DE2227504B2 - Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-i -carbonsaure oder deren Salzen - Google Patents

Description

polymerisiert werden muß. um einen weitaus überwiegenden Teil des gewünschten trans-Isomeren vorzubilden, wonach erst die Hydrolyse erfolgen kann. Im Hinblick auf die durchzuführende Druckreaktion, die benötigte Zeit sowie die Reinheit des erhaltenen Produktes ist dieses Verfahren offensichtlich nachteilig.

Die vorstehend erwähnten Nachteile der bekannten Verfahren können vermieden werden, wenn Schwefelsäure als Isomerisierungskatalysator in einer wäßrigen Lösung verwendet wird. Dabei wird insbesondere die Desaminierung vermieden. Er kann in einem wäßrigen Lösungsmittel bei Atmosphärendruck gearbeitet werden und das Sulfat des cis-Isomeren, das in einem niedrigen aliphatischen Alkohol löslich ist, vom Sulfat des trans-Isomeren, das darin schwer löslich ist, leicht abgetrennt werden. Die Überführung des Salzes in die freie Carbonsäure ist leicht durchführbar, so daß das Verfahren auch zur Abtrennung des Produkts sehr vorteilhaft durchgeführt werden kann. Darüberhinaus wird wegen der Ausschaltung der vorstehend genannten Nachteile die Ausbeute erhöht und die Qualität des gewünschten trans-Isomeren verbessert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure oder einem ihrer Salze durch Isomerisierung von cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure oder einer Mischung von eis- und trans-^Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure bei einer erhöhten Temperatur von nicht weniger als 150 C in Gegenwart eines Isomcrisierungsfeatalysators in einem wäßrigen Lösungsmittel und Abtrennen der gebildeten trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure oder eines Salzes davon aus der erhaltenen Mischung der Reaktionsprodukte, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Isomerisierung in Gegenwart von Schwefelsäure als Isomerisierungskatalysator durchgeführt wird.

Die Umsetzung wird bei mindestens 150'C, vorzugsweise bei 150 bis 300 C durchgeführt. Obgleich erhöhte Drücke angewendet werden können, kann die Reaktion durch die Wahl von Schwefelsäure als Isomerisierungskatalysator bei Atmosphärendruck durchgeführt werden, was bevorzugt ist.

Als Reaktionsmedium werden wäßrige Lösungsmittel verwendet und bevorzugt ist die Verwendung vonWasser.Gegebenenfalls kann auch Wasser verwendet werden, das ein bekanntes Lösungsmittel, wie niedrige aliphatische Alkohole enthält. Vom Gesichtspunkt einer wirtschaftlichen Verfahrensführung her ist die Verwendung von Wasser als Reaktionsmittel von größtem Vorteil.

Die Menge der verwendeten Schwefelsäure kann in einem weiten Bereich variiert werden, sie liegt jedoch gewöhnlich bei 33 bis 330 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der cis-4-AminomethyIcyclohexan-lcarbonsäure oder der Mischung von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure.

Die Reaktionszeit der Isomerisierung variiert je nach der Menge der Schwefelsäure, der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsdruck. Gewöhnlich liegt sie im Bereich von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Wird beispielsweise hochkonzentrierte Schwefelsäure verwendet, so wird die Reaktion bevorzugt etwa 1 Stunde lang durchgeführt, das Rekationssystem mit einer zusätzlichen Wassermenge versetzt und anschließend die Umsetzung 1 bis 4 Stunden weitergeführt.

Die Abtrennung und Gewinnung des gewünschten trans-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden.
Vorteilhaft wird das trans-Isomere unter Ausnut-

s zung der Tatsache abgetrennt, daß sein Sulfa! in einem niedrigen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol, kaum löslich ist, und daß das Sulfat des cis-Isomereη darin jedoch gut löslich ist. Die Umwandlung id eine

ίο freie Säure kann unter Verwendung eines Anionenaustauscherharzes, vorzugsweise eines schwach basischen Anionenaustauscherharzes, durchgeführt werden. Dieses Anionenaustauscherharz kann auch unter Bedingungen verwendet werden, bei denen das Sulfat des trans-Isomeren nicht in die freie Säure umgewandelt wird.

