DE2307519A1

DE2307519A1 - Phosphorylierte benzimidazole

Info

Publication number: DE2307519A1
Application number: DE19732307519
Authority: DE
Inventors: Donald Wilson Graham; John Hannah; Edward Franklin Rogers
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-02-16
Filing date: 1973-02-15
Publication date: 1973-12-06
Also published as: FR2181736A1; ATA130373A; ES411537A1; GB1396497A; BE795360A; IL41464A0; IE37262B1; IE37262L; NL7301396A; FR2181736B1; US3891758A; JPS4891071A; HU167491B

Description

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, die als N-phosphorylierte Benzimidazole bezeichnet werden können. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Benzimidazole, die in der Stellung Nr. 1 phosphoryliert sind, in der Stellung Nr. 2 einen Arylrest oder einen Heteroarylrest aufweisen und gegebenenfalls in der 5(6)-Steilung weiter substituiert sein können, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Benzimidazole und Verfahren zur Anwendung derselben als Fungicide und als Anthelmintica bei der Behandlung und Bekämpfung der V/ur mkr ankhei t.

Einen Gegenstand der Erfindung bilden N-phosphorylierte Benzimidazole der allgemeinen Formel

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in der.

Rp einen Arylrest, einen o-Fluorarylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Rest rail 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet, mit der Massgabe, dass die

stickstoffhaltigen heteroaromatischen Reste nicht die H

Gruppe -N- enthalten,

R-z in der 5(6)-Stellung des Moleküls steht und ein Wasser-

* 0

It

stoff atom oder einen Rest -MC-R. bedeutet,

Ri einen niederen Alkoxyrest, einen Phenylrest oder einen p-Pluorphenylrest,

R-l eine Gruppe der Zusammensetzung

oder X «Ξ P_v R_g

8 bedeutet, wobei

η den Wert 0 oder 1 hat,

Rc einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, einen durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest oder einen Arylrest,

Rg einen-Alkyl-,· Aryl-, Cycloalkylrest, einen durch niedere

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AlkyIreste substituierten Cycloalkylrest, ein Alkalimetall, einen Ammoniumrest oder einen niederen Alkylammoniumrest,

R₇ und Rg Wasserstoffatome oder niedere Alkylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Έ.η und Ro ein niederer Alkylrest ist,

Rq einen niederen Alkylenrest und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit der Massgabe, dass R-z ein Wasserstoffatom sein muss, wenn X ein Schwefelatom bedeutet. .

Bei der obigen Definitionen der Reste R₂» R/» Rc» Rg» Βγ» Rq und Rq bedeutet "Aryl" Arylreste, wie den Phenyl- und Naphthylrest. Zu den heteroaromatischen Resten gehören solche mit einem Heteroatom in der Ringstruktur, wie der Thienyl-, Puryl- und Pyridylrest, solche mit zwei Heteroatomen in der Ringstruktur, wie der Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazinyl-, 1-Pyrazolyl- und Oxazolylrest, sowie solche mit drei Heteroatomen in der Ringstruktur, wie der Thiadiazolylrest. Bevorzugt werden 5-gliedrige heteroaromatische Reste, die Stickstoff und Schwefel enthalten; der besonders bevorzugte heteroaromatische Rest ist der Thiazolylrest. Die Alkylreste umfassen gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. den Äthyl-, Isopropyl-, Pentyl-, n-Octyl-, n-Decylrest und dergleichen, während als niedere Alkylreste solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet werden. Niedere Alkylenreste enthalten 2 bis 4 Kohlenstoffatome, wie der Methylen-, Propylen- und Butylenrest. Als niedere Alkoxyreste werden gerad- und verzweigtkettige niedere Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bezeichnet, wie der Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Hexyloxyrest und dergleichen. Zu den Alkalimetallen zählen z.B. Lithium, Natrium und Kalium. Zu den niederen Alkylammoniumresten gehören niedere Mono-, Di-, Tri- und Tetraalkylammoniumreste, wie z.B. der Äthylammonium-, Methylammonium-, Diäthylammonium-, Tetramethylanmoniumrest und dergleichen.

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Cycloalkylreste enthalten 3 bis 8 Kohlenstoffatome in der Cycloalkylgruppe, wie der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclooctylrest, und die durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylreste umfassen Cycloalkylgruppen mit einem oder mehreren niederen Alkylsubstituenten, wie z.B. 2-Methylcyclopropan, 3-Äthylcyclopentan, 3-Äthylcyclohexan, 4-Isopropylcyclohexan, 2,5-Diäthylcyclooctan und dergleichen.

Die Erfindung beruht auf der Peststellung, dass die oben beschriebenen, N-phosphorylierten Benzimidazole als Anthelmintica und als Fungicide wirksam sind. Die physiologische Aktivität der N-phosphorylierten Benzimidazole gemäss der Erfindung ist nach herkömmlichen Laboratoriumsmethoden bestätigt worden. Ferner wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen, N-phosphorylierten Benzimidazole eine höhere Wasser- und Lipoidlöslichkeit aufweisen als die nicht phosphorylierten Ausgangsbenzimidazole und von hohem Wert sind, wenn flüssige Formulierungen verlangt werden oder die Wasser- oder Lipoidlöslichkeit für die Zuführung des Wirkstoffs wichtig ist. Mittel, die die N-phosphorylierten Benzimidazole gemäss der Erfindung als wesentlichen Wirkstoff enthalten, können zur Behandlung und Bekämpfung der Helminthiasis sowie als Fungicide verwendet werden.

Die 1-Phosphinylbenzimidazole gemäss der Erfindung, also diejenigen Verbindungen, bei denen X ein Sauerstoffatom ist, lassen sich leicht aus den in der Stellung Nr. 1 unsubstituierten Benzimidazolen, bei denen Ro und R, die obigen Bedeutungen haben, herstellen, indem man zuerst ein Alkalisalz des Ausgangsbenzimidazols herstellt und dann durch Umsetzung des Alkalisalzes des Benzimidazols mit einem der nachstehend beschriebenen Phosphorylierungsmittel die gewünschte Phosphinylgruppe in der Stellung Nr. 1 anlagert. Die bei dem Verfahren verwendeten, in der Stellung ITr. 1 unsubstituierten Ausgangsbenzimidazole sind bekannte Verbindungen und können entweder fertig im Handel bezogen oder leicht nach im

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chemischen Schrifttum "beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das Alkalisalz des Ausgangsbenzimidazols kann hergestellt werden, indem man eine Suspension des Benzimidazole in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zweckmässig in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und dergleichen, zusammen mit einem Alkalialkoholat, wie z.B. Natriummethylat, Natriumbutylat, Kaliummethylat oder Lithiumäthylat, etwa 20 bis 60 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zweckmässig wird die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Nach dem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und das Salz kann dann abfiltriert und getrocknet werden.

