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fl Tbioamide und ihre Verwendung in Arzneimitteln " Die Erfindung
betrifft Thioamide der allgemeinen Formel I
in der R1 eine 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrrolyl-
2-Chinolyl-, 2-Thiazolyl- oder 4-Thiazolylgruppe darstellt und R2 und R3 folgende
Bedeutung haben a) R2 ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder niederer
Alkenylrest oder die Gruppe -(CH2)n-phenyl,in der n den Wert Q oder 1 hat, und R3
ist eine Di-niederalkylamino-CH2-NH-, N-Niederalkyl-N-phenylamino-CH2-NH-, Pyrrolidino-CH2-NH-,
Piperidino-C -NH-, Morpholino-CH2-NH- oder N-Niederalkylpiperazino-CH2-NH-Gruppe,
b) R2 ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder niederer Alkenylrest oder
eine gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste
substituierte Phenylgruppe
und R3 ist eine NH-(CH2)n-cycloalkylgruppe,
in der n den Wert 0 oder 1 hat und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
c) R2 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der m den Wert 0 oder 1 hat und R4 und R5 niedere Alkylreste darstellen oder
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino
oder N-Niederalkylpiperazinogruppe bedeuten, und R3 ist eine Gruppe der allgemeinen
Formel
oder -NH-(CH2)n-Cycloalkyl in der R6 und R7 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste
darstellen, n den Wert 0 oder 1 hat und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält; d) R2 ist die Gruppe -(CH2)m-0-R8, in der m den Wert 0, 1 oder 2 hat und
R8 einen niederen Alkylrest, die Allyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, und
R3 ist die Gruppe der allgemeinen Formel
NH-phenyl oder -NH-(CH2)n-cycloalkyl, in der R9 und R10 Wasserstoffatome oder niedere
Alkylreste bedeuten, n den Wert 0 oder 1 hat und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält;
e) R2 ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, niederer
Alkenyl- oder niederer Alkoxyrest, die Allyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Phenyl- oder
Benzylgruppe oder-eine-Gruppe der allgemeinen Formel ~(CH2)n-NR11R12 in der n den
Wert 0 oder 1 hat und R11 und R12 niedere Alkylreste darstellen oder zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino--, Pyrrolidino-, Morpholino-oder
N-Niederalkylpiperazinogruppe bedeuten, und R3 ist die Gruppe der allgemeinen Formel
-NH-R13, in der R13 eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Äthylgruppen substituierte
Allyl- oder Propargylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; f) R2 ist die
Morpholinomethylgruppe und R3 die Gruppe der allgemeinen Formel
oder -NH-(cH2)n-cycloalkyl in der R14 und R15 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste
bedeuten, n den Wert 0 oder 1 hat und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält; g) R2 ist die Gruppe der allgemeinen Formel ~(CH2)m-R16 in der m den Wert
O Oder 1 hat und R16 eine Di-niederalkylamino-N-niederalkyl-N-phenylamino-, Piperidino-,
Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Niederalkylpiperazinogruppe bedeutet, und R3 eine
Gruppe der allgemeinen Formel -N1I-CH2-R16 ist, in der R16 die vorstehende Bedeutung
hat, und ihre Salze
mit Säuren.
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Die Verbindungen der Erfindung haben die Grundstruktur der allgemeinen
Formel I. Es is+ jedoch ersichtlich, daß die heterocyclischen Ringe Ubliche Kernsubstituenten
aufweisen können, wie.
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niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome.
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In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 die
2-Pyridylgruppe. Besonders bevorzugte Verbindungen sind: 3-Methyl-N-morpholinomethyl-2-(2-pyridyl)-thiobutanamid,
N-Morpholinomethyl-2- (2-pyridyl)-thiopropanamid, N-Cyclopropyl-2- (2-pyridyl) -thioacetamid,
N-Cyclobutyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid, N-Cyclopentyl-2- (2-pyridyl ) -thioacetamid,
N-Cyclopropylmethyl-2- (2-pyridyl ) -thioacetamid, 2-Methoxy-N-methyl-2- (2-pyridyl
) -thioacetamid, N-Athyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid, 2-Methoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid,
N-Allyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid, N-Allyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl)-thiopropanamid,
3-Morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamid, N-Methyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl)-thiopropanamid
und 3-Morpholino-N-morpholinomethyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid.
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Die Thioamide der allgemeinen Formel I hemmen die Magensäuresekretion.