Die Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsprodukts kann beispielsweise durch Hindurchleiten des Reaktionsproduktes durch eine Säule eines Anionen-

ao austauscherharzes, gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser, um dabei überschüssige Sulfationen aus dem Reaktionsprodukt zu entfernen und den pH-Wert auf etwa 2,0 bis 4,5 einzustellen, durchgeführt werden. Wenn der Auslauf konzentriert und gekühlt wird,

as können Kristalle des rohen trans-Isomeren in der Form des Sulfats abgetrennt werden. Die Kristalle können durch übliche Methoden wie Filtration, Zentrifugieren oder Dekantieren, abgetrennt werden. Wsnn das erhaltene, rohe Sulfat des trans-Isomeren in dem niedrigen aliphatischen Alkohol gelöst wird, so löst sich das Sulfat des cis-Isomeren darin, das Sulfat des trans-Isomeren wird jedoch nicht gelöst. Daher kann unter Anwendung geeigneter Trennmethoden das gereinigte Sulfat des trans-Isomeren erhalten werden. Das trans-Isomere, in Form der freien Säure, kann auch durch Herstellung einer wäßrigen Lösung seines Sulfats, Hindurchleiten der Lösung durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes, Sammeln des Auslaufs und Entfernen des Wassers daraus durch geeignete Mittel, wie Konzentrieren durch Erwärmen oder durch Erwärmen unter vermindertem Druck, erhalten werden. Gegebenenfalls kann der Auslauf weiter durch Hindurchleiten durch eine Säule eines Kationenaustauscherharzes gereinigt werden.

♦5 Beispiele für Anionenaustauscherharze, die verwendet werden können, sind die unter dem Handelsnamen bekannten »Amberlite IR-4B« oder »IR-45« und »Dowex 44«. Ein Beispiel für das Kationenaustauscherharz ist »Amberlite IRC-50«.

Die Abtrennung des Sulfats des cis-Isomeren von dem des trans-Isomeren kann beispielsweise durch Einengen des Isomerisierungsproduktes erreicht werden, wobei gegebenenfalls ein niedriger aliphatischen Alkohol zugefügt wird und das Sulfat des trans-Isomeren, das in dem Alkohol wenig löslich ist, abgetrennt und gewonnen wird und eine wäßrige Lösung des Sulfats durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes geleitet und der Ausfluß gewonnen wird, um das trans-Isomere in Form der freien Säure von hoher Reinheit zu erhalten.

Aus der Lösung des Isomerisierungsproduktes kann das trans-Isomere auch durch Fällung des SulfosaU-cylats abgetrennt werden.
In den Fällen, in denen ein wasserhaltiger niedriger Alkohol als Reaktionsmedium verwendet wird, ist es möglich, die Zugabe einer zusätzlichen Menge eines niedrigen Alkohols zu dem Gemisch der Reaktionsprodukte der Isomerisierung zu vermeiden.

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, Die folgenden Beispiele und Vergleichsversuche einem Rückflußkühler an Stelle des Autoklav ver-Orläutern die Erfindung: wendet wurde und die Reaktion unter Rückilußbe-

djngungen bei Atmosphäiendruck durchgeführt wurde. Beispie! 1 Alle 6 Stunden wurde eine i*robe der Reaktionslösung

S.Hgds^AintaometyMcydohexan-l-carbonsäure ⁵ «f*^™ ^md _A ^Ό^^¹'^ΤΤ^ε^!ί^^

warfen in 30 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von ^{dea FΟΓ}*<*"" der Umsetzung zu kontrollieren. Nach

Schwefelsäure gelöst und daT Wasser bei 100°C bei «· '²,^and « ^Stunden f™«**?* «^omensiertes *

vermmdertsm Dreck von 15 mm Hg abs. verdampft. ^dukt (traos-Isomeres) festgestellt werden. Die erhaltene Lösung wurde durch 2stündiges Erwär- Beispiel 2

men auf 170"C bei Atmosphärendruck isomerisiert ^io _, . . . ,._ .. _n . . , _„,„,„,

