. Die Verbindungen der Formel VI sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel VI, indem man eine Verbindung der Formel
XI
worin R, und R. obige Bedeutung besitzen, mit dem 14' 3 un&
Vilsmeyerkomplex aus Dimethylformamid/ Phosphoroxychlorid oder aus unsubstituiertem oder p-nitrosubstituiertem N-Methyl-
Hd und Phosphoroxychlorid ^
formani7*ebildete Reaktionsprodukt i?.it SO oder, einem Älkaliir.etallbisulf it ir. sauerer Lösung umsetzt.
Das Verfahren kann z.B. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 800C,durchgeführt werden. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach bekannten Nethoden erhalten werden.
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-.10 - SOO-9042
Die Verbindungen der Formeln Ik, I, IVa und VI und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante chemotherapeutische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Helminthen, vorzugsweise gegen Trematoden, insbesondere gegen Schistosomen und Leberegel.
Die Wirkung gegen Schistosomen läßt sich durch in vivo Versuche an der Maus und am Hamster zeigen und wurde in einem Dosierungsbereich zwischen 5 und 250 mg/kg Körpergewicht lmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen bei oraler und/oder parenteraler Applikation erzielt. Die dabei angewandten experimentellen Methoden entsprachen denen von J. Pellegrino und Naftale Katz (Advances in Parasitology Vol.6, 233-290, 1968) und R.H. Duvall and W.B. De Witt (Am. J.Trop.Med.Hyg. 1£, 483-486, 1967). Als Versuchstiere fanden Albino-Mäuse und Hamster Verwendung, die mit 100 - bzw. 60 - 10 Cercarien von Schistosoma mansoni (Liberia-Staimn) subcutan infiziert worden waren.
Die Wirksamkeit gegen Leberegel wurde nach der Methode von G. Lämmer (Z.Tropenmed.Parasit. 10, 379, 1959) bei Fasciola hepatica im Rattenmodell durch orale Behandlung der Tiere mit einer Dosis von ca. 100 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formeln Ik, I, IVa und VI und gegebenenfalls ihre wasserlösliehen, physiologisch verträglicher. 3alze allein oder in geeigneten Arzneifornen gemeinsam mit anorganischen oder organisghen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen zur Heilung verschiedener Formen der Schistosomiasis und Fascioliasis der Menschen und Tiere auf chemotherapeutischem Wege verabreicht werden. Beispiels-
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weise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Tabletten oder einer Injektionslösung eingesetzt, v/obei die Kapseln oder Tabletten z.B. 10 bis 500 mg 'Wirkstoff pro Kapsel oder Tablette enthalten können.
Weiters entfalten die Verbindungen der Formel Ik und I auch eine Kemmwirkung gegen Kykoplasmen, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo am Rattenpolyarthritismodell unter Verwendung verschiedener Mykoplasmenstämme zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 2,5 ^ig/ml festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Hemmstoffe des Mykoplasmenwachstums verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel Ik und I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verwendet werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil, des Trinkwassers oder von Injektionslösungen eingesetzt. Die Tagesdosis beträgt ca. 20 bis 50 mg/kg Körpergewicht bei subcutaner und ca. 50 bis 200 rag/kg Körpergewicht bei peroraler Applikation.