Dies konnte in Versuchen an Ratten gezeigt werden, denen der Pylorus ligiert wurde.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral oder intramuskulär in Dosen von 1,0
bis etwa 50 mg/kg verabfolgt.Ferner konnte diese Aktivität auch durch orale Verabfolgung
an Ratten mit chronischer Magenfistel
(Brodie et al., Amer.-J. Physiol.,
Bd. 202 (1962), S. 812 bis 814) in Dosen von etwa 10 bis etwa 50 mg/kg nachgewiesen
werden. Bei diesen Versuchen werden Verbindungen als aktiv angesehen, die eine Erhöhung
des pH-Wertes im Magen und bzw. oder eine Verminderung des Magensaftvolumens erzeugen.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen Antiulcus-Aktivität, z.B. bei der Stressunterdrückungsmethode,
bei der bei oraler Verabreichung an Ratten die Entwicklung von experimentellem Ulcus
gehemmt wird.
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Die Thioamide der.allgemeinen Formel I können auf die nachstehend
geschilderte Weise hergestellt werden. Der Rest R1 hat die vorstehende Bedeutung.
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1. Wenn R2.und R3 die in (a) angegebene Bedeutung haben, werden die
Verbindungen durch Umsetzung einesheterocyelischen Thioacetamids -der allgemeinen
Formel
mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel hergestellt, in der R' eine
Di-niederalkylamino-, N-Niederalkyl-N-phenylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder
N-Niederalkylpiperazinogruppe bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem
organischen Lösungsmittel, z.B.
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einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, bei Temperaturen
von vorzugsweise etwa -4OOC bis etwa 900C, vorzugsweise im. tieferen Temperaturbereich,
wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, durchgeführt.
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2. Wenn R2 und R3 die in (b) angegebene Bedeutung haben, werden die
Verbindungen durch Umsetzung eines heterocyclischen Thioacetamids der allgemeinen
Formel
mit einem Amin der allgemeinen Formel R3-H oder durch Umsetzung einer heterocyclischen
Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer starken Base, wie Butyl- oder Phenyllithium,und anschließend mit einem
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylisothiocyanat hergestellt.
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3. Wenn R2 und R3 die in (c) angegebene Bedeutung haben, werden die
Verbindungen, in denen m den Wert 0 hat, dadurch hergestellt, daß man einen heterocyclischen
Carboxaldehyd der allgemeinen Formel R1-CHO mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR4R5 und einem Alkalimetallcyanid, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure umsetzt,
und das erhaltene 2-Amino-2-heterocyclische Acetonitril durch Umsetzen mit Schwefelwasserstoff
in Gegenwart einer Base, wie einem Amin, oder durch Umsetzen mit Ammoniumpolysulfid,
in ein 2-Amino-2-heterocyclisches Thioacetamid umwandelt. Die Verbindungen, in denen
m den Wert 1 hat, werden dadurch hergestellt, daß man ein heterocyclisches Thioacetamid
der allgemeinen Formel
mit einer äquimolaren Menge Formaldehyd und einer äquimoIaren Menge
eines Amins der allgemeinen Formel t 4R5 umsetzt.
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Die N-substituierten Thioacetamide werden durch Umsetzen der N-unsubstituierten
Verbindungen mit dem entsprechenden Amin hergestellt. Die Verbindungen, in denen
m den Wert 0 oder 1 hat, werden durch Umsetzen eines Aminoalkylheterocyclus der
allgemeinen Formel R1-CH2-R2 mit einer starken Base, wie Butyl- oder Phenyllithium,
und anschließend mit einem niederen Alkyl- oder Cycloalkyl (CH2),-isdthiocyanat
hergestellt. Es werden die N-substituierten Verbindungen erhalten.
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4. Wenn R2 und R3 die in (d) angegebene Bedeutung haben, werden die
Verbindungen durch Umsetzen eines Alkoxyalkylheterocyclus der allgemeinen Formel
R1-CH2-R2 mit einer starken Base und anschließend mit einem niederen Alkyl-, Phenyl-
oder Cycloalkyl-(CH2)n-isothiocyanat unter Bildung der N-substituierten Verbindungen
hergestellt, oder ein Niederalkyl-2-alkoxy-(oder 2-alkoxyalkyl ) -2-heterocyclus-acetat
der allgemeinen Formel
wird durch Umsetzen mit Ammoniumhydroxid in das entsprechende Acetamid überführt,
hierauf wird das Acetamid zum entsprechenden Nitril dehydratisiert und das Nitril
mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base, wie einem Amin, oder durch Umsetzen
mit Ammoniumpolysulfid in das Thioamid überführt.
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Ferner kann das Acetamid auch mit Phosphorpentasulfid in das Thioamid
umgewandelt werden. Die N-substituierten Thioacetamide
werden durch
Umsetzen der N-unsubstituierten Verbindungen mit dem entsprechenden Amin hergestellt.
Die N,N-disubstituierten Verbindungen können durch Umsetzen eines Alkoxyalkylheterocyclus
der allgemeinen Formel R1-CH2-R2 mit einer starken Base, wie Phenyllithium, und
einem N,N-Diniederalkylthiocarbamoylchlorid hergestellt werden.