Das Produkt würfe in 30 ml Wassrr gdfe» und mit . ?^^AJ^f "^ S T^ T H ί ^

einem Anionenamtauscherharz (»Dowex 44«, OH- **# ^*"^³? ^ml»*^{5 11}^TkZ t7

Typ) benanddt, um den pH-Wert der Lösung auf etwa W β Ka^NnM wurden zu 3 g 4-Nitromethyl-

3 einzustellen, worauf bei vermindertem Druck zur cydohexen-l-carbonsauremethylestei; gefugL Die M^

Trockne eingedampft wurde. Das getrocknete Produkt ¹⁵ ?^chu"S ^ ^etT-fJl^J^ 7 _t " TT ,H

wurde mit 50 mt Methanol bei Raumtemperatur ver- ^ ^ ^"^ ^Der Katalysator wurde durch

mischt. Der lösliche Anteil wurde durch Filtration ent- ^Flltrafⁿ «*"« ^ ^ ^Fd^ ^LTn^n

fernt und der schwer lösliche Anteil abgetrennt. Der «nes Amonenaustauscherharzes(»>Amb(sriite IRC-50«,

schwer lösüche Anteil wurde aus Wasser-Methanol ^Η+"^> S^eleitet· ^Das *%" °?^{α die} Waschflussigken

unter Bildung von 3,21 g (Ausbeute 78%) eines neu- ^ao ^ⁿ ^sammen eingedampft, tralen Sulfat? von trans^-Aminomr-thylcyclohexan-l- *>⁹⁵. S der erhaltenen Mischung von eis- undUrans-

carbonsäuxe in Form von farblosen nadelartigen Kri- ^Aminomethylcyclohexan-l-carbonsaure wurden m

stauen vom Fp. 267»C (Zersetzung) umkristalusiert. ²P ^{mI e}'ⁿ„^e^ ⁵^" ^waßnge" ^TmT S 7^

^r *" saure gelost. Das Wasser wurde bei 100 C bei einem

Elementaranalyse C₈H₁₅NO₂ · 1/2 H₂SO₄: ^a5 vermindertem Druck von 15 mm Hg abedampft. Die

hiTM-hnpt· r - 4fi so u-781 κ — ή7QV Mischung wurde 2 Stunden auf 170⁰C erwärmt, um

~h«fe«," r 2!« η 7oft μ~λ«ο5· eine Isomerisierung zu erzielen. Das isomerisierte

gefunden: C == 46,37, H = 7,96, N = 6,52%. _produkt ^^ _jn ^ ^ ^^ ^^ _und ^ _An_

Das neutrale Sulfat wurde in 60 ml Wasser gelöst ionenaustauscherharz (»Dowex 44«, H -Typ) behan-

und mit einem Anionenaustauscherharz (»Dowex 44«, 30 delt, um den pH-Wert auf 3 einzustellen. Es wurde

OH -Typ) behandelt, um die Schwefelsäure zu ent- dann bei vermindertem Druck zur Trockne einge-

fernen. Anschließend wurde der Auslauf durch eine dampft. Das getrocknete Produkt wurde mit 30 ml

Säule eines Kationenaustauscherharzes (»Amberlite Methanol bei Raumtemperatur vermischt. Der lösliche

IRC-50«, H⁺-Typ) geleitet. Das Eluat wurde gesam- Anteil wurde durch Filtration entfernt und der unge-

melt und zur Trockne eingedampft. Es ergaben sich 35 löste Anteil gesammelt. Der unlösliche Anteil wurde

2,33 g (Ausbeute 95%) trans^Aminomethylcyclo- aus Wasser-Methanol umkristallisiert, wobei sich

hexan-1-carbonsäure von 100%iger Reinheit. 1,91 _g (Ausbeute 62%) eines neutralen Sulfats von

ei _«♦«,„, 1 /- u VW-V trans-4-AminomethylcyIcohexan-l-carbonsäure in

Elementaranalyse CiH_lsNOo ,-. , ,. j «.- · w · * « u

^J ^ " ² Form von farblosen nadelformigen Kristallen ergaben.

berechnet: C = 61,12, H = 9,62, N = 8,91 %, 40 Es wurde anschließend in der gleichen Weise wie in gefunden: C = 60,82, H = 9,51, N = 9,28%. Beispiel 1 unter Bildung von 1,38 g (95%ige Ausbeute

aus dem Sulfat) trans-4-Aminomethylcyclohexan-i-Vergleichsversuch 1 carbonsäure behandelt.