Die Verbindungen der. Formel Ik und I und können oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen, Elixieren, Lösungen, Dispersionen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden, oder sie lassen sich parenteral verabfolgen in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen oder Emulsionen, insbesondere in Form steriler, injizierbarer, wässriger Lösungen oder Suspensionen. Galenische Formen dieser Art können übliche Zusätze ent-
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- 12 - 900-^042
halten, wie Süsstoffe, Aromen, Farbstoffe oder Konservierungsmittel, um zu einer gefällig aussehenden und angenehm schmeckenden Darreichungsform zu gelangen. Tabletten können den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Füllbzw. Trägerstoffen enthalten, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose oder Talkum, Granulier- und Zerfallhilfsmitteln, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können ohne oder mit einem Ueberzug versehen sein, um Zerfall und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und somit eine langer andauernde Wirkung zu erzielen. In ähnlicher Weise können auch oral zu verabreichende Flüssigkeiten, beispielsweise Suspensionen, den Wirkstoff zusammen mit üblichen Hilfsmitteln enthalten. Als Suspendiermittel werden beispielsweise Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat verwendet. Als Netzmittel eignen sich Lecithin, Polyoxyathylenstearat oder Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Als Konservierungsmittel kommt beispielsweise Aethyl-o-hydroxybenzoat infrage. Zur Herstellung von Kapseln kann man als Verdünnungsmittel beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin verwenden. Injizierbare Zubereitungen lassen sich in an sich bekannter Weise formulieren. Entsprechende pharmazeutische Zubereitungen können zweckmässigerweise bis hinauf zu etwa 90 % an Wirkstoff enthalten, und zwar in Kombination mit dem Träger- bzw. dem Hilfsmittel. Sie enthalten zweckmässigerweise zumindest etwa 1 % Wirkstoff.
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Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 150 mg einer Verbindung der Formel Ik oder I, z.B. 2-Chlor-4(l)piperazinc benzalazin oder 2-Chlor-4-[4(3-Carboxy-2-propenoyl)]-(1)- piperazinobenzalazin, oder einer entsprechenden Menge einer
Verbindung der Formel IVa oder VI, 10 mg Tragacanth, 147,5
mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg
Magnesiumstearat.
Von den Verbindungen der Formel Ik oder I werden insbesondere bevorzugt das 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzalazin sowie das 2-Chlor-4-[4-(3-carboxy-2-propenoyl)]-(1)-piperazinobenzalazin.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel VII können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
UB1
XII
worin R1 obige Bedeutung besitzt und.R10 für.die CHO- oder eine COOR11-GrUpPe, wobei R11 eine niedere Alkyl- gruppe bedeutet, steht, oder eine Verbindung der Formel
XIII
worin R1 obige Bedeutung besitzt, reduziert.
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- 14 - LOG- 904 2
Die Verbindungen der Formel ix können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel
XIV
worin R1 und R_ obige Bedeutung besitzen, die Nitro- zur Aminogruppe reduziert. Dies kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, wie Methanol,mit Raney Nickel und Hydrazin- hy'drat durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprcdukte nicht be schrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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-15 - 900-9042
Teil A: Verbindungen der Formel I
Baispiel 1: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzalazin (Verfahren a);
30,4 ml 80% Kydrazinhydratlösung werden in 100 ml 6 N Salzsäure gelöst, eine Lösung von 26,1 g 2-Chlor-4 (1)-piperazinobenzaldehyd-hydrcchiorid in 2CO ir.l warmen Wasser zugegeben und der Ansatz eine Stunde bei 80° gehalten. Der in der Kalte ausgefallene Niederschlag des Hydrochlorids wird abfiltriert, mit i-Propanol und Äther nachgewaschen und getrocknet.
Schmp. des Dihydrochlorids: 250° (Zers.)
Aus dem Hydrochlorid wird in der üblichen Weise durch Ausfällen mit Lauge die freie Base hergestellt. Schmp. 258-261°(Zers
Schrcp. des Bishydrogenmaleinats: 222° (Zers.) Schrcp. des Pamoats: 285-287° (Zers.)
Beispiel 2: 2-Chlor-4(1)-piperazincbenzaldehydphenylhydrazon (Verfahren a) ;
2,61 g 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldehyd-hydrochlorid werden in 20 ml heißem V7asser gelöst und dann rasch eine Lösung von 1,09 g Phenylhydrazin in 10 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Der Ansatz wird 50 Minuten bei 80° gehalten, gekühlt, das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt und mit i-Propanol und Äther nachgewaschen. Schmp. des Hydrochlorids: 280° (Zers.)