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5. Wenn R2 und R3 die in (e) angegebene Bedeutung haben, können die
Verbindungen durch Umsetzen eines Heterocyclus-thioacetamids der allgemeinen Formel
mit einem Alkenylamin oder Alkinylamin der allgemeinen Formel R3-H bei Temperaturen
von -20 bis 1000C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 5 0C, und in einem Überschuss des
Amins als Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann auch eine heterocyclische Verbindung
der allgemeinen Formel R1-CH2-R2 mit einer starken Base, wie Phenyl- oder Butyllithium'und
anschließend mit einem Alkenyl- oder Alkinylisothiocyanat umsetzen. Zur Herstellung
der Verbindungen, in denen R2 den Rest -CH2-NR11R12 bedeutet, kann man die Verbindungen,
in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen
Formel -HNR11R12 umsetzen.
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6. Wenn R2 und R3 die in (f) angegebene Bedeutung haben, werden die
Verbindungen durch Umsetzen eines heterocyclischen Thioacetamids der allgemeinen
Formel
mit einer äquimolaren Menge Formaldehyd und einer äquimolaren
Menge Morpholin oder durch Umsetzen eines 2-Morpholinoäthylheterocyclus der allgemeinen
Formel
mit einer starken Base, wie Butyl- oder Phenyllithium, und anschließend mit einem
niederen Alkyl- oder Cycloalkyl-(CH2)nisothiocyanat hergestellt. Man erhält die
N-substituierten Verbindungen.
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7. Wenn R2 und R3 die in (g) angegebene Bedeutung haben, werden die
Verbindungen durch-Umsetzen eines 2-Bmino-(oder 2-Aminomethyl)-2-heterocyclischen
Thioacetamids der allgemeinen Formel
mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel R3-H oder durch Umsetzen eines
heterocyclischen Thioacetamids der allgemeinen Formel
mit zwei Moläquivalenten Formaldehyd und- zwei- Moläquivalenten eines Amins der
allgemeinen Formel R3-H hergestellt.
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Die Ausgangsverbindungen in den vorstehend geschilderten Verfahren
sind entweder bekannt oder werden nach an sich bekannten Methocl.en hergestellt.
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Die Salze der Thioamide leiten sich von organischen oder anorganischen
Säuren ab. Zu ihrer Herstellung wird die freie Base mit einer organischen oder anorganischen
Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol'umgesetzt.
Das Salz kann durch Eindampfen oder Abkühlen des Reaktionsgemisches isoliert werden.
Bei der Umsetzung in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Diäthyläther
oder Chloroform, kann sich das Salz unmittelbar abscheiden. Beispiele für Säuren,
die zur Salzbildung verwendet werden können, sind Maleinsäure, Fumarsaure, Bernsteinsäure,
Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
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Die Thioamide der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden entweder
parenteral, rektal oder vorzugsweise oral verabfolgt. Vorzugsweise werden die Verbindungen
in üblichen Verabreichungsformen zusammen mit üblichen, pharmakologisch verträglichen
Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln appliziert. Der Trägerstoff kann fest oder
flüssig sein. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, TIagnesiumstearat,
Terra-alba, Rohrzucker, Talkum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi-arabicum
oder Kakaobutter. Die Menge des festen Trägerstoffes kann in verhältnismässig breiten
Grenzen schwanken. Vorzugsweise beträgt sie etwa 25 mg bis etwa 1 g. Beispiele für
flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Propylenglykol, Folyäthylenglykol
mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis 400 und Wasser. Der Trägerstoff oder
das Verdünnungsmittel können ein die lirkstoffabgabe
verzögerndes
Mittel enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, gegebenenfalls
zusammen mit einem Wachs.
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Die Arzneipräparate können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern,
Suppositorien, Pillen, als Sirups Emulsionen, Injektionsflüssigkeiten oder flüssige
Suspensionen oder Lösungen in üblicher Weise hergestellt werden.
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Die Thioamide der Erfindung schließen sämtliche optischen Isomeren
der Verbindungen ein, die ein asymetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und zwar
sowohl die voneinander getrennten Isomeren als auch deren Gemische.
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Sie Ausdrücke niederer Alkylrest1, und 'iniederer Alkoxyrestt bezeichnen
Gruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Der Ausdruck niederer Alkenylrest" bedeutet Reste mit vorzugsweise
2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Fluor-, Chlorc und
Bromatome in Frage.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 1,O g 3-Methyl-2-(2-pyridyl)°thiobutanamid
in 20 ml Methanol wird rasch mit 0,45 g Morpholin und 0,42 ml 37prozentiger Formaldehydlösung
versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 250C gerührt und anschließend 20 Minuten
auf dem Dampfbad erhitzt. Hierauf werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert, und der Rückstand wird destilliert. Man erhält das 3-Methyl-N-morpholinomethyl-2-(2-pyridyl)-thiobutanamid
vom Kp.0,005 110 bis 112°C.