Das so erhaltene Alkalisalζ des Benzimidazole wird dann mit einem geeigneten Phosphorylierungsmittel umgesetzt, um die gewünschte Phosphinylgruppe in der Stellung Nr. 1 einzuführen. Die für diese Umsetzung verwendeten Phosphorylierungsmittel sind Phosphorochloridate der allgemeinen Formeln

Cl

II III

Cl JBi_n

0 < Τζ ^R₈ und

¹K

^R8

IV

worin n, R₅, R₆, R₇, Rg und R_g die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der Hassgabe, dass R₆ in den

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allgemeinen Formeln II und III einen Alkyl-, Cycloalkylrest, durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest oder Arylrest bedeutet. Diese Phosphorochloridate sind bekannte Verbindungen und können entweder fertig im Handel bezogen oder nach im Schrifttum beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Phosphorylierungsreaktion kann durchgeführt werden, indem man ein Gemisch aus dem Alkalisalz des Benzimidazole und dem gewünschten Phosphorochloridat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol oder dergleichen, auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches ist zwar zweckmässig, jedoch nicht notwendig; die Reaktion geht auch bei Raumtemperatur vor sich. Zweckmässig wird die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung, gewöhnlich nach 2 bis 72 Stunden, kann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben und das rohe phosphorylierte Benzimidazol aus dem Rückstand abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Wenn das Ausgangsbenzimidazol in der 5(6)-Steilung unsubstituiert ist, wird die Symmetrie des Moleküls durch die Einführung der Phosphinylgruppe in der Stellung Nr. 1 nicht gestört, und man erhält nur ein einziges phosphoryliertes Benzimidazol. Wenn das Ausgangsbenzimidazol aber in der 5(6)-Stellung substituiert ist, wird die Symmetrie des Benzimidazolkerns durch Einführung der Phosphinylgruppe in der Stellung Nr. 1 zerstört, und man erhält als Reaktionsprodukt ein Isomerengemisch. Wenn man z.B. ein Benzimidazol, wie 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, nach dem oben beschriebenen Verfahren mit Diisopropyl-phosphorochloridat phosphoryliert, erhält man als Produkt ein Gemisch aus 1-Diisopropoxyphosphinyl-5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und i-Diisopropoxyphosphinyl-6-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol. Die ein-

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zelnen Isomeren können durch Chromatographie oder fraktioniertes Umkristallisieren voneinander getrennt werden, obwohl dies für die Verwendung als Anthelmintica oder Fungicide nicht erforderlich ist.

Beispiele für als Anthelnintica oder Fungicide wirksame Benzimidazolderivate, die nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden, sind:

1-Di-n-propoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Di-n-propyl-phosphorochloridat,

1-Diäthoxyphosphinyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Kaliumsalz von 2-(2'-Furyl)-benzimidazol und Diäthylphosphorochloridat,

1 -Diisopropoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Diisopropyl-phosphorochloridat,

1 -Diphenoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Diphenyl-phosphorochloridat,

1 -Diisopropoxyphosphinyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-2-(4' thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus 5-Isopropoxycarbonylanino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und Diisopropyl-phosphorochloridat ,

1-Äthyläthoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Äthyl-äthylphosphonochloridat,

1-Dicyclohexyloxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Dicyclohexyl-phosphorochloridat,

1-Methylbutoxyphosphinyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Kaliumsalz von 2-(2'-Furyl)-benzimidazol und Butyl-methylphosphonochloridat,

1 -N,N-Dimethylaminoäthoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Äthyl-NjN-dimethylphosphoramidochloridat,

1 -N' -Methylaminoisopropoxyphosphinyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Lithiumsalz von 2-(2^f-Furyl)-benzimidazol und Isopropyl-ir-methylphosphoramidochloridat,

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1-N-Äthylaminobutoxyphosphinyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Kaliumsalz von 2-(2'-Furyl)-benziinidazol und n-Butyl-N-äthylphosphoramidochloridat,

1-Bis-dimethylaminophosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und !!,N'-Tetramethyl-phosphorodiamidchlorid,

1-N,N-Diäthylamino-N·,N·-diisopropylaminophosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und N,N-Diäthyl-N',N'-diisopropylphosphorodiamidchlorid,

1-Äthylendioxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Äthylen-phosphorochloridat,

1-Propylendioxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Kaliumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Propylen-phosphorochloridat,

1-Diäthoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Diäthyl-phosphorochloridat,

1-Di-n-octyloxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und Di-n-octyl-phosphorochloridat,

1-Diäthoxyphosphinyl-5{6)-benzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 5-Benzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und Diäthyl-phosphorochloridat,

i-Diisopropoxyphosphinyl-5(6)-p-fluorbenzamido-2-(4'-thiazolyl )-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 5-p-Fluorbenzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und Diisopropyl-phosphorochloridat,

1-Di-n-propoxyphosphinyl-2-(2'-thiazolyl)-benziraidazol, hergestellt aus dem Lithiumsalz von 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol und Di-n-propyl-phosphorochloridat,

1-Diäthoxyphosphinyl-2-(2'-thienyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Kaliumsalz von 2-(2'-Thienyl)-benzimidazol und Diäthyl-phosphorochloridat ,

1-Diisopropoxyphosphinyl-2-(3'-pyridyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Lithiumsalz von 2-(3'-Pyridyl)-benzimidazol und Diisopropyl-phosphorochloridat,

1-Di-n-0ctyloxyphosphinyl-2-(3'-isothiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Kaliumsalz von 2-(3'-Isothiazolyl)-benzimidazol und Di-n-octyl-phosphorochloridat,

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1-Diphenoxyphosphinyl-2-( 2^f -pyrazinyl )-benzimidazol, hergestellt aus dem Kaliumsalz von 2-(2·-Pyrazinyl)-benzimidazol und Diphenyl-phosphorochloridat,

1 -N,N-Dimethylaminoäthoxyphosphinyl-2-(2·-oxazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(2'-r0xazolyl)-benzimidazol und Äthyl-N,N-dimethylphosphoramidochloridat,

1-Methylbutoxyphosphinyl-2-(i·,3',4'-thiadiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Lithiumsalz von 2-(1·,3',4'-Thiadiazolyl)-benzimidazol und Butyl-methylphosphonochloridat,