In einem Autoklav wurden 3,14 g cis-4-Amino- Beispiel 3

Büdung emer weißen Masse eingedampft Die Masse _{ein L} * _E ^ anschließend unter

wurde: aus Wasser-Aceton 5 mal miknstalhsiert so Bildung von 2,9 g (Ausbeute 77 %) Sulfosalicylat von lang, bis em etwa 100%,ges Produkt erhalten wurde. tran^tAminornfthylcyclohexan-l-carbonsäure ge-Man erhielt trans-^Ammomethylcyclohexan-l-carbon- ^^ ^{3 }}

säure in einer Menge von 1,44 g (Ausbeute 45 %). _{Dieses SulfosalicyIat} ^ _{m Wasser ge}i_öst und in

Vd

_y ^

., . . , , _ der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung

Vergleichsversuch 2 _{6o VQn >>Amberlite 1R}^_{B< <} behandelt, wobei sich das

Der Vorgang des Vergleichsversuchs 1 wurde wieder- trans-Isomere in Form der freien Säure bildete. Reinholt, wobei jedoch ein Reaktionsgefäß, ausgerüstet mit heit 100%. Ausbeute 97%.

Claims (2)

Die Verwendung eines wäßrigen Lösungsmittels, Patentansprüche: wie Wasser, ist wirtschaftlich vorteilhaft, da es nicht nötig ist, das Lesmigsmittel wieder zu gewinnen. Je-

1. Verfahren zur Herstellung von trans-4-Amino- doch hat dies den Nackteil, daß erhöhte Drücke angemethylcyclohexan-1-carbonsäure oder einem ihrer $ wendet werden müssen, um die Umsetzung glatt Salze durch Isomerisieren von cis-4-Aminomethyl- durchzuführen. Weiter wurde gefunden, daß bei dieser cyclohexan-1-carbonsäuic oder einer Mischung von Isomerisierungsreaktion bei einem erhöhten Druck in cis-undtrans-^Anunomethylcyclohexan-l-carbon- Anwesenheit eines alkalischen Isomerisierungskatalysäure bei einer erhöhten Temperatur von nicht sators, die Tendenz zum Auftreten von Nebenreaktio· weniger als 150C in Gegenwart eines Isomerisie- io nen, vorwiegend zur Desaminierung besteht, und daß rungskatalysators in einem wäßrigen Lösungsmittel es schwierig ist, das gewünschte trans-Isomere aus einer und Abtrennen der gebildeten trans-4-Amino- Mischung der Reaktionsprodukte abzutrennen, und methylcyclohexan-l-carbonsäure oder eines Salzes daß auf Grund des Abtrennungsverfahrens auftretende davon aus der erhaltenen Mischung der Reaktions- Verluste nicht zu vermeiden sind. Diese Nachteile produkte, dadurch gekennzeichnet, 15 führen zu einer schlechten Qualität des erhaltenen daß die Isomerisierung in Gegenwart von Schwefel- trans-Isomeren.

säure als Isomerisierungskatalysator durchgeführt Die vorstehend genannte USA.-Patentschrift enthält

wird. ein Beispiel, worin cis-^Aminomethylcyclohexan-l-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- carbonsäure 16 Stunden bei 21O⁰C, bei einem erhöhten zeichnet, daß die Schwefelsäure in einer Menge von ao Druck unter Verwendung von Wasser als Lösungs-33 bis 330 Gewichtsprozent, bezogen auf das Ge- mittel und von Natriumhydroxid als Katalysator isowicht der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbon- merisiert und das erhaltene Produkt mit einem stark säure oder der Mischung von eis- und trans-4- sauren Kationenaustauscherharz (NH₄*) behandelt Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure, verwendet wird, um das Natriumsalz zu entfernen und dabei das

• wird. 35 trans-Isomere in der Form einer freien Säure in einer

Ausbeute von 95,5% zu gewinnen. Jedoch bezieht sich diese Ausbeute auf ein Produkt, das eine beträchtliche Menge des cis-Isomeren enthält. Die Erfinder dieser USA.-Patentschrift berichteten in Chem. Pharm.