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Beispiel 2 1,14 g 2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid werden in 20
ml Nethanol suspendiert. Die Suspension wird mit 0,49 ml Morpholin und 0,45 ml 37prozentiger
Formaldehydlösung versetzt und auf dem Dampfbad erhitzt, bis alles in Lösung gegangen
ist. Danach wird die Lösung abgekühlt und mit hexan versetzt. Nach dem Eindampfen
zur Trockene und Umkristallisie-n des Rückstandes aus Isopropanol wird das N-Morpholinomethyl-2-phnyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
vom F. 128 bis 130°C erhalten.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 7,66 g (o,oi Mol) 2-(2-Pyridyl)-thiopropanamid
in 20 ml Methanol wird mit 1,1 g (0,015 Mol) Morpholin und hierauf mit 0,45 g (0,015
Mol) Formaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden auf 250C erwärmt und hierauf
unter vermindertem Druck bei 250C eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig
Äthanol gelöst und mit einer Sprozentigen Lösung von Oxalsäure in Äthanol versetzt.
Nach Zugabe von Äther wird die gebildete Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält das N-Morpholinomethyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid oxalat.
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Das Oxalat wird in Wasser suspendiert und mit Sprozentiger Natriumcarbonatlösung
alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird eingedampft und der Rückstand mit Hexan digeriert. Die Kristalle werden aus
Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das N-Morpholinomethyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid
vom F. 69 bis 71 0C.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 1,0 g (0,005 Mol) 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-thiobutanamid
in 20 ml Methanol wird mit 0,65 g (0,0075 Mol) Piperidin und hierauf mit 0,23 g
Formaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 72 Stunden auf 250C erwärmt und hierauf bei
250C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert
und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der Rückstand
in Hexan gelöst und in einem Trockeneisbad auf -600C abgekühlt. Nach dem Erwärmen
auf 25 0C wird die Hexanlösung von einem unlöslichen Öl dekantiert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,005 Torr und 2500 getrocknet. Man erhält
das 3-Methyl-N-piperidinomethyl-2-(2-pyridyl)-thiobutanamid.
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3 e i 5 p 1 e 1 5 Eine Lösung von 1,0 g (0,005 Mol) 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-thio
butanamid in 20 ml Methanol wird mit top54 g (0,0075 Mol) Pyrrolidin -und hierauf
mit 0,23 g (0,0075 Mol) Formaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 72 Stunden auf 25°C
erwärmt und anschließend gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Nach dem Trocknen bei 0,005
Torr und 25°C erhält man das 3-Methyl-N-.pyrrolidinomethyl-2- (2-pyridyl ) -thiobutanamid.
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Beispiel 6 Eine Lösung von 1,94 g (0,01 Mol) 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-thiobutanamid
in 40 ml Methanol wird mit 1,1 g (0,015 Mol) Diäthylamin und 0,45 g Formaldehyd
versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden auf 25 0C erwärmt und anschließend 48 Stunden
bei OOC gekühlt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Chloroform
gelöst und mit Wasser, gewaschen. Die- Chloroformlösung
wird getrocknet
und das Lösungsmittel abdestilliert.
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Der Rückstand wird bei 0,005 Torr und 250C 6 Stunden getrocknet.
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Man erhält das N-Diäthylaminomethyl-3-methyl-2- (2-pyridyl )-thiobutanamid.
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B e i s p i e 1 7 Eine Lösung von 1,94 g (0,01 Mol) 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-thiobutanamid
in 40 ml Methanol wird mit 1,6 g (0,015 Mol) N-Methylanilin und 1,22 ml 37prozentiger
Formaldehydlösung versetzt.
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Das Gemisch wird 12 Stunden auf 2500 erwärmt und anschließend 4 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert,
der Rückstand mit Äthylacetat digeriert und abgekühlt und filtriert. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl mit kaltem Diäthyläther
digeriert. Man erhält kristallines 3-'4ethyl-N-(N-methyl-N-phenylaminomethyl)-2-(2-pyridyl)-thiobutanamid,
das nach Umkristallisation aus Diäthyläther bei 95 bis 9700 schmilzt.
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Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung'von N-Athylanilin anstelle
von N-;4ethylanilin, erhält man das 3-Methyl-N-(N-äthyl-N-phenylaminomethyl)-2-(2-pyridyl)-thiobutanamid.
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In ähnlicher Weise werden aus N-Propylanilin und N-Butylanilin das
3-Methyl-N- (N-propyl-N-phenylaminomethyl ) -2- (2-pyridyl ) -thiobutanamid bzw.
3-Methyl-N-(N-butyl-N-phenylaminomethyl)-L-(2-pyridyl)-thiobutanamid hergestellt.
