DE2226940A1

DE2226940A1 - Mittel zur Augenbehandlung

Info

Publication number: DE2226940A1
Application number: DE19722226940
Authority: DE
Inventors: Emma Marta Ekstedt Jan Erik Dr med Uppsala Ryde (Schweden)
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1971-06-04
Filing date: 1972-06-02
Publication date: 1972-12-14
Also published as: US3863633A; FR2140114A1; AU4291672A; CA971881A; FR2140114B1; SE352811B; AU466574B2; GB1360927A

Description

λ« ,-ο μ-. r_HPM.V/ALTER BEIL

MFfttoH.ν,« ,,,CK _ _{t iurilcB} 31.Mai 1972 FRAHKPURTAWWAlM-HOCHSf

i.r. 17 926

Pharmacia Aktiebolag Upsula/ochweaen

i-;ittel zur Augenbehanülung .

.uie vorliegende jjri'indunf; betrü'ft ein Chemisch, v/elches eine Substanz mit topischer „lir'iam^ auf das Auge enthält, beispielsweise eine oubstanz zur J-laukoin-i'harapie. Lie Erfindung bet.i.'-ii'ft ferner ein Verfahren aur lierstellunf· des Mittels.

Glaukome treten häufig beim Lenschen. bereits unter der Altersgrenze von 4o Jahren ein, Lie Krank ieit ist durch einen anormalen Druckanstieg im Augapfel gekennzeichnet und kann zur i-rblindung führen. Linige Prozent aer cJ-esamtbevölkerung leiden nn ..,laukojii. Heute v/-erden uiese latienten gewöhnlich mit Augen-

209851/1207

ORIGINAL

-C-

tropfen benandelt, die beispielsweise ir'il ο carpin-hyd ro chloric: enthalten, welcues ei en ^:<ruck im Augapfel senkt. Lie ..Irkungsdauer dieser Augentropfen ist kurz, aie tropfen m^ioon daher mehrmals tätlich vei-abreicht werden, x-ei aer Verabreichung: ergibt sich eine vorüberr>nende ubv:i-uosierung, ., vorauf die substanz durch die von den 'i'ränendrüyen abgesondc.■: iuagenflüssigkeit ranch weggespült v,ird. Lei Verabreichung von Pilocarpin-Augentropfen wird das Auge zunächst kurzsichtig (aufgrund der vorüber;·ehenden LberGosierung), diese Kurzsichtigkeit hält mehrere Stunden an, !lach Verabreichung der Augentropfen sind zahlreiche latienten daher aufgrund ihrer Kurzsichti<\keit vorVber^enend unfähig, zu arbeiten, .-e^en der relativ kurzen ,/irionysaauer der Augentropfen reicht eine am Abend veraureicnte jjosis näufir; nicht für aie :anze hacht aus. um einen äußerst gefährlichen Anstieg des Augendrucks während der iiacht zu verneiden, muß der Patient daher ^ewecict uiiü i;:it einer neuen ".ogis versehen werden, üin Lruckanstiei, v/änrend der- j.acnt kann zur jurblindun{·· des latienten fütiren. Um aie -irkungsdauer zu verlängern, hat man bereits aie Verwendung von Creiaes oder dalben, die i-ilocarpin enthalten, versucht, jedoch mit relativ mäßigem Erfolg, j^ie oalbe breitet oic-: aucii über

/und die nornhaut des iiuges aus, was lästig ist oej.schwierigkeiten verursacht, dolche oalben sind auch wänrend dei" Verwendung nur schwer steril zu halten.

Lie genannten ϊ-iachteile v/erden aurcn vorliegende Erfindung beseitigt, die Drogen zur u-laukom-'xherapie bereitstellt, die in einer vorteilhaften i.eise verabreicht v/erden können. Abgesehen von Glaukom-i'nerapeutika können auch andere Substanzen, die einen topischen x^ifekt im Auge ausüben, mit Vorteil eingesetzt v/erden.