Beispiel 3: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldehydseraicarbazon (Verfahren a) ;
7,83 g 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldehyd-hydrochlorid werden in 60 ml heißem Wasser gelöst und eine Lösung von
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- 16 9OÜ
3/33 g Semicarbazid-hydrochlorid in 20 ml Kasser zugegeben, Der Ansatz wird eine halbe Stunde auf 80° gehalten, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und mit i-Propanol und Äther nachgewaschen.
Schmp. des Hydrochlorids: 220° (Zers.)
Beispiel 4: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldehydthiosemicarbazon (Verfahren a) ;
5,22 g 2-Chlor-4(lj-piperazinobenzaldehyd-hydrochlorid werden in 40 ml warmem Wasser gelöst, dann wird eine heiße Lösung von 2,01 g Thiosemicarbazid in 15 ml Wasser und ein Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben und der Ansatz 15 Minuten auf 80° erwärmt. Nach Kühlen v/ird das ausgefallene Hydroehlorid abfiltriert, mit Alkohol und Äther nachgewaschen und getrocknet. Schmp. des Hydrochlorids: 278-280° (Zers.) aus Wasser.
Beispiel 5: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldoxim (Verfahren a) ;
8,5 g 2-Chlor-4(D-piperazinobenzaldehyd-hydrochlorid werden in 65 ial heißem Wasser gelöst, hierauf 2,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 7 ml Wasser zugegeben und 15 Minuten auf 80° gehalten. Nach Abkühlen wird mit der berechneten Menge Natronlauge neutralisiert, die freie Base abfiltriert, mit Isopropanol nachgev/ascher. und getrocknet. Schmp. 207-203° (aus Isopropanol). Beispiele 6 bis 36;
Analog wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben können auch die in der Tabelle I und II zusammengefaßten Verbindungen der Formel I erhalten v/erden:
309881/1225
TABELLE I:
SQO-9042
CH=N-R-
Bsp. : Rl R3 R4 Schmp.
6 CF3 -NH.CO.NH2 H Hydrochlorid:259°(Zers.)
7 Br -«- H -"- -.248-252°
8 _ Il _ H :269-271(Zers.)
9 Cl -NH.CS.NH2 CH3 :285°(Zers.)
10 Br -.- H :283-287°(Zers.)
11 Cl -nh'<:h2 H freie Base :168°
12 Br -"- H -"- -.108-110°
13 Br -OH H -"- :202-205°
14 Br -NH.CCHC
D D		 H. Hydrochlorid:289-292°(Zers.)
15 Cl H -"- :265°(Zers.)
16 Cl -NH -^ )} H -"- :278-280°
17 Cl H -"- :240°(Zers.)
O2N
18 Cl -NH -^ ^1 H -"- :310°(Zers.)
309881/1225
- 18 -
900-9042
Bsp.: Rl
19 Cl
20 Cl
21 Cl
22 Cl
23 Cl
24 Cl
25 Cl
26 Cl
27 ,O2
28
29 Cl
Schmp.
-NH
Cl
-NH.CS.ITH
-NH
Hydrochlorid:283-287°(Zers.)
:227°(Zers.)
freie Base : über 350° Hydrochlorid:293-297°(Zers.)
Dihydrochlorid:287°(Zers.) .
freie Base: Sdp.l30°/0,001Torr
Hydrochlorid:268°(Zers.)
Bishydrogenmaleinat : 100-105°
Hydrochloride 284° (Zers. )-
: 217-220°
-"- : über 35O°
309881 /1225
yCO-9042
Bsp. : t
I
I		 31 Rl R3 > R4 Schmp. (Zers.)
Cl -NH-<n / H Hydrochlorid:305-310°
COOH > (Zers.)
Cl -NH-^~ CF3 H :253-257°
TABELLE II:
Bsp.: Rl R4 Schmp.
I
32 		Br H freie Ease: 265-267°
33 J H -"- : 245-248°
34 NO2 H -"- : 268° (Zers.)
35 36
CF
Cl
CH.
Eishyarogeriir.aleir.at: 232'
freie Base: 243-245° (Zers.)
