DE2260933C3

DE2260933C3 - Verfahren zur Herstellung von durch radioaktives Halogen markierten organischen Verbindungen

Info

Publication number: DE2260933C3
Application number: DE2260933A
Authority: DE
Inventors: Paul-Eberhard Dr. 1000 Berlin Schulze
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1972-12-08
Publication date: 1981-08-20
Also published as: FR2209584B1; CH593881A5; DE2260933A1; BE808384A; FR2209584A1; US3933869A; DE2260933B2; GB1458677A

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von durch radioaktives Halogen markierten organischen Verbindungen aus inaktiven organischen Halogenverbindungen durch Halogenaustausch, dadurch gekennzeichnet, daß man die zu markierende halogenhaltige Verbindung in einer Schmelze einer oder

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COONa

mehrerer niedrigschmelzender Substanzen oder Lösung in einem polaren organischen Lösungsmittel mit einem möglichst trägerfreien Alkali- oder Erdalkali-Halogenid, dessen Halogenid aus 18-Fluor, 38-Chior, 82-Brom, 123-, 125-, 131- oder 132-Jod besteht, auf eine Temperatur von 30—300⁰C erhitzt

Radioaktiv markierte Halogen-Verbindungen besitzen ein großes Interesse, da zahlreiche Radio-Diagnostika Halogen, insbesondere Jod, enthalten. Von großer Bedeutung sind

Thyroxin-J 131 für die Schilddrüsendiagnostik,
Natrium-diatrizoat-J 131 für die Nierenfunktions-

prüfung,
Tetrachlor-tetrajod-fluorescein-J 131 Natriumsalz

für die Leberfunktionsprüfung,
Bromthalein-J 131 für die Gallendiagnostik,
N.N'-Oxydiacetyl-bis-p-methylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure)-J 131 und
N,N'-Adipoyl-bis-(3-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure)-J 131 für die Leber-und
Gallendiagnostik.

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung markierter Halogenverbindungen sind nicht befriedigend.

In Nature, Bd. 184 (1959), S. 913, wird ein thermischer Halogenaustausch in wäßriger Lösung beschrieben. Dieses Verfahren ist jedoch auf ganz bestimmte wasserlösliche organische Verbindungen beschränkt. So läßt sich zum Beispiel Jod in Substanz I austauschen, jedoch nicht in Substanz Il und III obwohl II und III ebenfalls wasserlöslich sind.

CH₂-CH₃-COONa

CH,

Darüber hinaus hat das in Nature beschriebene Verfahren den Nachteil, daß bei der Herstellung spezifisch hochmarkierter Verbindungen, wie sie für die Scintigraphie benötigt werden, erhebliche Schwierigkeiten in der praktischen Handhabung auftreten. Die Verbindungen können nur mit einem hohen Aktivitätsverlust isoliert werden.

In einigen Fällen gelingt ein Halogenaustausch auch an Chromatographiesäulen. Abgesehen von dem begrenzten Anwendungsbereich sind diese Verfahren jedoch sehr aufwendig und zeitraubend und ungünstig hinsichtlich der bestehenden Strahlenschutzvorschriften.

In der DE-AS 12 44 185 wird ein Verfahren zur Herstellung trägerfreier jodmarkierter organischer Verbindungen beschrieben, wonach die Halogenverbindung in Gegenwart von trägerfreiem 131-Jod dem Strahlenfeld eines Kernreaktors ausgesetzt wird. Diese Methode ist jedoch für die Praxis, die einen schnellen und weitgehend zerstrahlungsfreien Halogenaustausch verlangt, untragbar.

Bei der Synthese halogenmarkierter organischer Verbindungen werden im allgemeinen die üblichen Methoden angewendet. Nicht selten muß man dabei aber andere Wege einschlagen und/oder zusätzliche Stufen einbauen, um zu den markierten Verbindungen zu gelangen. Für die Herstellung von jodmarkiertem Tetrajodphthalsäuremorpholid mußte sogar eine spezielle Apparatur entwickelt werden (Acta Chem. Scand. Bd. 16[1962], S. 1139-1142).