L>ie vorliegende Erfindung betrifft ein G-emiscn, v/elches eine

209851 / 1207

BAD ORIGINAL.

Kit topischem j^l'fekt auf ua,s Auge enthält. JJas Ge— ' irisch, besteht aus 5 bis 60, vorzugsweise 1o bis 45^:/^j einer oder ijie.rrerer lipophiler Subotajizen mit einem Schmelzpunkt zwischen 37 und 7!3⁰C, 5 bis 40 und vorzugsweise 1o bis 3<$einer oder nehrerer v/asserlöslicher oder in :iasser quellbarer Polymer ei" in !ester, !'einteiliger iox'm, 0,05 bis 3o und vorzugsweise 0,¹J bis 2o,j einer oder mehrerer Substanzen mit topischein jjffeiet auf aas Auge, die in fester, feinteiliger Form vorliegt, und 1o bis So ^u^d vorzugsweise 1o bis 6ο;ύ, beispielsweise 1!3 bis ¹3o.j eines oder mehrerer oberflächenaktiver höliei'er Alkohole mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1b bis 2o Koiilonstoffatomen, äie g.ls otabilisatoren für de,s Gemisch dienen. 3Jie Prozentangaben bezeichnen Gewichtsprozent, berechnet auf das Gesamtgewicht des Gemischs. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Gemisch in Ι'όγιλ einer jjosiseinheit aus einem iOrmkörper vor, der in α ie Augenhöhle einzulegen ist. linter Augenhöhle \ilvd. in vorliegender Beschreibung der xtaum zwischen Auge und umgebendem 0-owebe, z.jj. unter dem oberen Atigenlid, verstanden.

j'ie Lrfindunf betrifft fernei" ein Verfahren zur herstellung einer !uosiseinheit enthaltend eine Substanz mit topischem effekt auf das Auge, wobei diese einen festen formkörper ausmacht, welcher in die Augenhöhle einzulegen ist. i;as Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen festen Körper oder eine Einheit bildet aus einem Gemisch, welches 8.US 5 bis 60 und vorzugsweise 1o bis 45y* einer oder mehrerer lipopiiiler Substanzen mit einem Schmelzpunkt zwischen 37 und 7!3°vj, 5 bis 40 und vorzugsweise 1o bis 3o.j einer oder mehrerer wasserlöslicher oder in wasser quellbarer Polymerer in fester, !'einteiliger tform und 0,05 bis 3°, vorzugsweise o,5 bis 2o?j ein«,-x· oder mehxerer Substanzen mit einem topischen Effekt :·-.οΤ das Auge, die in festei', feinteiliger i'orm vorliegt, r;o-/ie 1o bis '00 tind vorzugsv/eise 1o bis 6o',>,

2 0 9 8 Π 1 / 1 2 0 7 BAD

15 "bis 5o',j eines oder mehrerer oberilächenaktiver Alkohole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o johlenstoffatomen, der als stabilisator des Gemische dient, gebildet worden ist. 'Lie A-rozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozent, berechnet auf das Gesamtgewicnt des Gemische. Die ßestanateile des G-emischs werden untereinander vermischt, dann v.ird ein fester Körper oder eine feste einheit durch Gießen oder Pressen daraus hergestellt, wobei dessen gröl.te Abmessungen zwischen 2 und 2o und vorzugsweise zwischen 6 und

16 mm betragen.