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Beispiel 8 Eine Lösung von 7,6 g (0,05 Mol) 2-(2-Pyridyl)-thioacetamid
in einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Cyclopropylamin wird 45 Minuten unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden etwa 30 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch
wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Chloroform unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal aus einem Gemisch von Äthylacetat
und Hexan umkristallisiert. Man erhält das N-Cyclopropyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
vom F. 100 bis 1030C.
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B-e i s p i e 1 9 6,02 g (0,05 Mol) Cyclopropylmethylamin-hydrochlorid
und 4,71 g (0,056 Mol) Natriumbicarbonat werden in 75 ml Wasser gelöst. Die Lösung
wird mit 4,35 g (0,029 Mol) 2-(2-Pyridyl)-thioacetamid versetzt und 4 Stunden unter
Rühren auf dem Dampfbad erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 25 ml Wasser versetzt und dreimal
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft.
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Der Rückstand wird an Kieselgel mit Äthylacetat als Lösungsmittel
chromatographisch gereinigt. Das N-Cyclopropylmethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei
59 bis 61 0C.
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3 e i 5 p i e 1 10 Beispiel 8 wird wiederholt, anstelle von Cyclopropylamin
werden jedoch Cyclobutylamin, Cyclopentylamin byw. Cyclohexylamin verwendet. Man
erhält das N-Chlorbutyl-2-(2-pyridyl>-thioacetamid vom F. 89 bis 91 0C, das N-Cyclopentyl-2-(2-pyridyl)-thioacet
amid
vom F. 62 bis 640C und das N-Cyclohexyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid.
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B e i 5 p i e 1 11 Beispiel 9 wird wiederholt, anstelle von Cyclopropylmethylaminhydrochlorid
werden jedoch Cyclobutylmethylamin-hydrochlorid, Cyclopentylmethylamin-hydrochlorid
bzw. Cyclohexylmethylaminhydrochlorid verwendet. Man erhält das N-Cyclobutylmethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid,
dessen Hydrochlorid bei 142 bis 1450C schmilzt, das N-Cyclopentylmethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
und das N-Cyclohexylmethyl-2- (2-pyridyl )-thioacetamid.
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B e i s p i e 1 12 21,4 g (0,2 Mol) kalter 2-Pyridincarboxaldehyd
werden mit 22,5 g einer 40prozentigen wäßrigen Lösung (0,2 Mol) Dimethylamin versetzt.
Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und unter Rühren mit
14,4 g (0,22 Mol) Kaliumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden gerührt,
mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet.
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Danach wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei -200C
stehengelassen. Danach wird die Lösung filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und
unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält das 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl
) -acetonitril.
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11,4 g (0,07 Mol) 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-acetonitril werden
in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, das -; ml wasserfreies
Triäthylamin
enthält. In die Lösung wird 7 Stunden unter Rühren Schwefelwasserstoff eingeleitet.
Danach wird die Lösung 17 Stunden gerührt. Dieses Verfahren wird 5 Tage lang wiederholt.
Danach wird das Gemisch weitere 48 Stunden gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thioace+amid vom F. 130 bis 1330C (Zers.).
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1 g 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid in Diäthyläther wird
mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die erhaltene Fällung
wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus einer Mischung von Äthanol
und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid-dihydrochlorid
vom F. 170 bis 1740C.
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B e--i s p i e 1 13 Ein Gemisch aus 7,5 g 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
und 15 ml 30prozentiger wäßriger Methylaminlösung wird 30 Minuten erhitzt, anschließend
abgekühlt und mit 25 ml Sprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die
Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und eingedampft.
Nach Umkristallisation des Rückstands erhält man das 2-Dimethylamino-N-methyl-2-
(2-pyridyl)-thioacet amid vom F. 68 bis 71°C.
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Auf die gleiche Weise, Jedoch unter Verwendung des entsprechenden
Alkylamins erhält man das 2-Dimethylamino-N-äthyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid und
die entsprechenden N-Propyl- und N-Butylverbindungen.
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In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung des entsprechenden
Di-(niederalkyl)-amins das 2-Dimethylamino-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
und die entsprechenden N,N-Diäthyl-, N,N-Dipropyl- und N,N-Dibutylverbindungen.
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B e i s p 1 e 1 14 16,3 g (0,1 Mol) 2-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid
werden in 100 ml Methanol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von frisch hergestelltem
Natriummethylat (5 g (0,22 Mol) Natrium gelöst in 150 ml Methanol) versetzt. Das
erhaltene Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach filtriert. Das
Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt, die wäßrige
Phase mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft
und destilliert. Man erhält das 2-(Methoxymethyl)-pyridin.
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Die gleiche Verbindung kann auch durch Umsetzen von 0,1 Mol 2-(Chlormethyl)-pyridin
und 0,11 Mol Natriummethylat hergestellt werden.