30 Bull. (Japan), 1968, Bd. 16, S. 723, daß bei Durchführung der gleichen Reaktion innerhalb von 6 Stunden bei 200 C bei einem erhöhten Druck unter Verwendung eines ähnlichen Katalysators, das trans-Isomere in einer Ausbeute von lediglich 40% erhalten 35 wird. Wie später unter Bezugnahme auf die Ver-

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur gleichsdaten beschrieben wird, kann ein Produkt von Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l- hohem Reinheitsgrad nach der in der USA.-Patentcarbonsäure oder von ihren Salzen. schrift beschriebenen Isomerisierungsreaktion nicht in

4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure ist für so hohen Ausbeuten erhalten werden, und die beste pharmazeutische Zwecke als wertvoll bekannt und 4° Ausbeute lag bei etwa 50%. Es ist daher wahrscheinbesonders in der USA.-Patentschrift 34 99 925 (die der lieh, daß der Bericht der Erfinder in der vorstehend deutschen Auslegeschrift 15 18 703 entspricht) ist dar- genannten Veröffentlichung die richtige Ausbeute anauf hingewiesen, daß von dieser Verbindung zwei gibt.

Stereoisomere existieren, und daß das trans-Isomere Andererseits lehrt die japanische Patentschrift

eine wesentlich größere Antiplasmin-Wirkung besitzt 45 16 973/68, daß ein Produkt von hoher Reinheit wirtals das cis-lsomcre. schaftlich vorteilhaft nach einem komplizierten Ver-

Die USA.-Patentschrift betrifft ein Verfahren zur fahren gewonnen werden kann, wobei Metallkationen Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l- aus dem Reaktionsprodukt entfernt werden, ohne daß carbonsäure, welches darin besteht, cis-4-Aminome- dieses dabei nach Beendigung der Isomerisierungsthylcydohexan-1-carbonsäure oder eine Mischung von 5° reaktion gemäß der Methode der USA.-Patentschrift eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbon- abgezogen wird. Dabei wird p-Toluolsulfonsäure zu säure bei erhöhter Temperatur von nicht weniger als dem Rpaktionsprodukt zugesetzt und anschließend das 160⁰C in Anwesenheit eines alkalischen Isomerisie- erhaltene p-Toluolsulfonat in die freie Säure übergerungskatalysators, wi; einem Alkalialkoholat, einem führt. Die Ausbeute an dem erhaltenen trans-Isomeren Alkalimetall, einem Alkaliamid, einem Alkalihydroxid, ss in Form der freien Säure liegt bei etwa 75%.
einem Alkalicarbonat, einem Alkalicarbonat, einem Diese Methode besitzt den Nachteil, daß sie das

Erdalkalioxid und -hydroxid in einem wäßrigen Lö- Reaktionsprodukt nur durch ein sehr kompliziertes sungsmittel zu isomerisieren und die trans-4-Amino- Verfahren in guter Ausbeute liefert,
methylcyclohexan-l-carbonsäure aus der Reaktions- Die deutsche Auslegeschrift 20 38 208 lehrt, daß die

mischung zu gewinnen. ^6o cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure unter Er-

In dieser Patentschrift wird die Umsetzung bei 160 wärmen und unter Druck zunächst einer Polymerisabis 250⁰C bei Atmosphärendruck durchgeführt, wenn tionsreaktion während z. B. 4 Stunden unterworfen ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt größer als werden muß, wonach das erhaltene Polymere, welches 180° C verwendet wird, wohingegen bei Verwendung an Struktureinheiten des trans-Isomereh reich ist, zu eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt unter ⁶5 diesen Einheiten unter Erwärmen und unter Druck 180° C, wie Wasser oder einem Alkohol, die Umsetzung unter Verwendung von HCl, H₂SO₄ oder NaOH als in einem Autoklav bei erhöhtem Druck, bei der ge- Hydrolysekatalysator hydrolysiert wird. Somit lehrt nannten Temperatur durchgeführt wird. diese deutsche Auslegeschrift, daß zunächst unbedingt