DE2301820A1

DE2301820A1 - Neue 1-phenyl-3-hydroxy-3-methyltriazene und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2301820A1
Application number: DE19732301820
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr Freter; Friedrich Karl Dr Hess; Genus Dr Possanza; Patrick Bryan Dr Stewart
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-11-02
Filing date: 1973-01-15
Publication date: 1974-05-16

Description

Neue l-Phenyl-3-hydroxy-3-methyltriazene und Verfahren zu ihrer Herstellung Im DBP (deutsche Patentanmeldung Nr. 22 08 368.7) werden neue l-Phenyl-3-hydroxy-3-methyltriazene der allgemeinen Formel in denen .R einen N-Niederalkyl-carbamoylrest,einen Alkoxycarbonylrest, eine Cyanogruppe oder ein Chloratom bedeutet, mit starker immunosuppressiver Wirkung beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß auch l-Phenyl-3-hydroxy-3-methyltriazene der allgemeinen Formel worin R1 für einen Carbymoylrest oder einen Phenylrest und R2 für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe steht, die gleiche Wirkung aufweisen.
Die neuen Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden durch Diazotieren einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R2 die oben angeftihrte Bedeutung zukommt, und Umsetzung I L der so erhaltenen Diazo-Verbindung mit N-Methylhydroxylamin bzw. einem seiner Salze.
Die Diazotierung einer Verbindung der Formel II erfolgt in üblicher Weise durch Lösen bzw. Aufschlämmen der Verbindung in Wasser, Behandlung mit einem Ueberschuß einer konzentrierten Mineralsäure, z. B. Salzsäure und Zufügen von Natriumnitrit unter Kühlung. Nach Beendigung der Diazotierung wird die Diazoniumsalzlösung langsam in eine gekühlte und auf einen pH-Werk von ca. sechs gepufferte wässrige N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid-Lösung bei einer Temperatur zwischen 0 und +1OOC unter kräftigem Rühren portionsweise eingegossen, einige Zeit nachgerührt und das gebildete Endprodukt in üblicher Weise aufgearbeitet.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aniline der allgemeinen Formel II können beispielsweise erhalten werden durch chemische oder katalytische Reduktion der entsprechenden p-Nitro-Verbindungen, z. B. mittels Eisenspänen und wässriger Säure oder mittels PtO2 in Äthanol.
Die neuen Triazene besitzen eine starke immunosuppressive Wirkung, die ihre Verwendung sowohl bei Organtransplantationen als auch bei solchen Krankheiten ermöglicht, deren Ursache in der erhöhten Bildung von Antikörpern liegt.
Beispielsweise wird in dem sogenannten PFC-Test (Plaques Forming Cell Test) nach Jerne, Nordin und Henry (s. Cell Bound Antibodies S. 109 (B. Amos and H. Koprowski, Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963)) durch tägliche Gabe von 150 mg/kg i.p. bzw.
200 mg/kg p.o. 1- (p-Aminocarbonyl-phenyl )-3-hydroxy-3-methyltriazen die durch Schaferythrocyten hervorgerufene Immunität weitgehend unterdrückt (46 bzw. 43 %). Nebenwirkungen wurden im vorliegenden Fall nicht beobachtet.
Der analog den Angaben von B.B. Newbould, Brit. J. Pharmacol.
Bd. 24, S. 632 (1964) an Ratten durchgeführte Polyarthritistest ergab bei einer oralen Dosis von 200 (3 Tage) mg/kg l-(p-Aminocarbonyl-phenyl ) -3-hydroxy-3-methyl-triazen eine Abnahme der Schwellung der behandelten und der unbehandelten Pfote um 47 bzw.
87 96, Die mittlere letale Dosis (LD50) des l-(p-Aminocarbonyl-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-triazens an Mäusen beträgt weit huber 1000 mg/kg bei oraler Gabe.
Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln gemischt. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B.
Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln oder dispersible Pulver in-Frage.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, gegebenenfalls auch Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Entsprechend können Dragees durch Uberziehen Von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Nitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwahnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Den oder die Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln oiapse1t.
Die tägliche Dosis für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt 50 bis 300 mg und kann in 1 bis 4 Einzeldosen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 1- (p-Biphenylvl )-5-hYdroxy-3-met;hyl-triazen 50,0 g (0,296 Mol) 4-Aminobiphenyl werden bei Zimmertemperatur in 600 ml Wasser eingerührt. Die Suspension wird auf 5 0C gekühlt und mit 60 ml konzentrierter Salzsäure (38 4b) angesäuert.
Zu der so erhaltenen klaren Lösung wird eine Lösung von 20 g (0,29 Mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugegeben. Die das Diazoniumsalz enthaltende Lösung wird in eine kalte Lösung von 33 g (o,40 Mol) N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 600 ml Wasser gegossen und durch Zufügen einer gesättigten Natriumcarbonatlösung ein pH-Wert von 6 - 7 aufrechterhalten.
Das erhaltene Produkt wird filtriert, in Chloroform gelöst die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das Rohprodukt wird dreimal aus Chloroform/ Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 38,3 g = 57 % d. Th. vom Fp. 162 - 163°C.
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Reaktion wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel R R Fp. OC Nr.: 1 2 2 -CONH2 CH3 213 3 -CONH2 H 205 - 206 Pharmazeutische Anwendungsbeispiele a) Dragees 1 Dragéekern enthält: l-(p-Aminocarbonyl-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-triazen 100,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 35,0 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 200,0 mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 %igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40 0C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten l-(p-Aminocarbonyl-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-triazen 100,0 mg Milchzucker 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg lösliche Stärke 7,0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg 230,0 mg Herstellung: Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 230 mg Gewicht verpreßt, die Je 100 mg Wirkstoff enthalten.

Claims

Patentansprüche

1. Neue l-Phenyl-3-hydroxy-3-methyl-triazene nach DBP (deutsche Patentanmeldung Nr. 22 08 368.7) der allgemeinen Formel worin R1 einen Carbamoylrest oder einen Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.

L 2 1- (p-Aminocarbonyl-phenyl ) -3-hydroxy-3-methyl-triazen.

3 1- (p-Aminocarbonyl-m-methyl-phenyl }-3-hydroxy-3-methyl triazen.

4. Verfahren zur Herstellung neuer l-Phenyl-3-hydroxy-3-methyltriazene der allgemeinen Formel worin R1 einen Carbamoylrest oder einen Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgeminen Formel worin R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung besitzen, diazotiert und die so erhaltene Diazoverbindung mit N-Methylhydroxylamin oder einem seiner Salze umsetzt.

5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen.

6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen HilSs- und/ oder Trägerstoffen

7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen zu Ublichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet. ung verschiedener G tormen von Kreb - ter und Kollagen-