Demgegenüber wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von durch radioaktives Halogen markierten organischen Verbindungen aus inaktiven organischen Halogenverbindungen durch Halogenaustausch gefunden, das allgemein anwendbar ist, unter schonenden Bedingungen abläuft und wenig Zeit in Anspruch nimmt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die zu markierende halogenhaltige Verbindung in einer Schmelze einer oder mehrerer niedrigschmelzender Substanzen oder Lösung in einem polaren organischen Lösungsmittel mit einem möglichst trägerfreien Alkalioder Erdalkali-Halogenid auf eine Temperatur von 30 bis 300⁰C erhitzt. Unter Alkali- oder Erdalkali-Halogenid ist jeweils ein radioaktiv markiertes Halogenid aus der Gruppe 18-Fluor, 38-Chlor, 82-Brom, 123-, 125-, 131- oder 132-Jod zu verstehen. Je nach Zusatz einer oder

mehrerer niedrigschmelzender Substanzen oder eines polaren Lösungsmittels stellt die flüssige Phase eine Schmelze oder eine Lösung dar. Die Umsetzung in einer Schmelze wird bevorzugt. Während üblicherweise Halogenverbindungen, insbesondere Jodverbindungen, unter Zersetzung schmelzen, können sie in der Schmelze Ober ihren Schmelzpunkt unzersetzt erhitzt werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 30 und 300⁰C vorgenommen. Der Halogenaustausch ist nach einigen Minuten oder mehreren Stunden beendet. Die Austauschrate kann bis zu 100% betragen und ist je nach Substanz, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit verschieden. Als niedrigschmelzende Substanzen kommen solche in Frage, die einen möglichst breiten Schmelzbereich, beispielsweise von 30 bis 300° C, aufweisen. Die niedrigschmelzenden Substanzen müssen bei der Umsetzungstemperatur stabil sein und dürfen keine chemischen Reakvionen mit dem Substrat eingehen. So geeignet sind zum Beispiel Ν,Ν-Dimethyl-p-toluolsulfonamid,

N,N'-Bis(dimetnyl-amino)-sulfon,

Dimethylsulfon,

N,N-DimethyI-methan-sulfonamid
oder Gemische daraus.

Als polare organische Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet:

Dimethylacetamid oder

N-Benzyl-N-methyl-anilin.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die niedrigschmelzende Substanz bzw. Substanzen allein oder zusammen mit dem Reagenz oder mit dem Substrat geschmolzen, dann wird das Substrat und/oder das Reagenz hinzugefügt. Da nur eine Markierung der Substanz vorgenommen wird, wird das fast trägerfreie Halogenid in sehr geringer Menge (< 10-³mg) in wäßriger Lösung zugesetzt. Anschließend muß das Wasser abgedampft werden, das Einengen der wäßrigen radioaktiven Halogenidlösung im Reaktionsgefäß kann auch vor dem Schmelzprozeß erfolgen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer Schutzgasatmosphäre, wie in Stickstoff- oder Argonatmosphäre, durchgeführt.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es nicht nur möglich, halogenhaltige Verbindungen mit den gebräuchlichen Halogenisotopen innerhalb von 2 bis 3 Stunden zu markieren, sondern auch das Jodisotop 123 mit einer Halbwertszeit von 13 Stunden für radiodiagnostische Zwecke generell anwendbar zu machen. Die Jodisotope 123 und 132 ließen sich nach den bekannten Methoden nur dann gegen natürliches Jod austauschen, wenn die Austauschzeiten nicht zu lang waren, und schieden bei zu synthetisierenden jodmarkierten Verbindungen generell aus. 123-Jod hat wegen des Fehlens einer ^-Strahlung und der günstigen Energie der y-Strahlung sowie der Identität mit körpereigenem Jod gerade im Hinblick auf bisher verwendete Behelfsisotope wie Technetium-99m große Bedeutung.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch Steroide halogenmarkiert werden. Markierte Corticoide wie 6&-Fluor- und 6<x-Jod-21-acetoxy-l \ßhydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion sind zum Beispiel Mittel zur Lokalisierung spezifischer Entzündungsherde. Halogenmarkierte Gestagene wie 6-Chlor- und 6-Jod-17<x-acetoxy-1 «,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion sind geeignet als Mittel zur Tumordiagnostik auf scintigraphischem Wege, beispielsweise zur Diagnostizierung des Prostatacarcinoms.
In allen Fällen, in denen das Substrat ein anderes Halogen enthält als das für den Austausch eingesetzte trägerfreie radioaktive Halogen-Isotop, erhält man erfindungsgemäß mit einem Radioisotop trägerfreie markierte Substanzen. So kann man zum Beispiel Fluor nicht nur gegen Fluor-18, sondern auch gegen ein radioaktives Chlor-, Brom- oder Jodisotop austauschen.