;uer lipophile Anteil mit einem Uchwelzptinkt von 37 "bis 75 G kann beispielsweise einen nöheren kohlenwasserstoff, ein "_:.achs oder ein i'ett oder Gemische dieser bubstanzen umfassen. Vorzugsweise wühlt man lipophile oubstanzen oder Substanzgemische mit einem .schmelzpunkt von '-jö bis 55°C, die zusaiiimen mit dem höheren Alkohol oder den Höheren Alkoholen bei Körpertemperatur etwas erweichen, ohne zu scnmelzen. Auf diese V.'eise verursacht der i'ormkürper nur senr geringe iieizung, wenn er in die Augenhöhle verbracht wird.

jsesteht die lipophile Substanz aus Kohlenwasserstoff, so kann man Gemische einsetzen, die beispielsweise hauptsächlich aus n-1- ar äff inen und geringeren lien^en an Isomeren dieser Paraffine bestehen, wobei derartige Gemische bei der Erdöldestillation erhalten werden. Jiin wachs kann beispielsweise in i'Orm von .bienenwachs vorliegen, welcnes ein Gemisch aus hauptsächlich i'riakontanol-palmitat, Gerotinsäure und Kohlenwasserstoffen ist. Unter !Fetten werden in erster Linie flie Glycerinester der Fettsäuren mit 6 bis 22 und vorzugsweise 10 bis 18 j.ojilonstoi'fatomeii verstanden.

]jer oberflächenaktive höjiere ^Ιϊζοϊιυΐ bzw. aie Alkohole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 biß 2o κυ-ilonstoifatomen kümien

209 8ΠΊ /1207·

eine gerade oder verswei be Aette auiv/eisen. Als Beispiele rolclier Alkohole seien alipnatische .alkohole v/ie i-j-oeosanol, 1- exadecaixul, 1-Octaäecanol und i-.-ioaecanol genannt, \veitere Jieispiele sind 1-i'ridecanol, i-letradecanol, 1-ueptadecanol, 2-iieptadeccinol, 9-^e .rbadecanol, 1-^icosanol und 2-xiicosanol. aucm G-end-sc'Le aus z\r.;i ooer Mehreren dieser Alkohole können verwenaet worden, -er oberflächenaktive Alkohol wirkt als ^tauilisator und als j.e'oaiüittel. i.acij. der Verabreichung be.'Uiisti'·b er auch oie ■.■r-jisetHun.j -des topischen .."irkstoi'i's ii ou, e. ....ei ..en;-en;, nt eilen von luehr als etv/a 5 ο'..· ve^v/endet nan vorsu_L;s\veise ein C-oiiiisch aus zwei oder .mehreren Alkoholen.

as wasserlöslicne oder in „asser quellbare lolyraer bzw. die entsprechenden iplymeren können beispielsvreise Hydroxylgruppen und/oder ,uaino^ruppen und/ oder -i. id, ruppen und/oder Carboxylgruppen enthalten, yorzivisweise verwendet man wasserlösliche rolyji-ere, ciie sich na cn dem quellen unter xiildung einer £;elarbit:en ι asse lösen." Auch kann man Gemische aus zv/ei oder mehreren solchei* I-Olymere einsetzen. Als Leispiele für braucnbare i'olyinere seien ;;enannt: .extran, iiiedrig-rxydroxyalkyl-dextran, uaruoxyiuetnyldextran, niedrir^-aydroxyalkylcellulose, niedrig-iilkyl-cellulose, üarboxyhietnylcellulose, i-olyvinylalkohol, Uextrin, stärke, IoIyvinylpyrrolidon und ^ol7/alkyloi\ lycole. :;ie tellcnen^röße des festen l-ol-aneren

(55O mesh) lie;,t vor zu/·, sv/G i se zviscnen o,147 mi:; unu 0,026 ha-./, u.n. im bereich z\/isehen etv/a 1^ljo -u und 3o u.

oubübanz i;iit topischer „■ irImn^; aiii' das Au;e ist vorsv/eise ein i.iütel zui¹ ulaukom-iVtierapie. Als Leispiele solcher i-ittol seien in erster juinie C-.rs rilocaryd^i genannt, ferner Adrenalin, i-'nysosti^iiiin und ,-/eti-min, icho Jaopatjoüid,. ','iisopropyl-rluoiephospiiat, Oarbacholin, ^ei.iücariumbroiuid, Ascorbinsäure und ^uanetidin. .,oitere Substanzen in it topiscaem Effekt auf aas Au; e, die nen eriindun^sgemäßen