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Das 2-(Methoxymethyl)-pyridin kann auch folgendermaßen hergestellt
werden: Ein Gemisch aus 10,9 g 2-Pyridinmethanol und 2,4 g Natriumhydrid in 50 ml
Dimethylsulfoxid wird 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und danach auf umtemperatur
abgekühlt.
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Hierauf werden 14,2 g ethyljodid zugegeben, und danach wird das Gemisch
1 Stunde auf 400C erwärmt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird das Gemisch mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert.
Man erhält
das 2-(Methoxymethyl3-pyridin.
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4,4 g (0,036 Mol) 2-(Methoxymethyl)-pyridin in 25 ml wasserfreiem
Benzol werden unter Kühlung in 20 ml einer 2 molaren Phenyllithiumlösung (0,04 Mol)
in Benzol-Äther eingetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt,und danach wird
tropfenweise und unter Kühlung eine- Lösung von 2,6 g (0,03 Mol) Methylisothiocyanat
in 40 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 15 bis 18 Stunden
gerührt, hierauf mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, abgekühlt und mit 10prozentiger
Salzsäure angesäuert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, und die vereinigten wäßrigen Lösungen werden auf einen pWert von
etwa 9 eingestellt und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropyläther und Äthanol umkristallisiert.
Man erhält das 2-Methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid vom F. 104 bis 1050C.
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3 e i s p i e 1 15 Eine Lösung von 12,1 g (0,08 Mol) 2-(2-PyridylJ-essigsäuremethylester
in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 14,8 g (0,084 Mol) N-Bromsuccinimid und
0,3 g Dibenzoylperoxid versetzt. Die Lösung wird mit einer W-Lampe bestrahlt, bis
praktisch sämtliche Feststoffe (Succinimid) auf der Lösung schwimmen. Dies dauert
etwa 10 bis 15 Minuten. Danach wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck und ohne Wärmezufuhr abfiltriert. Man erhält den 2-Brom-2-(2-pyridyl)-essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wird in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst
und
tropfenweise mit frisch hergestelltem Natriummethylat (0,09 Mol) in 100 ml wasserfreiem
Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und ohne Wärme zufuhr abdestilliert.
Man erhält den 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-essig säuremethylester. Diese Verbindung
wird in 65 ml konzentrierter Ammoniaklösung gelöst und 6 1/2 Stunden gerührt. Das
Gemisch wird eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und der Chloroformextrakt
zweimal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 2-Methoxy-2-
(2-pyridyl)-acetamid.
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20 ml wasserfreies 1,2-Dichloräthan, die 2,0 g Natriumchlorid enthalten,
werden mit 3,32 g 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid versetzt. Nach 15minütigem Rühren
bei Raumtemperatur werden 1,7 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Lösung wird 18
Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit lOprozentiger Natronlauge
alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert, die
vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die Chloroformlösung
filtriert, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält das
2--Methoxy-2-(2-pyridyl> acetonitril vom Kp.0,2 72 bis 760C.
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2,65 g (0,018 i/iol) 2-Methoxy-2- (2-pyridyl )-acetonitril werden
in 125 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, das 4 ml Triäthylamin enthält. In die Lösung
wird 5 1/2 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet.
Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform
versetzt.
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Das Gemisch wird 18 Stunden bei -200C stehengelassen. Danach werden
die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält
das 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)' thioacetamid vom F. 157 bis 159°C.
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B e i s p i e 1 16 1,85 g (0,015 Mol)- 2-(Methoxymethyl)-pyridin
in 15 ml wasserfreiem Benzol werden tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von Phenyllithium
(8,1 ml einer 2,1 molaren Lösung, 0,017 Diol) in 15 ml wasserfreiem Benzol gegeben.
Nach beendeter Zugabe -wird das Gemisch 1 Stunde bei OOC gerührt. Hierauf werden
2,03 g (0,015 Mol) Phenylisothiocyanat in 15 ml wasserfreiem Benzol eingetropft,
und das Gemisch wird allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 15 bis
18 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter
Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht
wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden vereinigt, mit
verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und
über Magneslumsulfat getrocknet. Danach wird das Chloroform unter vermindertem Druck
abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das auf eine Kieselgelkolonne gegeben und
mit Äthylacetat eluiert wird. -Das Eluat wird eingedampft,^nd nach dem Abkühlen
und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wird das 2-Methoxy-N-phenyl-2-(2-pyridyl)-thioacetar.lid
vom F. 97 bis 98,5°C erhalten.
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B e i s p i e 1 17 Beispiel 14 wird wiederholt, anstelle von Methylisothiocyanat
werden jedoch Äthylisothiocyanat, Propylisothiocyanat bzw.
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Butylisothiocyanat verwendet. Man erhält das N-thyl-2-methoy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
vom F. 73 bis 750C, das 2-Methoxy-N-propyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid und das N-Butyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl
)-thioacetamid.