1 -Di-n-propoxyphosphinyl-2-( 1', 2», 5' -thiadiazolyl )-benzimidazol, hergestellt aus dem Lithiumsalz von 2-(1',2·,5'-Thiadiazolyl)-benzimidazol und Di-n-propyl-phosphorochloridat,

1-Diäthoxyphosphinyl-2-(3'-thienyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Kaliumsalz von 2-(3*-Thienyl)-benzimidazol und Diäthyl-phosphorochloridat,

1 -Diisopropoxyphosphinyl-2-(3'-pyridyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(3'-Pyridyl)-benzimidazol und Diisopropyl-phosphorochloridat,

1 -Diisopro'poxyphosphinyl-2-( 4'-isothiazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Lithiumsalz von 2-(4'-Isothiazolyl)-benzimidazol und Diisopropyl-phosphorochloridat, und

1 -Diäthoxyphosphinyl-2-(1·-pyrazolyl)-benzimidazol, hergestellt aus dem Natriumsalz von 2-(1'-Pyrazolyl)-benzimidazol und Diäthyl-phosphorochloridat.

Obwohl diß Anlagerung der Phosphinylgruppe in der Stellung Nr. 1 nach den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt'wird, indem man zunächst das Alkalisalz des in der Stellung Nr. unsubstituierten Ausgangsbenzimidazols herstellt und dieses Alkalisalz anschliessend phosphoryliert, ist es nicht erforderlich, das Alkalisalz des Benzimidazole als solches zu isolieren und Salzbildung und Phosphorylierung in gesonderten Verfahrensstufen durchzuführen. Das Alkalisalz kann vielmehr, sobald es>sich gebildet hat, unmittelbar im Reaktionsgemisch selbst ohne Isolierung mit den oben beschriebenen Phosphorylierungsmitteln umgesetzt werden, um die gewünschte Phosphinylgruppe in der Stellung Nr. 1 einzuführen. Zweckmässig erfolgt diese Reaktion, indem man das in der Stellung Nr. unsubstituierte Ausgangsbenzimidazol unter Rühren zu einer

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Suspension eines Alkalihydrids, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder lithiumhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Benzol, zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 2 Stunden, zweckmässig in einer inerten Atmosphäre, auf Temperaturen von etwa 70 C Ms zur Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 10 bis 20° C gekühlt und das betreffende Phosphorylierungsmittel zugesetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch dann noch 1 bis 4 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 50° C, engt es sodann unter vermindertem Druck ein und giesst den Rückstand in Eiswasser. Hierauf wird das Gemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert und das Rohprodukt gewonnen und auf herkömmliche Weise gereinigt.

Die nach den obigen Verfahren phosphorylierten Benzimidazole gemäss der Erfindung mit einer Phosphinylgruppe in der Stellung Nr. 1 können nicht nur als Anthelmintica oder Fungicide, sondern auch als Zwischenprodukte für die Herstellung derjenigen Benzimidazolderivate gemäss der Erfindung verwendet werden, bei denen der Substituent X in der allgemeinen Formel I ein Schwefelatom ist, also derjenigen Benzimidazolderivate gemäss der Erfindung, die in der Stellung Nr. 1 eine Phosphinothioylgruppe aufweisen. Es wurde gefunden, dass die oben beschriebenen, in der Stellung Nr. 1 durch eine Phosphinylgruppe substituierten Benzimidazole sich leicht in die entsprechenden, in der Stellung Nr. 1 durch eine Phosphinothioylgruppe substituierten Benzimidazole überführen lassen, indem man das betreffende Ausgangsbenzimidazol nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren mit Phosphorpentasulfid umsetzt. Als Ausgangsstoffe für diese Umsetzung können alle phosphorylierten Benzimidazole der allgemeinen Formel I verwendet werden, bei denen X ein Sauerstoffatom und R^ ein Wasserstoff atom bedeutet; in allen Fällen erhält man als Produkt das entsprechende Benzimidazolderivat, bei dem X ein Schwefelatom bedeutet.

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Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man ein Gemisch aus dem Ausgangsbenzimidazol und Phosphorpentasulfid 3 bis Stunden auf etwa 160° C erhitzt. Bei dieser Temperatur schmilzt das Phosphorpentasulfid, und die Reaktion verläuft in der Schmelze ohne Zusatz eines Lösungsmittels. Wenn die Umsetzung, die zweckmässig in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird, beendet ist, wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zu dem gewünschten 1-Phosphinothioylbenzimidazol eingedampft.

Typische Benzimidazole gemäss der Erfindung mit einer Phosphinothioylgruppe in der Stellung Nr. 1, die sich nach dem oben beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden 1-Phosphinylbenzimidazolen herstellen lassen, sind z.B.:

1-Bis-dimethylaminophosph.inothioyl-2-(4i'-thiazolyl )-benzimidazol,

1 -Di-n-propoxyphosphinothioyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 1-Diisopropoxyphosphinothioyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 1-Diisopropoxyphosphinothioyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol, 1-Di-n-octyloxyphosphinothioyl-2-(2^f-furyl)-benzimidazol, 1 -Äthyläthoxyphosphinothioyl-2-( 4' -thiazolyl )-benzimidazol, 1 -N, N-Dime thylaminoäthoxyphosphino thioyl-2-( 4' -thiazolyl )-benzimidazol,

1-Äthylendioxyphosphinothioyl-2-( 4' -thiazolyl)-benzimidazole 1-Diäthoxyphosphinothioyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 1-N-Äthylaminobutoxyoxyphosphinothioyl-2-( 4'-thiazolyl)-benzimidazol,

1-Bis-dimethylaminophosphinothioyl-2-(2'-thienyl)-benzimidazol,

1-Di-n-propoxyphosphinothioyl-2-(2'-pyridyl)*-benzimidazol,

1-Diisopropoxyphosphinothioyl-2-(3'-isothiazolyl)-benz!- imidazol,

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1-Di-n-octyloxyphosphinothioyl-2-(2'-pyrazinyl)-benzimidazol, 1-Äthyläthoxyphosphinothioyl-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol,