2 0 9 8 5 1/12 07 '

BAD ORiOiNAL

idtteln einverleibt werden können, sind z.ji. duDstanzen mit pupillenerweiternder /,irkung wie üetaoxedrin, Atropin, Üyclopentolat und Vropinsäureamid. uiese substanzen v/erden vorzugsweise in lorm der physiologisch brauchbaren JaIze eingesetzt. Auch bei dieser i-.om;oonente können Gemische verwendet v/erden. Lie i-'eilcnengröLe aer festen Substanz mit topischer •■irkung auf den υ e lie. t vorzugsweise unter 0.I47 mm

/(55Q mesh)
und übe:·: 0,026 mi/:, .-.a. im Bereich zwischen etwa 1So ,u und ■JO ,XL.

belbstverständlich v/erden alle Bestandteile einer Losiseinaeü aus bubstanzen ausgewählt, ciie bei der vorgesehenen Verwendung uhysiolo isc-i zulässig sind.

Gemäß der ürfindun· v,ird eiern festen geformten Körper eine . r.aximaldimension von 2 bis 2o und vorziigsweise b bis 16 uua gegeben, Lie übrigen Dimensionen der xjirhieit liegen vorzugsweise zwischen 0,4 und 16 ram, beispielsweise zwischen o,5 lind 1o ram, v/obei u.ie kleinste j.dmension vorzugsv/eise zv/isciien o,5 und5, z.i'j. ζV/isehen 0,0 und 3 mm beträgt, uas Gewicht der Einheit lieft vorzugsv/eise zwischen 0,00 und o,25 g, beispielsweise zwischen o,1 und o,19 g.

bie -yosiseinheit für bi;bi tanzen mit topischem effekt auf go3 Auge gemäß vorliegender Erfindung ist somit daourch gekennzeichnet, daß sie aus einem festen geformten Körper besteht, der zur !',infü-irung in die Augenhöhle bestimmt ist, wobei dieser aus einem Gemisch aus 5 bis 60 und vorzugsv/eise 1o bis 45,j eineqr oder mehrerer lipophiler ^ubstanzen mit einen schmelzpunkt von 37 bis 75°^, 5 bis 4o und vorzugsweise 1o bis 3o, > einer oder mehrerer v/asserlöslicher oder in wasser que^lbarer rolymerer in fester, !einteiliger ^xOrm, 0,05 bis 3o und vorzugsweise 0,5 bis 2o,o einer oder mehrerer Substanzen mit topischer .'irkung auf das Auge in fester,

209851/1207

BAD ORIGINAL

10 bis 60%y beispeilsweise

f einteiliger Vorm und 1o bis 8o und vorzugsweise'15 Ms 5o,.j · eines oder mehrerer oberflächenaktiver höherer Alkohole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o Kohlenstoffatomen, welcher als Stabilisator des Gemischs dient, gebildet wird. "ijie xrozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozent, berechnet auf das Gewicht des Gesamtgemische, dessen Bestandteile miteinander vermischt sind. Der feste Körper wird durch Gießen oder tressen aus dem Gemisch hergestellt, seine grüßte l.amension liegt zwischen 2 und 2o und vorzugsweise 6 und 16 mm.

'nur iierstellung des Gemisehs, aus dem die festen Körper "ebildet werden, werden die Bestandteile in !'einteiliger,