309881/1225
- 2O - 9θΟ~ί)012
Beispiel 37: 2-Chlor-4-Cß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehvdguanylhydrazon (Verfahren a):
3,23 g 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd werden in 2,54 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure und 35 ml Wasser gelöst, auf 8'0° erwärmt und bei dieser Temperatur langsam unter Rühren 1,73 g Airdnoguanidinhydrogenkarbonat zugegeben. Es wird noch 50 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, nach Erkalten mit 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 13 gebracht und mit Essigester extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2 Äquivalenten 2 N Salpetersäure versetzt und das ausgefallene Nitrat mit Aceton und absolutem Äther nachgewaschen.
Schmp. des Nitrats: 218-220° (Zers.)
Beispiel 38: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzalazln (Verfahren a):
0,5 g 2-Chlor-4-{ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd werden in 4 ml Wasser und 1 ml 2 N wäßriger Salzsäure gelöst und langsam zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 0,6 ml 80% Hydrazinhydrat in 5 ml 5 N wäßriger Salz säure getropft. Es wird noch eine halbe Stunde bei gerührt. Nach Kühlen und Alkalisieren wird mit Äther extrahiert und zur Trockene eingedampft. Zur Analyse wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmp. 151-154°
Beispiel 39: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldoxim (Verfahren a) :
5 g 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd werden in 10 ml 2 N wäßriger Salzsäure und 40 ml Wasser gelöst,
309881/122 5
- 21 - · 9OO-SO42
auf 80° erwärmt und mit einer Lösung von 1,64 g Hydroxylaminhydrochlorid in 5 ml Wasser versetzt. Nach 20 Minuten bei 80° wird erkalten gelassen, ir.it Ammoniak alkalisch
gemacht, mit Essigester extrahiert und zur Trockene eingedampft. Durch Lösen in absolutem Äther und Fällen mit
η-Hexan wird das Cxim gereinigt. Schir.p. 112-120°.
Beispiel 40: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehydthioSeir.icarbazon (Verfahren a) ;
3,5 g 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd werden in 7 ml 2 N wäßriger Salzsäure und 28 ml Wasser gelöst, auf 80° erwärmt und dann rasch eine Lösung von 1,4 g Thiosemicarbazid in 14 ml Wasser und 0,5 ml 2 N wäßriger Salzsäure zugegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten bei 80° gehalten,
abgekühlt und die freie Base durch Zugabe von 2 N Natronlauge ausgefällt, filtriert und rr.it vrasser nachgewaschen. Schmp. 185-187° (aus Benzol).
Analog wie in den Beispielen 37 bis 40 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten v/erden
(Beispiel. 41 und 42) :
Beispiel 41: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzal-
äehydsemicarbazon:
Sch-ip. 168° (3ers.)
Beispiel 42: 4-Amino-5-nitro-6-[2-chlor-4-(ß-diäthylamino· · äthyl) amino] benzylidenhydrazinopyrimidin;,
Schmp. des Dihydrochlorids: 208° (Zers.)
309881/1226
Beispiel 43; 4 (D-Piperazinobenzalazin (Verfahren b) ;
5,44 g (4-Piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat werden in 30 ml 2 N Salzsäure susDendiert. worauf man^die Sus-,pensionipit 3.44 S IfydrazinmonohyÜrochlorid versetzt; und Hierauf das Gemisch dis zur Beendigung der SO2-Entwicklung rückflußerhitzt. Nach Erkalten wird mit Natronlauge ausgefällt, gewaschen und getrocknet. Schrap. 267-272° (Zers.)
Beispiel 44: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzalazin (Verfahren b) ;
0,306 g (2-Chlor-4-piperazinium-l-)phenyloxymethanT sulfonat werden in 5 ml 2 N Salzsäure suspendiert, dann 0,3 ml 80% Hydrazinhydratlösung zugegeben und 30 Minuten bei 80° gehalten. Das in der Kälte ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert, in warmem Wasser gelöst und die Base mit Natronlauge ausgefällt. Schrcp. 259-261° (Zers.)