1-Diisopropoxyphosphinothioyl-2-(i',3',4^f-thiadiazolyl)-benzimidazol und

1-DicycIohexyloxyph.osphinothioyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Es wurde gefunden, dass diejenigen Benzimidazole gemäss der Erfindung, in deren allgemeiner Formel I der Substituent Rg ein Alkyl-, Cycloalkylrest oder durch niedere Alkylreste substituierter Cycloalkylrest ist, sich leicht in die entsprechenden Monoalkalisalze, also diejenigen Verbindungen überführen lassen, bei denen Rg ein Alkalimetall ist, indem man das AuBgangsbenzimidazol mit einem Alkalihalogenid, wie z.B. Natriumiodid, Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Natriumbromid und dergleichen, umsetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man das Ausgangsbenzimidazol zu einer Lösung dee Alkalihalogenids in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Butanon, Aceton, Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, zusetzt und das Gemisch, zweckmässig in einer inerten Atmosphäre, 2 bis 6 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der feste Niederschlag wird dann von dem Reaktiönsgemisch abfiltriert, in Wasser gelöst und der pH-Wert der wässrigen Lösung auf etwa 8,5 eingestellt. Die Lösung wird filtriert und nach bekannten Methoden, z.B. durch G&- friertrocknung, zur Trockne eingedampft, und man erhält das gewünschte Alkalisalz. Gegebenenfalls kann man nach dem gleichen Verfahren auch die Monoammoniumsalze und die niederen Monoalky!ammoniumsalze der Ausgangsbenzimidazole herstellen, indem man das Alkalihalogenid durch ein Ammoniumhalogenid oder ein niederes Alkylammoniumhalogenid, wie z.B. Ammoniumjodid, Methylammoniumjodid, Äthylammoniumbromid, Dimethylammonium j odid, Trimethylammoniumchlorid, Triäthylammoniumjodid, Tetramethylammoniumjodid oder dergleichen, ersetzt.

Typische Salze, die sich auf diese Weise herstellen lassen, sind die folgenden:

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Katriumsalz von 1-n-Propoxyhydroxyphosphinyl-2-(4^f-thiazolyl)-benzimidaaol,

Kaliumsalz, ron 1-Äthoxyhydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol,

Kaliumsalz von 1-lthoxyhydroxyphosphinyl-2-(2*-:furyl)-benzimidazol,

Ratriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol,

Batriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-5(6)-isopropoxycarbojfiylamino-2-( 4' -thiazolyl )-benzimidazol,

Natriumsalz von 1-Athylhydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole

Hatriumsalz von 1-K,N-Dimethylaminohydroxyphosphinyl-2-(4^fthiazolyl)-benzimidazol,

Lithiumsalz von 1-N-Methylaminohydroxyphosphinyl-5(6)-benzamido-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol,

Ammoniumsalz von 1-N-Äthylaminohydroxyphosphinyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol,

Hatriumsalz von 1-n-Octyloxyhydroxyphosphinyl-2-(4^-thiazolyl) -benzimidazol ,

Tetramethylammoniumsalz von 1-n-Hexyloxyhydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol,

Natriumsalz von 1-Xthoxyhydroxyphosphinothioyl-2-(4^fthiazolyl)-benzimidazol,

Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinothioyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol,

Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinothioyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-2-(4·-thiazolyl)-benzimidazol,

Lithiumsalz von 1-n-0ctyloxyhydroxyphosphinothioyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol,

Aacmoniiimsalz von 1 -Äthoxyhydroxyphosphinyl-2-( 2' -thienyl )-benzimidazol,

Tetramethylammoniumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-2-(4'-isothiazolyl)-benzimidazol,

Natriumsalz von 1-n-Octyloxyhydroxyphosphinyl-2-(i·- pyrazolyl)-benzimidazol und

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Natriumsalz von 1-Cyclohexyloxyhydroxyphosphinyl-2-(4-'-thiazolyl)-benzimidazol·

Während alle oben beschriebenen, in der Stellung Nr. 1 phosphorylierten Benzimidazole gemäss der Erfindung anthelmintische und fungicide Aktivität aufweisen, haben die Verbindungen natürlich je nach der Art der beabsichtigten Anwendung und des zu bekämpfenden Befalls verschiedene Stärkegrade. Von besonderem Interesse für die Anwendung gegen Fungi sind diejenigen Benzimidazole gemäss der Erfindung, in deren allgemeiner Formel I der Substituent Rp ein Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder 1-Pyrazolylrest ist. Besonders bevorzugt werden diejenigen Benzimidazole gemäss der Erfindung, in deren allgemeiner Formel I R₂ ein Thiazolylrest, R-2 ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom ist. Von dieser Gruppe werden diejenigen Benzimidazole besonders bevorzugt, bei denen Rc ein Alkylrest, Rg ein Alkylrest oder ein Alkalimetall ist und η den Wert 1 hat.

Wenn die Benzimidazole gemäss der Erfindung zur Behandlung und Bekämpfung der Wurmkrankheit verwendet werden, sind die besonderen Mittel, die zur Darreichung des Benzimidazole an die Tiere verwendet werden., nicht kritisch, und alle gegenwärtig angewandten oder zur Verfügung stehenden Methoden zur Behandlung der von Würmern befallenen oder für den Befall durch Würmer empfänglichen Tiere sind zufriedenstellend. Wenn die Benzimidazole in trockener, fester Einheitsdosierungsform dargereicht werden sollen, verwendet man Kapseln, Pillen oder Tabletten, die die gewünschte Menge des betreffenden Benzimidazole enthalten. Diese Dosierungsforinen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff gleichmässig und innig mit feinteiligen Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Zerkleinerungsmitteln und/oder Bindemitteln, wie Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Pflanzenharzen und dergleichen, mischt. Solche Formulierungen können je nach Faktoren, wie der Art des zu behandelnden Wirtstieres, der Schwere und Art der Infektion und dem Gewicht des Wirtstieres, hinsichtlich der Gesamtge-

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Wichtsmenge und des Gehalts an dem anthelmintischen Mittel innerhalb reiter Grenzen variieren. Pur grosse Tiere, wie Schale, Schweine und Rinder, können Einheitsdosen bis zu 15 g verwendet werden, die 3 bis 12 g Benzimidazol enthalten. Gewöhnlich werden jedoch Einheitsdosen von 5 bis 10 g bevorzugt, die 2 bis 8 g Benzimidazol enthalten. Pillen Bowie auch kleinere Tabletten enthalten verschiedene Bindemittel und Schmiermittel und werden auf an sich bekannte Weiße zusammengesetzt. Kapseln lassen sich leicht durch Mischen dee Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel, wie Stärke oder Lactose, und. Einfüllen des Gemisches in die Kapsel herstellen.