/Feste fester i'Orm ineinander ciispergiert.' ^ürjper der gewünschten

, .. , -„ . . Pressinstrumejiten

i"orm können aann aurch i-ressen m geeigneten 1- . aaraus gebildet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ex'folgt die iLerstellung des Gemisciis, indem man das Polymer oder die Polymeren und die Substanz (oder Substanzen) mit topischer "irkung auf das Äuge in fester, feinteiliger I¹OrBi in einer Schmelze aus der lipophilen bubsta,nz und dem oberflächenaktiven höheren Alkohol dispergiert. l»ie Schmelze, in der die "ieststoffe homogen verteilt sind, wird dann in geeignete I'orraen gegossen, die gleichzeitig als Verpackungsmaterial dienen und in steriler Umgebung verschlossen werden können. Ide Verpackung der !formkörper kann derart erfolgen, daß bei Verwendung nur die momentan gebrauchte Irosiseinheit aus der 1-ackung freigegeben wird, während die restlichen Einheiten in der sterilen umhüllung verbleiben. Da die Körper kein Wasser enthalten, ist das Risiko eines hikrobenwaehstums gering.

erwünscht, kann das Gemisch jedoch mit -antimikrobiellen l-iitteln vermischt werden, z.B. mit Konservierungsmitteln in fester, feinteiliger i'"orm, odex· gegebenenfalls mit derartigen

2 0 9 8 fi 1 / 1 2 0 7

BAD

Juitteln, die in der oclimelae aus lipoj.niler bubstana und höherem Alironol gelöst werden.

Bei der Herstellung erhalten die Körper oder i'eilchen weich abgerundete jucken, so daß bei i irer x.infüjirung in das Auge und auch danach keine .ueifiung entsteht. /-weckrnäLif werden die i'eilchen so geformt, u&j.; man eine konvexe und eine konkave Oberfläche im wesentlichen in i'orm einer Linse erhält, die sich in den i-.aur.fi zwischen Auge und um· ebendem Gewebe einpaßt, wobei die konkave oberfläche gegen das Auge gerichtet ist. i:an kann jedoch die j'eilchen auch mit, zwei konvexen Oberflächen ausbilden.

einfache Methode zur uerstellung einer Einheit mit konvexer und konkaver Oberfläche mit abgerundeten kanten besteht in der .anwendung der oben genannten Gießtechnik, wobei der Boden der l-'orm so ausgebildet ist, daß eine konvexe Oberfläche entsteht, ivänrend die konkave iläcne durcu entsprecnende einstellung der oberflächenspannung der Schmelze erhalten \.ird, indem die Schmelze einen vorbestimmten Kontaktv/inkel mit der iormwand bile et. wach der anschließenden Verfestigung, der Schmelze eruält man als obere freie uberi'lkche der Schmelae eine konkave I'läche.

beschriebenen Einheiten stellen sehr vorteilnafte rosiseinneiten für uittel zur Glaukorntherapie dar, de. der ',.ix*kstoff langsam und kontinuierlich aus itiEn freigesetzt wird. ]Jie Cesciiv/indif keit der ;.'irkstoffabgabe kann durch Veränderung der v.irkstoii'&eiigen eingestellt v/erden, tioisr^ielsweise kann man die freschv/indigkeit der ",/irkstoifabgo.be ßo wählen, daß bei der u-laulcom-'I'lierapie nur ein oder awei Dosen tätlich verabreicht werden müssen, lior Ab,".tmd z\."iscJien awei Verabreichungen rann verl;ingej/t werden, indow hian oine loii^. Freisetzung w.^:.'.nlt. J-.it uer 1.-·η ,baiieren ...·rcit?e ΙΐΛΐη , vex'iue

2 0 9 8 5 1/12 0 7

'-■ ■--'^:- BAD ORIGINAL

man lcurayrinti^e ubercocierimiien, die bei den bisher verwendeten Au;;entrovien eintraten.

i.an kann ferner o.ie üeaci;windi^r keit, mit der die idttel zur LM.vaikOiiitxi^f>ru."oie frei·eset^t werden, steuern, indem man eine beite dorr üiimeit nit eiuea nicht-pernieablen l'ilm oder· einem j^:ilii;, der i'icn ohne Jiilnvar·; eines iesten ^ückstaxids langsam löst, Beschichtet.