Beispiel 45: 2-Chlor-4(l)-piperazinobenzaldehydthiosemicarbazon (Verfahren b) :
0,306 g (2-Chlor-4-piperaziniuiTi-l-)phenyloxymethan-i sulfonat werden in 5 ml Wasser digeriert, 0,5 ml 2 N Salzsäure und 0,1 g Thioseir.icarbazid zugegeben und 30 Minuten bis zur Beendigung der SO_-Entwicklung bei 90° gehalten. Nach Erkalten wird alkalisch gemacht, die freie Base abfiltriert, mit Kasser und Methanol nachgev;aschen und getrocknet. Schinp. des Hydrochlorids: 278-280° (Zers.)
Beispiel 46: 4 (l)-Piperazinobenzaldehydthiosemicarbazon - (Verfahren b) : . .
5,44 g (4-Piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat
309881/1226
- 23 _ " 900-9042
werden in 30 ml 2 N Salzsäure suspendiert, dann 2/2 g Thiosemicarbazide zugegeben, und das Gemisch bis zur Beendigung der SO -Entwicklung bei 90° gehalten. Das ausgefallene Hydrochlorid wird in der Kälte abfiltriert und mit i-Propanol und Äther nachgei^aschen.
Schmp, des Hydrochloride: 229-231*
Beispiel 47: 4(l)-Piperazinobenzaldehydphenylhydrazon (Verfahren b) :
5,44 g (4-Piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat werden, in 30 ml 2 N Salzsäure suspendiert, dann 2,37 g Phenylhydrazin zugegeben und das Gemisch bis zur Beendigung der SO -Entwicklung bei 90° gehalten. Der· 'ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit i-Propanol und Äther nachgewaschen und getrocknet. Schmp. des Hydrochlorids: 247-257° (Zers.)
Beispiele 48 bis 73:
Analog wie in Beispiel 43 bis 47 beschrieben können auch die in Tabelle III und IV zusammengefaßten Verbindungen der Formel I erhalten v/erden:
309881/1225
_ 24
900-9042
TABELLE III:
R-,
Bsp-: Kl R3 ••«4 Schmp.
48 H -NH.CO.NH2 H freie Base : über 350°
Hydrochlorid: 253-256°
49 Cl H -"- : 220° (Zers.)
50 Br _ Il _ H -"- 248-252°
51 F -»- H -"- . ι 218° (Zers.)
52 CF3 H -"- : 259° (Zers.)
53 Br -NH.CS.NH2 H -"- : 283-287° (Zers.)
54 H -sh-<h2 H freie Base: : 215-217° (Zers.)
55 Cl H -"- : 168°
56 Br -"- H -"- : 108-110°
57 H -OH H -"- : 201-204°
53 Cl -OH H -"- : 206-208°
59 Br -OH H -"- : 202-205°
60 Cl -NH.CCH_
O D		 H Hydrochlorid: 280° (Zers.)
61 Br H *-"- 289-292° (Zers.)
309881/1225
9CO-9G4
^329295
Bsp.: Rl R3 Cl 6H5 Ui ui R4 1 Schmp. I
i 		-"- : 265° (Zers.) 22S
62 F -NK. C .H Hydrochlorid: 289° -"- : 278-280°
Cl t
63 Cl XCH H -"- : 240° (Zers.)
64 Cl H ^Cl H
\ ^CF3 -"- : 293-297° (Zers.)
65 Cl /
COOH 		—·Λ 3098 H
freie Base: Sdp. 130°/0.001Torr
66 Cl \
Cl		 H Bishydrogenmaleinat;100-105°
I
Hydrochlorid: 305-310° (Zers.)
67 Cl H
68 Cl H -M- : 253-257° (Zers.)
69 Cl H
70 Cl H
81/
9UO-9G42
TABELLE IV:
R4-N K-\\ ^)-CH=N-N=CH-(A //~Ν N-R
Bsp.: Rl «4 Schmp. O (Zers.)