Um Tiere mittels eines Arzneitränke zu behandeln, werden die 1-phosphorylierten Benzimidazole genäse der Erfindung mit einem Suspendierungsmittel, wie Bentonit, gemischt, und das feste Gemisch wird unmittelbar vor der Darreichung zu Wasser zugesetzt. Man kann auch leicht anwendbare Arzneitrankformulierungen verwenden, wie sie in der USA-Patentschrift 2 91 θ 403 beschrieben sind, vorzugsweise solche mit einem Gehalt an dem Benzimidazolderivat von etwa 5 bis 50 Gewichtsprozent.

Die hier beschriebenen Benzimidazole können auch als Bestandteil des Viehfutters oder in Lösung oder Suspension im Trinkwasser dargereicht werden. Solche Mittel enthalten das Benzimidazol innig dispergiert in einem inertön Träger oder Verdünnungsmittel. Der inerte Träger darf nicht mit dem Benzimidazol reagieren und muss sich gefahrlos an die Tiere darreichen lassen. Vorzugsweise verwendet man als Träger einen solchen, der als Bestandteil des Viehfutters in Betracht kommt.

Geeignete Mittel sind ferner Futterzusätze, in denen der Wirkstoff in verhältnismässig grossen Mengen enthalten ist, und die sich zum Zusatz zu dem Viehfutter entweder direkt oder nach vorheriger Verdünnung eignen. Typische Träger oder

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Verdünnungsmittel für diesen Anwendungszweck: sind z.B. getrocknete Brennereikornrückstände, Maismehl, Citrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, V/eizenmüllereiabfall, lösliche Melassebestandteile, Maiskolbenmehl, geniessbare BohnenmühlenbeSchickung, Sojagrütze, zerkleinerter Kalkstein und dergleichen. Die aktiven Benzimidazole werden durch Vermählen, Rühren oder Umwälzen innig in dem Träger verteilt. Mittel, die etwa 5 bis 50 Gewichtsprozent Benzimidazol enthalten, eignen sich besonders als Putterzusätze.

Beispiele für typische Putterzusätze, die die Benzimidazolderivate gemäss der Erfindung in einem festen Träger verteilt enthalten, sind die folgenden:

leg

(A) 1-Diäthoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol . 20

Getrocknete Maisbrennereirückstände 80

(B) 1-Diisopropoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 5

Standard-Weizenmittelmehl . . . 95

(C) 1-Diisopropoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 35

Weizenmüllereiabfall 65

(D) 1-Diisopropoxyphosphinyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol . 50

Maisbrennereirückstände ..... 50

Diese und ähnliche Putterzusätze werden durch inniges Mischen des Benzimidazole mit dem Träger hergestellt.

Diese Zusätze werden dem Viehfutter in solchen Mengen beigegeben, dass das fertige Putter das Benzimidazol in der zur Behandlung und Bekämpfung der Wurmkrankheit gewünschten Konzentration enthält. Die Wirkstoffkonzentration variiert zwar je nach den oben genannten Paktoren und dem betreffenden

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Benzimidazol; gewöhnlich werden die Benzimidazole gemäss der Erfindung jedoch in Konzentrationen von etwa 0,5 bis 2,0 Gewichtsprozent des Futters dargereicht, um die gewünschte anthelmintische Y/irkung zu erzielen.

Die Benzimidazole gemäss der Erfindung sind auch wirksame Fungicide und eignen sich für verschiedene Anwendungsarten. Sie können daher zum Schutz von Pflanzen, Erdboden, Früchten, Saatgut, Pelzen, Holz, Anstrichfarben, Textiistoffen, Kosmetika, Leder, Tabak, Seil, Papier, Zellstoff, Kunststoffen, Brennstoffen, Kautschuk, Nahrungsmitteln und dergleichen gegen Fungi verwendet werden.

Die Benzimidazolverbindungen können je nach der beabsichtigten Anwendung und den gewünschten Formulierungsmitteln in verschiedenen Formulierungen in fester Form, wie als feinteilige Pulver oder granulierte Stoffe, oder in flüssiger Form, wie als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Konzentrate, emulgierbare Konzentrate, Aufschlämmungen und dergleichen, angewandt werden. So können die Benzimidazole gemäss der Erfindung in fungiciden Mitteln verwendet werden, die die betreffenden Verbindungen als wesentliche Wirkstoffe neben feinteiligen trockenen oder flüssigen Verdünnungsmitteln, Streckmitteln, Füllstoffen und Konditionierungsmitteln, wie verschiedenen Tonsorten, Diatomeenerde, Talkum und dergleichen, oder Wasser oder verschiedenen organischen Flüssigkeiten, wie niederen Alkanolen, z.B. Äthanol oder Isopropanol, oder Leuchtöl, Benzol, Toluol, anderen Erdöldestillatfraktionen oder Gemischen derselben, enthalten. Die Menge des in diesen Mitteln enthaltenen aktiven Benzimidazole variiert je nach dem betreffenden Benzimidazol und der beabsichtigten Anwendungsart innerhalb weiter Grenzen. Im allgemeinen enthalten die Mittel das aktive Benzimidazol in Konzentrationen von etwa 1 bis 95 Gewichtsprozent.

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15 381 #

Die Benzimidazole gemäss der Erfindung können auch in Kombination miteinander oder mit anderen fungiciden Wirkstoffen angewandt werden. Zum Beispiel können die oben beschriebenen Benzimidazole mit Sorbinsäure oder deren Salzen, Propionsäure oder deren Salzen, Mycostatin, Trichomycin, Amphotercin, Griseofulvin, Undecylensäure, 8-Hydroxychinolin und chlorierten Derivaten desselben, Natrium-o-phenylphenolat, o-Phenylphenol, Biphenyl, chlorierten Phenolen, Natriumbenzoat, Dehydroabietinsäure oder Salzen derselben oder Estern der 4-Hydroxybenzoesäure, wie dem Methyl- oder Propylester, gemischt werden, um bei Verwendung in entsprechenden Konzentrationen eine zusätzliche fungicide Wirkung zu erzielen. Die Benzimidazole gemäss der Erfindung können auch zusammen mit antibakteriellen Mitteln angewandt werden, um die Wirkung beider Arten von Stoffen zu kombinieren, z.B. gleichzeitig gegen die schädliche Wirkung von Fungi in Gegenwart von Bakterien, die zu unerwünschten Ergebnissen führen würden. Eint solche Kombination von Fungiciden und Bactericiden kommt z.B. für die Herstellung von keimtötenden Seifen oder die Herstellung von Kosmetika, sowie für nahrungsmittel, wie Bier, Käse oder Fleisch, in Betracht.