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B e i 5 p i e 1 18 Eine Lösung von 10,6 g (0,084 Mol) 2-(Methoxymethyl)-pyridin
in 20 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise und unter Rühren zu einer gekühlten
Lösung von Phenyllithium (100 ml einer 1,0 molaren Lösung, 0,1 Mol) in einem Gemisch
aus Benzol und Äther (17 : 3) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter
Kühlung gerührt. Danach wird eine Lösung von 10,0 g (0,084 Mol) N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid
i 100 ml Benzol unter Kühlung eingetropft. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, sodann in Wasser eingegossen, mit lOprozentiger Salzsäure
angesäuert und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äther
extrahiert, danach mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und destilliert.
Es wird ein Öl erhalten, das an Kieselgel mit Äther chromatographiert wird.
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Das Eluat wird eingedampft und destilliert. Man erhält das 2-Methoxy-N,
N-dimethyl-2- (2-pyridyl )-thioacetamid vom Kp.0,005 131 bis 1320C.
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B e i s p i e 1 19 Eine Lösung von 9,3 g (0,1 Mol} 2-Picolin in 50
ml wasserfreiem Äther wird bei 1500 unter Stickstoff als Schutzgas in-50 ml einer
2,1 molaren Lösung von Phenyllithium in, einem Gemisch aus Benzol und Äther eingetropft.
Das erhaltene Gemisch FJird n Stunde: de gerührt und danach. unter Rühren bei -500C.
und unter Stickstoff als Schutzgas zu einer Lösung von 9,9 g (0,1 Mol) Allylisothiocyanat
in 200 ml wasserfreiem Äther eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
15 Minuten gerührt und danach in 150 ml verdünnte Salzsäure und Eis eingegossen
und gerührt.
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Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird
mit Sprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mehrmals mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat extrakt wird getrocknet und eingedampft
und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert.
Man erhält das N-Allyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid vom F. 67 bis 680C.
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B e i s p i e 1 20 4,0 g (0,026 Mol) 2-(2-Pyridyl)-thioacetamid in
20 ml Wasser werden bei OOC mit 2,9 g (0,053 Mol) Propargylamin unter Rühren versetzt.
Die erhaltene Suspension wird 15 bis 18 Stunden bei 500 stehengelassen. Danach werden
5 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden gerührt und sodann mehrmals
mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Äther (1:10) eluiert.
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Die Produktfraktion wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, eingedampft
und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und
Petroläther
umkristallisiert. Man erhält das N-Propargyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid vom F. 62
bis 630C.
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B e i s p i e 1 21 Eine Lösung von 5,0 g (0,026 Mol) N-Allyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
in 80 ml Methanol wird bei 250C mit 5,4 g (0,039 Mol) Morpholin und 1,17 g wo,039
Mol) Formaldehyd versetzt und 24 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
bei 25 0C abdestilliert und der ölige Rückstand mit Petroläther digeriert, bis die
Kristallisation vollständig ist. Nach Umkristallisation aus Äther erhält man das
N-Allyl-3-morpholino-2-(2.pyridyl) thiopropionamid vom F. 84 bis 860C.
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B e i 5 p i e 1 22 Eine Lösung von 9,95 g (0,¢81 Mol) 2-(Methoxymethyl)-pyridin
in 80 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 40
ml (0,084 Mal) Phenyllithium in 80 ml wasserfrelem Benzol gegeben. Nach beendeter
Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei OOC gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 8,02
g Allylisothiocyanat in 50 ml Benzol eingetropft und das Gemisch allmählich auf
Raumtemperatur erwärmen gelassen. Danach wird das Gemisch mit 500 ml Wasser verdünnt
und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden voneinander getrennt,
und die organische Schicht wird mehrmals mit Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt
wird mit 10prozentiger Natronlauge neutralisiert und mit Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
auf PH 9 eingestellt. Danach wird die wäßrige Lösung mehrmals mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird einmal mit w: riger Kochsalzlösung gewaschen und danach
über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und
der
Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat
eluiert. Die Prod.utfraktionen werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus
einer Mischung von Äthylacetat und Hexan umkristalli.siert Man erhält das N-Allyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
vom F. 59,5 bis 60°C.
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B e i 5 p i e 1 23 Eine Lösung von 3,0 g (O,Q19 Mol) 2-(2-Py,ridyl)-thioacetamid
in 40 ml wasserfreiem Methanol wird bei -4QQC mit 1,7 g (0,019 Mol) Morpholin in
5 ml Methanol und 1,6 ml 37prozentiger Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch wird
36. Stunden bei -25°C stehengelassen Danach werden die Lösungsmittel bei 25°C unter
vermindertem Druck abdestilliert2 und der Rückstand wird dreimal mit Diäthyläther
in der Kälte digeriert. Der Äther wird dekantiert und der Rückstand aus einer Mischung
von Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhält das 5-ENorpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid
vom F 102 bis 104°C.