Beispiel 5

ίο 100 mg Ν,Ν-Dimethyl-p-toluol-sulfonaiTiid (Schmelzpunkt: 79-8O⁰C) werden bei 80⁰C geschmolzen und mit der gewünschten Aktivitätsmenge, zum Beispiel 5 mc Natrium-Jodid, möglichst trägerfrei (wobei das Jodid als 123-], 125-J, 131-J, 132-J vorliegt) in wäßriger Lösung versetzt. Im leichten Stickstoffstrom wird das Wasser vertrieben. Auf die klare Schmelze werden 100 mg j3-[3-(N,N-Dimethylformamidino)-2,4,6-trijodphenyij-propionsäure gegeben, und unter Überleiten von Stickstoff wird die Temperatur auf 120° C erhöht. Es bildet sich eine klare Schmelze mit einem geringen Bodensatz. Nach 2 Stunden läßt man Abkühlen, löst die erstarrte Masce in Aceton und gießt in 5 ml 2 η-Ammoniaklösung ein. Nach Absaugen vom unlöslichen Ν,Ν-Diiiiethyl-toluol-sulfonamid wird angesäuert und die ausgefällte j?-[3-(N,N-Dimethylformamidino)-2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure abgesaugt und getrocknet. Die Substanz entspricht in ihrem Reinheitsgrad chemisch dem Ausgangsprodukt und ist laut Verdünnungsanalyse radiochemisch reiner als 99%. Der Aktivitätsaustausch beträgt > 90%, die Wiederfindung der Substanz 100%.

Beispiel 2

100 mg Hexajodbenzol werden in 300 mg N₁N-Dimelhyl-toluol-sulfonamid geschmolzen, wobei ein Bodensatz bleibt. Nach Zusatz von 5 mc trägerfreiem Natriumjodid-131 oder einem anderen Jodisotop und Abdampfen des Wassers wird 3 Stunden lang auf 150"C unter Stickstoff erhitzt. Die erstarrte Schmelze wird in Methanol aufgenommen, das unlösliche Material nach Auskochen abgesaugt. Die Wiedergewinnung an Hexajodbenzol beträgt 100%, der Aktivitätsaustausch 66%.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 wird /?-[3-(N,N-Dimethylformamidino)-2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure in Dimethylsulfon bei 140⁰C drei Stunden mit trägerfreiem Natrium-Jodid-131 oder einem anderen Jodisotrop behandelt. Die j9-[3-(N,N-Dimethylformarnidino)-2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure wird 100%ig zurückgewonnen. Die Austauschrate beträgt 70%.

Beispiel 4

500 mg N,N'-Oxydiacetyl-bis-(3-methylamino-2,4.6-trijod-benzoesäure) werden analog Beispiel 1 bei 100 C behandelt. Reaktionsdauer 3 Stunden, Wiedergewinnung der eingesetzten Säure 100%, Austauschrate 70%.

Beispiel 5

10 mg Tetrachlor-tetrajod-fluorescein werden wie in Beispiel 1 in 100 mg N,N-Dimethyl-toluol-sulfonamid gelöst und bei 9O⁰C 10 Minuten lang mit Kalium-Jodid-125 oder einem anderen Jodisotop behandelt. Wiedergewinnung des eingesetzten Tetrachlortetrajodfluurescein 100%, die Austauschrate beträgt mehr als 80%.

Beispiel 6

Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 100 mg 6-Chlor-1 7a-acetoxy-1 a,2oc-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion in 200 mg Ν,Ν-Dimethyltoluol-sulfonamid 3 Stunden lang bei 120°C mit Natrium-Jodid-131 oder einem anderen Jodisotop behandelt Im Dünnschichtsystem Cyclohexan/Essigester 60 :90 wird die erhaltene 6-Jodverbindung abgetrennt Sie ist trägerfrei mit dem eingesetzten Jodisotop in Position 6 markiert, die Austajischrate beträgt ca. 50%.