Es wurde gefunden, dass das Wachstum verschiedener im Erdboden vorkommender Fungi gehemmt oder unterbrochen wird, wenn man dem Erdboden geringe Mengen der Benzimidazolverbindungen zusetzt. Der Ausdruck "Erdboden" umfasst hier alle.Stoffe, in denen Pflanzen gedeihen können, wie Humus, Sand, Dünger, Kompost, künstliche Pflanzennährlösungen und dergleichen. Es wurde ferner gefunden, dass die Benzimidazole gemäss der Erfindung auch gegen Funguserkrankungen von Pflanzen wirksam sind und zu diesem Zweck entweder durch direkten Kontakt mit dem Laub oder systemisch durch Einführung durch die V/urzeln angewandt werden können.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind auch gegen Bakterien und Pflanzennematoden wirksam und können in entsprechende 3Q98A9/1238

den Xorsentrationen angewandt werden, um das Wachstum dieser Organismen zu hemmen.

Als Fungicide eignen sich die Benzimidazole gemäss der Erfindung zur Bekämpfung des Schimmelbefalls von Früchten, wie Citrus fruchten. Der Wirkstoff kann jederzeit vor dem Verzehr angewandt werden und wird vorzugsweise nach der Ernte angewandt. Zum Beispiel können die Fungicide zu Beginn der Lagerung, vor oder nach dem Versand oder bei der letzten Einlagerung vor dem Verzehr auf die Früchte aufgebracht werden. Die Benzimidazole können auf verschiedene Weise angewandt werden; sie können direkt in Form einer Emulsion, Lösung oder Suspension auf die Früchte aufgespritzt oder zur Behandlung c?3r Obstbehälter oder -Umhüllungen verwendet werden. Geeignete Träger für die Wirkstoffe sind Wachse und andere für diesen Zweck bekannte Stoffe.

Beispiel 1 Natriuasalz von 2-(4'-Thiazolyl)-bengimidazol

Eine Suspension von 80,4 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 1,6 1 trockenem Methanol wird mit 83 ml einer 4,82-molaren Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Man erhitzt das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff auf Ruckflusstemperatur und destilliert 1,21 Methanol unter vermindertem Druck und sodann den Rest des Methanols durch azeotrope Destillation mit Benzol ab. Die hinterbleibende Aufschlämmung wird unter Stickstoff filtriert und der Filterrückstand im Takuuötofen bei 60° C getrocknet. Man erhält das Katriumsalz von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazole F. 330° C.

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 kann jedes beliebige Benzimidazol, in dessen allgemeiner Formel I die Substituenten R₂ und R-z die angegebenen Bedeutungen haben, und das in der Stellung Nr. 1 unsubstituiert ist, mit einem Alkalialkoholat zu dem Alkalisalz des Ausgangsbenzimidazols umgesetzt werden.

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15 381 Q

Beispiel 2

1-Bis-diroethylaroinophosphinyl-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol Ein Gemisch aus 5,6 g des Natriumsalzes von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und 4,3 g NjN'-Tetramethylphosphorodiamidchlorid in 100 ml trockenem Acetonitril wird 23 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen und Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat unter vermindertem Drück zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert. Man erhält 1-Bis-dimethylaminophosphinyl-2-(4'-thiazolyl)- benzimidazol; P. 138-140° C.

Beispiel 3

1-Äthyläthoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benziroidazol

Eine Suspension von 2,23 g des Netriumsalzes von 2-(4'-Thiazolyl) -benzimidazol in 40 ml trockenem Acetonitril wird in einem Schuss mit 1,57 g Äthyl-äthylphosphonochloridat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Nach dem Eindampfen unter'vermindertem Druck setzt man zu dem Rückstand 15 ml Chloroform zu und filtriert wiederum. Durch Eindampfen des Piltrats unter vermindertem Druck erhält man 2,83 g 1-Äthyläthoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol als gelbes Öl.

Beispiel 4

1-Äthylendioxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Eine Suspension von 4,46 g des Natriumsalzes von 2-(4'-Thiazolyl )-benzimidazol in 80 ml trockenem Acetonitril wird in einem Schuss mit 2,85 g Äthylen-phosphorochloridat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 66 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung filtriert. Durch Eindampfen

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des Filtrats erhält man 1-Äthylendioxyphosphinyl-2-(4·- thiazolyl)-benzimidazol in Form eines orangefarbenen Schaums.

Beispiel 5

1 -N, K-Dimethylaminoäthoxyphosphinyl-2-( 4' -thiazolyl )-benzimidazol

Eine Suspension von 2,23 g des Natriumsalzes von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 40 ml trockenem Acetonitril wird in einem Schuss mit 1,72 g Ν,Ν-Dimethyl-äthylphosphoroamidochloridät versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 15 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird filtriert, und durch Eindampfen des Piltrats unter vermindertem Druck erhält man Ι-Ν,Ν-Dimethylaminoäthoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 6

1-Diisopropoxyphosphinyl-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol

Eine Suspension von 17,8 g einer 57-prozentigen Dispersion von Hatriumhydrid in 1100 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren mit 88,8 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff und erhitzt dann 45 Minuten auf 90° C. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches auf 15° C setzt man 89,0 g Diisopropyl-phosphorochloridat zu. Man rührt eine

weitere Stunde bei Raumtemperatur und dann 1,5 Stunden bei 45 C, engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und giesst den Rückstand in Eiswasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid und filtriert. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und filtriert. Aus dem Piltrat wird die Methylenchloridschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man das gereinigte 1-Diisopropoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol; P. 92-93° C

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Beispiel 7

1-Diisopropoxyphosphinyl-5(6)-isopropoxycarbonylan]ino-2-(4' -thiazolylj-benzimidazol ___

Eine Suspension von 30,2 g 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 600 ml trockenem Isopropanol wird mit 5,4 g Natriummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Minuten auf 60 C erhitzt. Der grösste Teil des Isopropanols wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rest durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt. Das so erhaltene trockene Natriumsalz von 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol wird in 800 ml trockenem Acetonitril suspendiert und die Suspension mit 20,2 g Diisopropyl-phosphorochloridat versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Nach dem Eindampfen des Piltrats unter vermindertem Druck wird der Rückstand in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Cyclohexan gelöst und die Lösung filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man als Produkt ein Gemisch aus i-Diisopropoxyphosphinyl-5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 1-Diisopropoxyphosphinyl-6-isopropoxycarbonylamino-2-(4^rthiazolyl)-benzimidazol. Durch fraktioniertes Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Petroläther lassen sich die Isomeren voneinander trennen. (Schmelzpunkt des weniger löslichen Isomeren 168-172° C.) (Schmelzpunkt des löslicheren Isomeren 142-145° G.)