..iro. ciie ivinhe.it in α ie ^f. "uunchle .ele^t, wobei sie mit der x'räneiii'lüivüi ,ice.it in . c/Viiriai-: "i~o!. mt, so löst sich das } olvmer unter Oiidunf" uixier viskosen .uÜRUiif-; oder eines (elartifen i.antels um ciie ljinueit. j>ie Lösung des polymeren kann na el·, einer vor--tin. if,en .-äiellun;-; eintraten, sie führt zuj- ioiübildung eines I enteis mit cjcumierwirkimü, der in i';usaminerr..irkuii mit der ^'or.a der einheit ö.zvzu bei traf ;t, άε.ι.< eine iaeenaniscae c:isun, des Au.'-es vermieden v/ird; i'erner \/ird dadurch vei-.-iaieaen, daß die einheit in einer bestiujriten jjaf:e in der .ui- onh^hIe bleibt, da der mantel mit ocu-äerraittelwirkun^, "Lo;;,everänaoj.'un,^r':en erlaubt, .uie gelarti/-e uinnüllmi; um die einheit bildet auch eine J-ifi'usionsbarriere für das ..iotel svir u-lauicoi._I-_J.'üerapie, so daß eine 'uberaosierung und deren öl; evirinm en vededen v/ird.

'/.i\wi j^iuiUiiren der ^inlieit in das Aii^e Jcai.n ein Applikator in ι orm eines zylindrischen ^tabs vorwendet v/erden, der ein ; iiiLciu auster eiiltes ^''eil vn eiiiej.i .bnde aufweist, in welchem sich ein ^ diaraetral verlaufender benutz befindet, uer üclilita \,irc als i-ittel üuia i'est.it Iten der j/osiseinheit bei der Verabreictiun;_J verv/endet. Jer Applikator besteht aweckmäbi;· ous weichem, elastischem material, jiine verbraucnte

wird leicnt entfernt, indeia i;;an sor^iältif aas id vom Auge we_; zient, dann lennt sich der Patient nach vorn und uie J.osiseiniieit fällt heraus.

209851/1207 BAD ORIOfWAL

Beisniel 1

jiin Gemisch \<ird aus iol ,en en koruponenten .tiergestellt:

festes Paraffin (V. 4b-4k°u) 15,b />

üetylalkohol '3o,o

Polyvinylalkohol pelvatol^· '"^2o-6o) 21,2 i^[ e i 1 c r ι en" r ö j,", e ^ ο, 14 7 him

!filocarpin-hydrocnlorid 1 b, ο

teilchengröße <o,147 um

1oo,o >j

Paraffin und Uetylalkonol v/erden Lei oo bis 6o G f escnmol^en, dann v/irä uie ociuuelze in dieoera 'Jeiii^eraturbereictL, vorzu' υ-v.eise "bei t>5 O gemalten, \/ähreiia die j-osiseinheiten ,ebilcel; worden. 1-olyvinylalkuhol und i-ilocarnin v/erden sooaiin in festei* !'einteiliger i'onu der bchuelze unter kräftigen: ^Uiα-en, büispielsv/eise mit einen ■xui-binenrimrer v/änrend etv/a ^o i.j nuten beigeriiinciit. Mie bcV- ::"· ^r/,e v/iro in oifin rio:-nelwanui^en >johälter uberfüurt, der ...Ix ':i,.ej.i j-ic'iie'u- oucr .^!-ix'c.l- ..üiirer