71 Br H freie Base:· 265-267 232°
72 CF3 H Bishydrogenmaleinat: 233°
73 F H
-
Beispiel 74: 2-Chlor-4l4-(3-carboxy-2-propenoyl)]- (1) piperazinobenzalazin (Verfahren c) ;
1Ö g Maleinsäureanhydrid werden in 300 ml Pyridin gelöst und 15 g 2-Chlor-4(1)-piperazincbenzalazin langsam portionsweise zugegeben, so daß eine klare Lösung entsteht. Hieraufhin wird innerhalb von einer halben Stunde auf 60° (Badteir.peratur) erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Minuten reagieren gelassen. Nach Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit etwas Aktivkohle filtriert und mit einem Überschuß Eisessig ange säuert. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, mit i- Propanol und Äther nachgewaschen und vorsichtig im Vakuum getrocknet. Schmp. 216° (Zers.)
309881/1225
- 27 - 3OC-SC42
Analog wie in Beispiel 74 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten v/erden (Beispiel 75 bis 80)
Beispiel 75: 2-Chlor-4-(4-acetyl)-(1)-piperazino- ^ " benzalasin:
Schmp. 241-243° (Zers.)
Beispiel 76: 2-Chlor-4-[4-(3-carboxypropionyl)3 -(1) piperazinobenzalazin:
Schmp. 231-233°
Beispiel 77: 2-Chlor-4-[4-(3-carboxy~2-propenoyl) ]-piperazinobenzaldehydthiosemicarbazon:
Schmp. 230° (Zers.)
Beispiel 78: 2-Chlor-4-[4-(3-carboxy-2-propenoyl) 1-(1)
piperazinober.zaldehydseraicarbazon:
Schmp. 207° (Zers.)
Beispiel 79: 4-[4-i3-Carbcxy-2-propenoyl)j -(1)-piperazino benzalazin:
Schmp. über 350°
309881/1225
- 28 - 3CO-?C42
Beispiel 80: 2-Brom-4~[4-(3-carboxy-2-propenoyl)]-(1)- ; piperazinobenzalazin:
Schmp. über 350°
Beispiel 61t 2-Chlor-4- [4-forinyl] - (1) -pi^erazinobenzalazin;
{Verfahren c) :
4,46 g 2-Chlor- 4(1)-piperazinobenzalazin werden in 40 ml 100% Ameisensäure gelöst, dann werden 200 ml Toluol zugegeben und das Gemisch 3 1/2 Stunden am Wasserabscheider rückflußerhitzt. Nach Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Kolbenrückstand mit Methanol angerieben und filtriert. ScKmp. 248-268° (Zers.)
309881/1225
- 29 - 900-90 12
Teil B: Verbindungen der Formel VI
Beispiel 82: ^-Chlor-^-piperaziniuin-l-) phenyloxymethansulfonat:
18,4 g Phosphoroxy chlor id v/erden zu 18,7 g Dimethylformamid so zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 40° steigt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden dann 22,4 g 1-(3-Chlorphenyl)-4-formylpiperazin, in 10' ml Dimethylformamid gelöst, bei 80° zugetropft. Der Ansatz v/ird 2 Stunden bei 80° belassen und hierauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der hydrolysierte Rückstand wird alkalisch gemacht, mit Chloroform ausgezogen und die Chloroformphase zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml V7asser 90 Minuten rückflußgekocht. Hierauf wird zur Trockene eingedampft, in 40 ml Wasser aufgenommen und mit einer Lösung von 20 g Katriumhydrogensulfit in 40 ml Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag v/ird abfiltriert, mit Alkohol und Äther nachgewaschen und getrocknet. Schmp. 186° (Zers.)
Analog wie in Beispiel 82 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel VI erhalten werden (Beispiel 83 bis 85):
Beispiel 83; (4-Piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat; Schmp. 178° (Zers.) (Umkristallisation aus Wasser!
Beispiel 84: (2-Brom-4-piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat:.