Beispiel 8

1-Diphenoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Eine Suspension von 2,5 g des Natriumsalzes von 2-(4'-Thiazolyl )-benzimidazol in 40 ml trockenem Acetonitril wird bei 10° C unter Stickstoff mit 13,43 g Diphenyl-phosphorochloridat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden auf 90° C erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus

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15 381 Vi

Äthylacetat erhält man 1-Diphenoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol; F. 153-158° C.

Nach den in den Beispielen 2 bis & und 14 beschriebenen Verfahren lassen sich alle Benzimidazole gemäss der Erfindung herstellen, in deren allgemeiner Formel I der Substituent X ein Sauerstoffatom ist, indem man ein Alkalisalz eines entsprechend substituierten Benzimidazole mit irgendeinem der durch die allgemeinen Formeln II bis V gekennzeichneten Phosphorylierungsmittel umsetzt.

Beispiel 9

1-Diisopropoxyphosphinothioyl-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol

Ein Gemisch aus 3,65 g Diisopropoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol und 1,11 g Phosphorpentasulfid wird 5 Stunden unter Stickstoff auf 160° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mehrmals mit warmem Benzol extrahiert. Wenn man die Extrakte unter vermindertem Druck ein-, dampft, erhält man 1-Diisopropoxyphosphinothioyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren ist allgemein auf die Herstellung aller Benzimidazole gemäss der Erfindung anwendbar, in deren allgemeiner Formel I der Substituent X ein Schwefelatom und der Substituent IU ein Wasserstoffatom ist. Man braucht daher, um das jeweilige 1-Phosphinothioylbenzimidazol herzustellen, nur das entsprechend substituierte 1-Phosphinylbenzimidazol als Ausgangsstoff auszuwählen.

Beispiel 10

Natriumsalz von 1-ii,iI-Dimethylaminohydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl )-benzimidazol

Eine Lösung von 1,65 g trockenem Natriumiodid in 40 ml frisch destilliertem Butanon wird mit 3,36 g 1-N,N-Dimethylaminoäthoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol versetzt. Das

- 23 -3 0 9 8/9/1238

15 381 3M

Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man den entstandenen Niederschlag abfiltriert, mit Aceton wäscht und trocknet. Das Produkt wird in 40 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit verdünnter Natronlauge auf 8,5 eingestellt. Durch Filtrieren der Lösung und Gefriertrocknen erhält man das Natriumsalz von 1-N,N-Dimethylaminohydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 11

Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinothioyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Eine Lösung von 1,65 g trockenem Natriumiodid in 40 ml Butanon wird mit 3,81 g 1-Diisopropoxyphosphinothioyl-2-(4'-thiazolyl )-benzimidazol versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 40 ml Wasser gelöst und die Lösung mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Durch Filtrieren der Lösung und Gefriertrocknen erhält man das Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinothioyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 12

Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Unter Stickstoff und unter Rühren werden 20,8 g 1-Diisopropoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol zu einer Lösung von 12,7 g Natriumiodid in 450 ml Butanon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und gekühlt, und·der sich beim Kühlen bildende Niederschlag wird abfiltriert. Das Produkt wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 125 ml Wasser gelöst und die Lösung mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Durch Filtrieren und Gefriertrocknen des

- 24 3 0 9 8 A 9 / 1 2 3 8

15 381 J

Filtrats erhält man das Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 13

Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-5(6)-isoproppxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

24,2 g i-Diisopropoxyphosphinyl-SCej-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden mit 8,55 g Natriumiodid in 300 ml trockenem Butanon versetzt, und das Gemisch wird 18 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann kühlt man und filtriert, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 300 ml Aceton und verdünnt die Lösung mit einer grossen Menge Äther. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. So erhält man das Natriumsalz von 1-Ieopropoxyhydroxyphosphinyl-5(&)-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.

Nach den Verfahren der Beispiele 10 bis 13 lassen sich auch die anderen Alkalisalze, Ammoniumsalze und niederen Alkylammoniumsalze der Benzimidazole herstellen, indem man das Natriumiodid durch das betreffende Alkalihalogenid, Ammoniumhalogenid oder niedere Alkylammoniumhalogenid ersetzt.

Beispiel 14

1-Dicyclohexyloxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol

Zu einer Suspension von 12,2 g des Natriumsalzes von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 150 ml Cyclohexan setzt man 14 g Dicyclohexylphosphorochloridat zu. Das Reaktionsgemisch wird 19 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird an 800 g Kieselsäuregel chromatographiert. Zuerst eluiert man mit 2800 ml Methylenchlorid, dann mit 1700 ml einer 15-prozentigen Lösung von Äthylacetat in Methylenchlorid und schliesslich mit 2200 ml einer 50-prozentigen Lö-

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15 381 \(,

sung von Äthylacetat in Methylenchlorid. Die mit der 50-prozentigen Lösung von Äthylacetat in Methylenchlorid eluierten Anteile werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1-Mcyclohexyloxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol als braunen Sirup erhält.

Die obigen Beispiele erläutern zwar nur die Herstellung derjenigen Benzimidazole gemäss der Erfindung, bei denen eine Thiazolylgruppe in der Stellung Nr. 2 steht; durch entsprechende Auswahl anders substituierter Benzimidazole als Ausgangsstoffe kann man jedoch auch diejenigen Benzimidazole gemäss der Erfindung herstellen, die in der Stellung Nr. 2 durch Arylreste, o-Pluorarylreste oder heteroaromatische Reste substituiert sind.