Beispiel 7

Analog Beispiel 1 werden 500 mg Jodmethansulfonsäure 3 Stunden bei 12O⁰C mit Natrium-Jodid-125 behandelt und über das Natriumsalz aufgearbeitet Die Wiedergewinnung der Jodmethansulfonsäure beträgt 100%, der Aktivitätsaustausch über 90%.

Beispiel 8

500 mg /9-[3-(N,N-Dimethylformamidino)-2,4,6-trijodphenylj-propionsäure werden in 1 ml Dimethylacetamid 3 Stunden lang bei 120⁰C mit Natrium-Jodid-131 behandelt. Nach Abziehen des Dimethylacetamids im Vakuum wird wie üblich aufgearbeitet Rückgewinnung der jS-[3-(N,N-Dimethylformamidino)-2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure 100%, die Austauschrate beträgt 30%.

Beispiel 9

50 mg 6«-Fluor-21-acetoxy-l Ij3-hydroxy-16oc-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (Fluocortolonacetat) werden in 100 mg Ν,Ν-Dimethyltoluol-sulfonamid gelöst und wie in Beispiel 1 drei Stunden lang mit Natrium-Jodid-131 oder einem anderen Jodisotop bei 180⁰C behandelt Man erhält nach präparativer

Dunnschichttrennung in 6 Position mit Jodisotop-131 trägerfrei markiertes öa-Jod^l-acetoxy-lljJ-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Die Austauschrate beträgt ca. 20%.

Beispiel 10

50 mg 6a-Fluor-21-acetoxy-llj3-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (Fluocortolonacetat) werden in 100 mg Ν,Ν-Dimethyltoluol-sulfonamid gelöst und wie in Beispiel 1 drei Stunden lang mit Natriumfluorid-18 bei 180⁰C behandelt Man erhält in 6 Position mit Fluor-18 markiertes Fluocortolonacetat Die Austauschrate beträgt ca. 5%.

Beispiel 11

100 mg 2,4,6-Trichlor-3-acetylamino-benzoesäure werden analog Beispiel 1 mit Natriumbromid-82 bei 150° C behandelt Reaktionsdauer 6 Stunden, Wiedergewinnung der eingesetzten Säure 100%, Austauschrate 30%.

Beispiel 12

Analog Beispiel 1 wird j3-[3-(N,N-Dimethylformamidino)-2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure in Dimethylsulfon und N,N'-Bis(dimethylamino)-sulfon — jeweils 300 mg bei 50° C — drei Stunden mit trägerfreiem Natriuni-Jodid-131 oder einem anderen Jodisotop behandelt. Die j3-[3-(N,N-Dimethylformamidino)-2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure wird 100%ig zurückgewonnen. Die Austauschrate beträgt 70%.

13

Beispiel

Analog Beispiel 1 werden 100 mg L-Thyroxin 30 Minuten bei 100⁰C behandelt. Das L-Thyroxin wird zu 80% zurückgewonnen, die Austauschrate beträgt 80%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von durch radioaktives Halogen markierten organischen Verbindungen aus inaktiven organischen Halogenverbindungen durch Halogenaustausch, dadurch gekennzeichnet, daß man die zu markierende halogenhaltige Verbindung in einer Schmelze einer oder mehrerer niedrigschmelzender Substanzen oder Lösung in einem polaren organischen Lösungsmittel mit einem möglichst trägerfreien Alkali- oder Erdalkali-Halogenid, dessen Halogenid aus 18-Fluor, 38-Chlor, 82-Brom, 123-, 125-, 131- oder 132-Jod besteht, auf eine Temperatur von 30 bis 300⁰C erhitzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Halogenaustausch in Ν,Ν-Dimethyl-p-toluol-sulfonarnid, N,N'-Bis(dimethylamino)-sulfon, Ν,Ν-Dimethyl-methan-sulfonamid oder Dimethylsulfon oder Gemische daraus als niedrigschmelzende Substanzen vornimmt.