Schmp. 178° (Zers.) (umkristallisation ans wasser)
Beispiel 85: ^-Fluor^-piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat:
Schmp. 215° (Zers.) (Umkristallisation aus Wasser)
309881/1225
-30 τ 9OO-9U42
Teil C: Ausgangsverbindungen der Formel IVa;
Beispiel 86: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehvd (für Beispiel 37 bis 42) (Verf. a1)
a) 4-Amino-2-chlorbenzylalkohol:
1,14 g Lithiuni.alurainiumhydrid werden in 30 ml absolutem Äther suspendiert und bei -20° eine Lösung von 1,33 g Aluminiumtrichlorid in 30 ml Äther tropfenweise zugegeben, Nun wird bei -5° eine Lösung von 1,85 g 4-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester in 30 ml absolutem Äther unter Rühren zugetropft, 2 Stunden bei 0° gerührt, abfiltriert und das Lösungsmittel1abgezogen. Der feste Rückstand wird mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Schmp. 106-108°.
b) 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminoben2aldehyd:
15,8 g 4-Amino-2-chlorbenzylalkohol werden in 40 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 0,5 ml Hünig1scher Base versetzt. In der Siedehitze (Eadtemperatür 130°) wird nun während einer Stunde langsam gleichzeitig 14,2 g Hünig'.sehe Base und 14,9 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird noch 30 Minuten rückflußerhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit 55 p.l 2 K wäßriger Natriurehydroxidlösung geschüttelt. Die gewaschene Essigesterphase wird mit 130 ml 2 N Essigsäure extrahiert, der essigsaure Extrakt sofort wieder alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base mit Benzol aufgenommen. Die benzolische Phase wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. (Bis Badtemperatur 60°).
309881/1225
- 31 - 900-9042
Der Rückstand wird in 1250 ml absolutem Benzol gelöst und mit 45 g Braunstein unter lebhaftem Rühren rückflußerhitzt. Nach 1 1/2 Stunden wird filtriert, mit 45 g frischem Braunstein versetzt und nochmals 2 Stunden rückflußerhitzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Sap. 135°/1O~° Torr, n22= 1,6047.
Beispiel 87: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaninoäthyl)aminobenzaldehyd (für Beispiel 37 bis 42) (Verf. b');
a) 4-Amino-2-chlorbenzaldehydäimethylacetal:
2,32 g 2-Chlor-4-nitrobenzaldehyddimethylacetal werden in 20 ml Methanol gelöst, auf 0° gekühlt, mit einer Spatelspitze Raney-Nickel versetzt und unter gutem Rühren 4 ml 80% Hydrazinhydrat zugetropft. Anschließend wird noch eine Stunde bei 0° gerührt, dann vom Kataly-. sator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit V7asser ausgeschüttelt. Nach sorgfältigem Trocknen der benzolischen Phase wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das als öl zurückbleibende Aminoacetal direkt weiterverwendet.
b) 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd:
1,86 g 4-Amino-2-chlorbenzaldehyddimethylacetal werden in 10 ml Benzol gelöst und bei der Siedetemperatur des Lösungsnittals reit 1,42 g Künig'scher 3ase versetzt. Hierauf wird unter Rühren langsam 1,48 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid in 2 ml Benzol in der Hitze zugetropft. Es wird noch eine Stunde rückflußerhitzt und hierauf mit 10 ml 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gut durchgeschüttelt. Die benzolische Phase wird gut mit Wasser gewaschen, mit 2 N Essigsäure extrahiert, hierauf die essigsauren Extrakte wieder alkalisch gemacht, mit Äther
309881/1225
32 - 9OO-9C42
extrahiert und der Äther im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird mit 2 N Salzsäure einige Minuten auf 50° erwärmt/ nach Erkalten mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abziehen des Äthers wird im Kugelrohr destilliert. Sdp. 135° bei 1O~3 Torr n^= 1,6047.