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Claims

Patentansprüche

in der

R2 einen Arylrest, einen o-Pluorarylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet, mit der Massgabe, dass stickstoffhaltige heteroaromatische Reste nicht die Gruppe H

-N- enthalten dürfen,

R, in der 5(6)-Stellung des Moleküls steht und ein Wasser- -⁵O

It

stoffatom oder einen Rest -NHG-R. bedeutet,

R. einen niederen Alkoxyrest, einen Phenyl- oder p-Pluorphenylrest,

R₁ eine Gruppe der Zusammensetzung

-R, ■R,

'X₁

^V8

- 27 -

309849/1238

oder

bedeutet, wobei

η den Wert 0 oder 1 hat,

Rc einen Alkyl-, Cycloalkylrest, durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest oder Arylrest,

Rg ^einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, einen durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest, einen Arylrest, ein Alkalimetall, einen Ammonium- oder niederen Alkylammoniumrest bedeutet,

Rrj und Rq Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R^ und R„ ein niederer Alkylrest ist,

Rq einen niederen Alkylenrest und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit der Massgabe, dass R^ ein Wasserstoffatom ist, wenn X ein Schwefelatom bedeutet.
2. N-phosphoryliertes Benzimidazol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ den Thiazolylrest und X ein Sauerstoffatom bedeuten.
3. N-phosphoryliertes Benzimidazol nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R^ ein Wasserstoffatom, Rr einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder einen durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest, Rr einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, einen durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest oder ein Alkalimetall bedeutet und

η den Wert 1 hat.

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.15 381
4. N-phosphoryliertes Benzimidazol nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R,- einen Alkylrest und Rg einen Alkylrest oder ein Alkalimetall bedeuten.
5. 1-Diisopropoxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
6. Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
7. 1-Diisopropoxyphosphinyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-2-(4·-thiazolyl)-benzimidazol.
8. Natriumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
9. Kaliumsalz von 1-Isopropoxyhydroxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
10. 1 -Diäthoxyphosphinyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol.
11. 1 -Dicyclohexyloxyphosphinyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
12. Anthelminticum, dadurch gekennzeichnet, dass es eine anthelmintisch wirksame Menge eines Benzimidazole gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
13. Fungicid, dadurch gekennzeichnet, dass es eine fungicid wirksame Menge eines Benzimidazole gemäss Anspruch 1 und einen zur landwirtschaftlichen Verwendung geeigneten Träger enthält.
14. Verfahren zum Eekämpfen des Funguswachsturns, dadurch gekennzeichnet, dass man die von dem Funguswachstum befallene Fläche mit einer fungiciden Menge eines Benzimidazole gemäss Anspruch 1 behandelt.

- 29 309849/1238

381 ^
15. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel

in der

Rp einen Arylrest, einen o-Fluorarylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet, mit der Massgabe, dass stickstoffhaltige heteroaromatische Reste nicht die Gruppe H

-N- enthalten dürfen,

R, in der 5(6)-Stellung des Moleküls steht und ein Wasser-

^D 0

stoffatom oder einen Rest -NHC-R^ bedeutet,

R. einen niederen Alkoxyrest, einen Phenyl-, oder p-Fluorphenylrest,

R.. eine Gruppe der Zusammensetzung

t \ Vy J —^^^^^™ XVc ι

^{0< PX}(O) R, ' ^0<
Pn

N^
0< P^ ° oder 0< P<f_v R

B₇

^E8

bedeutet, wobei

η den Wert 0 oder 1 hat,

Rc und Rg Alkyl- oder Cycloalkylreste, durch niedere

- 30 -309849/1238

381 _lk

Alkylreste substituierte Cycloalkylreste oder Arylreste,

R₇ und Rg Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste "bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R₇ und R_Q ein niederer Alkylrest ist, und

Rq einen niederen Alkylenrest bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz eines Benz imidazole der allgemeinen Formel

©(Alkalimetall)

in der Rp und R, die obigen Bedeutungen haben, mit einem Phosphorochloridat der allgemeinen Formel

Cl Cl R₅ l

R₆

Cl JU Cl

0< P^ R₈ oder 0« PC

.,Rr₇

umsetzt, worin n, R,-, R₆, R₇, R₈ und Rq die obigen Bedeutungen haben.
16. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel

- 31 -30984 9/1238

381 }£

in der

Rp einen Arylrest, einen o-Fluorarylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder .Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet, mit der Massgabe, dass stickstoffhaltige heteroaromatische Reste nicht die Gruppe H

-N- enthalten dürfen,
R₁ eine Gruppe der Zusammensetzung

(O) R OR₆

O) R₆ , \_n/R₇

^ ^ö _oder s _< P^ ρ

ⁿ8

bedeutet, wobei
η den Wert 0 oder 1 hat

Rc und R₆ Alkyl- oder Cycloalkylreste, durch niedere Alkylreste substituierte Cycloalkylreste oder Arylreste

Rj und Rg Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ry und Rq ein niederer Alkylrest ist, und

Rq einen niederen Alkylenrest bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der allgemeinen Formel

- 32 309849/1238

in der Rp die obige Bedeutung hat und R₁ eine Gruppe der Zusammensetzung

Ό)£ R₅ ' «/^0R6

ο χ ^R« ^oder ° ^p\

bedeutet,

wobei n, R₅, R₆, R₇, R₈ und Rq die obigen Bedeutungen haben,
mit Phosphdrpentasulfid umsetzt.
17. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel

in der

R2 einen Arylrest, einen o-Fluorarylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet, mit der Massgabe, dass stickstoffhaltige heteroaromatische Reste nicht die GrupBe H

-N- enthalten dürfen,

R-z in der 5(6)-Stellung des Moleküls steht und ein Wasser-

^y 0

stoffatom oder einen Rest -NHC-R. bedeutet,

- 33 -309849/1238

381 ^

R. einen niederen Alkoxyrest, einen Phenyl- oder p-Fluorphenylrest,

E₁ eine Gruppe der Zusammensetzung

- R₅ .0R₆

ⁿ ? oder X Ρζ ^b

(0) R₆

bedeutet, wobei

η den Wert 0 oder 1 hat,

Rc einen Alkyl-, Cycloalkylrest, durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest oder Arylrest,

Rg ein Alkalimetall, einen Ammonium- oder niederen Alkylammoniumrest bedeutet,

R^ und Rg Wasserstoffatome oder niedere AUcylreste bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R<7 und R_Q ein niederer Alkylrest ist, und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit der Massgabe, dass R, ein Wasserstoffatom ist, wenn X ein Schwefelatom bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der allgemeinen Formel

in der R₂, R-* und R. die obigen Bedeutungen haben, R₁ eine Gruppe der Zusammensetzung

.J⁰⁾n ΐζ

oder X <: ^

R₆ \/^E7

^H8 bedeutet,

- 34 -309849/1238

η, Rc» R₇» Hn und X die obigen Bedeutungen haben und

Rr- einen Alkyl-, Cycloalkylrest oder einen durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest bedeutet,

mit einem Alkalihalogenid, einem Ammoniumhalogenid oder einem niederen Alkylammoniumhalogenid umsetzt.

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