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B e i s p i e 1 24 Eine Lösung von 1,0 g (0,006 Mol) N-Methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
in 20 ml Methanol wird mit 0,78 g (0,009 Mol) Morpholin und 0,72 ml einer 37prozentigen
Formaldehydlösung' versetzt Das Gemisch wird 48 Stunden bei 25o.C gerührt, danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 2500 abdestilliert und der ölige
Rückstand mit Petroläther überdeckt. Das Öl kristallisiert langsam Die Kristalle
werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das N-Nethyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid
vom F. 116 bis 118°C.
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B e i 8 p i e 1 25 Eine Lösung von 0,7 g (0,0046 Mol) 2-t2-pyridyl)-thioacetamid
in 10.ml Methanol wird bei etwa -40°C mit 1,0g tot012 Mol) und 0,9 g (0,012 Mol)
37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung gleichzeitig versetzt. Das Gemisch wird
48 Stunden bei -20°C stehengelassen und danach unter vermindertem Druck und ohne
Wärmezufuhr eingedampft. Der viskose flüssige Rückstand wird an einer mit Aceton
eingeschlämmten Florisilsäule (Magnesiumoxid-Kieselgel) chromatographiert. Das gelbe
Eluat wird aufgefangen, das Lösungsmittel abdestilliert und der flüssige RUckstand
auf eine mit Äthylacetat eingeschläramte Florisilsäule gegeben und eluiert. Das
gelbe Eluat wird erneut eingedampft und der viskose flüssige Rückstand mit Äthylacetat
digeriert und 18 Stunden bei -200C stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden
abfiltriert und mit kaltem Äthylacetat gewaschen. Man erhält das 3-Morpholino-N,morpholinomethyl-2-(2-pyridyl)-thio
propanamid vom F. 109 bis 711OC.
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B e i s p i e 1 26 21,4 g (0,2 Mol) kalter 2-Pyridincarboxaldehyd
werden mit 22,5 g einer 40prozentigen wäßrigen Lösung (0,2 Mol) Dimethylamin versetzt.
Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und unter Rühren mit
14,4 g (0,22 Mol) Kaliumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden gerührt,
sodann mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Itagnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand mit Methanol versetzt. Das Gemisch
wird 18 Stunden
bei -200C stehengelassen und sodann filtriert.
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Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert. Man erhält das 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-acetonitril.
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11,4 g (0,07 Mol) 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-&cetonitril werden
in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, das 5 ml wasserfreies Triäthylamin enthält.
In die Lösung wird unter Rühren 7 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Danach
wird die Lösung weitere 17 Stunden gerührt. Dieses Verfahren wird 5 Tage lang wiederholt.
Danach wird das Gemisch weitere 48 Stunden gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält das 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid vom F. 130 bis 1330C (Zers.).
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Eine Lösung von 1,8 g (0,0091 Mol) 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
in 25 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,9 g (0,015 Mol) Morpholin in 2 ml
Methanol und 0,9 g (0,015 Mol) 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung in 2 ml
Methanol versetzt. Die Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt. Das Gemisch
wird 4 Stunden auf -200C abgekühlt und sodann filtriert. Das Filtrat wird eingedampf
t. Man erhält das 2-Dimethylamino-N-morpholinomethyl-2-(2-pyridyl ) -thioacetamid.
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B e i's p i e 1 27 In eine Lösung von 10,0 g (0,048 Mol) 2-Morpholino-2-(2-pyridyl)-acetonitril
in 200 ml wasserfreiem Pyridin, das 5 ml wasserfreies Triäthylamin enthält, wird
7 Stunden unter Rühren Schwefelwasserstoff eingeleitet. Danach wird das Gemisch
weitere 17 Stunden gerührt. Hierauf wird erneut Schwefelwasserstoff in das Gemisch
eingeleitet und das Gemisch weitere 17 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
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Man erhält 2-Morpholino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid vom F. 172 bis
1750C (Zers.).
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1,0 g (0,0042 Mol) 2-Morpholino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid werden
unter Erwärmen in 30 ml Methanol gelöst. Die warme Lösung wird mit 1,0 g (0,012
Mol) Morpholin und 1,84 g (0,022 Mol) 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung versetzt.
Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach 17 Stunden gerührt.
Hierauf wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung
von Methanol und Äther umkristallisiert. Man erhält das 2-Morpholino-N-morpholinomethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid
vom F. 144 bis 1470C (Zers.).
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Die entsprechenden 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrrolyl-,
2-Chinolyl-, 2-Thiazolyl- und 4-Thiazolylverbin dungen werden in analoger Weise
aus den entsprechenden heterocyclischen Ausgangsverbindungen anstelle der eingesetzten
2-Pyridylverbindungen hergestellt.