309881/1225

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    k
    worin R1 für Wasserstoff/ Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Cyano-, Nitro-, Trifluorir.ethyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Carbalkoxy-,eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere primäre oder sekundäre Aminogruppe, R für die ß-Diäthylaminoäthylaminogruppe oder für einen Rest der Formel
    II
    wobei R. für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere(nieder Alkoxy)alkyl-, eine Alkenyl-, eine Cycloalkyl-, die Methansulfonsäure- oder eine Acyl- gruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten oder ungesättigten Säure steht, und
    R, für die Hydroxy-, die Guanidino-, die Ureido-, die
    k ν
    Thiouraidc-, eine R_-Gruppe, wobei 3; eir.er» Rest
    der Formel -N=C
    309881/1225
    - 34 - 9CO-9042
    7329295
    k k
    worin R1 und R~ obige Bedeutung besitzen, bedeutet,
    k k
    eine -NH-R^ oder R -Gruppe stehen,
    k
    wobei R, einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, die SO-H-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Carbalkoxy, eine niedere Alkyl oder eine niedere primäre oder sekundäre Aminogruppe substituierten Phenyl- oder fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Rest, der als weitere Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine
    -(CH2) k-N^ - Gruppe,
    k ■ k
    wobei η für eine ganze Zahl von O bis 6 steht, R_
    je '
    und R0 gleich oder verschieden sein können und für ο
    Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder eine -(CH0) . -OH-Gruppe,
    * mK
    wobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, bedeutet.
    Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
    CH=N-R3
    worin R1, R0 und R, die gleiche Bedeutung besitzen, wie
    k k
    *o und R,
    2 3 ι
    V R2 '
    309881/1225
    - 35 - 300-9042
    7329295
    wobei jedoch, wenn R, für Chlor und R für den Rest der Formel
    Ha
    stehen, R nicht die Ureidogruppe bedeutet,falls R. für Methyl
    steht, und R- nicht die Thioureidogruppe bedeutet, falls R. i .4
    für Äthyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    IV CHO
    worin R und R. obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    worin R* die gleiche Bedeutung wie R- besitzt, jedoch nicht für die Gruppe der Formel III steht, oder mit Hydrazin umsetzt,- oder
    309881 /1225
    9O0-y042
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    Ia
    worin R, und R- obige Eedeutung besitzen und
    R. die gleiche Bedeutung wie R besitzt,
    jedoch nicht für eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten oder unge-. sättigten Säure steht,
    eine Verbindung der Formel
    VI
    worin R und RT obige Bedeutung basitzsn,
    mit einer Verbindung der Formel V oder mit Hydrazin unisetzt, oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    309881/1225
    - 3.7 - 900-9042
    RIT
    Ib
    worin R. und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten . oder ungesättigter» Säure steht, eine Verbindung der Formel
    I c
    worin R ur.d R obige Eedeutung besitzen, acyliert.
    3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzalazin.
    4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Chlor-4-[4-(3-carboxy-2-propenoy1)]-(1)-piperazinobenzalazin.
    309881/1228
    -3B- ilOO-9042
    5. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der
    in Anspruch 2 genannten Formel VI, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    XI
    worin R. und R^ die in Anspruch 2 genannte Bedeutung haben, mit dem Vilsmeyerkomplex aus
    und/
    Dimethylformamid/^Phosphoroxychlorid oder aus unsubstitu-
    iertem oder p-nitrosubstituiertem N-Methylformaailid und Phosh ohlid i
    m pntrubt phor oxychlorid. reagieren^ Aasst und "das gebildete R
    Alkalimetallbisulfit in saurer Lösung umsetzt.
    eaktionsprodukt mit S0_ oder einem
    309881/1225
    - 39 - 40O-3042
    6. Neue Verbindungen der in Anspruch 2 genannten Formel I, worin R., R und R_ die in Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
    7. Neue Verbindungen der in Anspruch 2 genannten Formel VI, worin R. und R. die in Anspruch 2 genannte Bedeutung haben.
    8. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt einer Verbindung der in Anspruch 7 genannten Formel VI.
    SANDOZ AG.
    309881/122b
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