^ ist unu ourcn ^iriculation von ueibeiiL wasser

(5o bis 6o O) curcii den i-^ntel beiieiat vvird. Yox-ue stimm te i.enjen dei' ociu^elae \,oruen ua..n t-ur dem J,e kälter ab^ezo^on, sie werden in r.poLiell konstruierten i'ormen aufgefangen und durcli ALki'iulen verfosti t. jjie -on.ien sind oo rebi.ut, daß ;airch die i-orri eine Konvexe ubeviläche aer i'eilc'üen entste.'it, währenu durch die Oberflucncjiispaiuiun^; der üchLielL uiid den nontaktwinkel :..it der l'Orm eine konkave obex'iläciie ,: bildet v/ird. ^ie ,ur-iseimieiten \/erdon volli., aseptisch in einer sterilen ka: .;:ier in sterilisierten Vorric-ituii'/en her f. estellt. Im vu^Iie^eiiaen xuispiel ',/iru eine rov/ii verwendet, axe eine i;inaoit mit einer grüßten ,«.bmoüsuii'" von X-j rom unu einer kleinsten Abmessim ^von et\/a 2,b ιωα er ibt,

+) Ableitungsvorrichtung und

209851 / 1 207

oie restliche luii-iension beträgt 7,5 mm. .-as !Tewicht der beträgt ca. ο,12 g.

.Beispiel 2

υ in G-emiscii \vix*d aus folgenden Bestandteilen hergestellt

festes Pt ralfin (i·¹. 4t>-48°0) 13,8 'ß>

Cerylalkohol 5o,o

Letnylcellulose (15oo cP) 21,2 ■jJeilciiengröße <To,147 mm

lilücarpin-nydrochlorid ' 15, ο

l'eilchen/röße (o,147 nun -

1oo,o

Para?affin und Oet^rlalkonol weraen in ein feines G-ranulat überführt und darm mit l-iethylcellulose und Pilocarpin-liydrochlorid in !'einteiliger Vorm in einem Jjoppellconus-Liscliex" vennisciit, der durch vollständiges Abdichten der liLschkaiaiaer steril gehalten v/erden kann, !uas fertige G-omisch v;ird dann au einzelnen Einheiten veri'ormt unter Verwendung geeigneter Vjerjczeufje. Jjie j^inneiten werden in einer stex'ilen iCarniaer antiseptisch hergestellt. LOurcii Veränderung der Bauart der Preßwerkaeuge exiiält man Einheiten mit einer grüi3ten jJimension zwischen 6 und 16 mm, dex'en restliche Dimensionen zwischen o,4 und 16 min liegen, wobei die kleinste Dimension o,5 bis 5 mr.i beträgt, l^as Gewicht der Einheiten kann beispielsvieise zwischen ο,οϋ uiid o,2 g vax"iiert v/erden. !Das PrelDwerkseug int oo ausgebildet, daß axe Liruieiten entv/eder eine konvexe und eine konkave übex'fluclie oder üwei konvexe Oberflächen erho.lt en.

209851/1207

Beispiel 3

!bin ü-eraisch wird aus folgenden i estrimteilen hergestellt:

Jiartfett (1-hari.i. l.ord.) ' 2o,o,-

Cetylalkohol ^ ^lj ο, ο lolyvinylalkoiiol (üfelvatol 2o-6o,

i'eilclieii.^Töii.e <i o,147 Ma) 1^,ο

"iilocarpin-hydrochlorid 1 b, ο

('l'eilcliengrüJje < υ, 147 nun)

1 OO , O)o

Hieraus v/erden JJinheiten nach der Vorschrift von Beispiel oder 2 hergestellt.

Beispiel 4

1-Jin Gemisch wird aus folgenden .bestandteilen hergestellt:

festes Paraffin (>. 4b-48°0) 2o,o.^

Cetylalkohol 'jo, ο !Polyvinylalkohol (,ίΐΊθαονΐο1^^ΛΜ4/Ί2^ l·,

■l'eilchenjvröße K ο, 147 ;"un) 15, ο

l'ilocai'pin-hydrochlorid 15, ο

('i'eilchen^rciße <o,147 jwi) ___

1oo,ο j

Jiieraus v/erden j-in]iciten nach der Vorschx-ift von ^oiRpi oder 2 hergestellt.

2098 5 1/12 07

BAD ORiGiNAL

Beispiel ί?

ajin üüiuisch wird aus folgenden Lestandteilen hergestellt:

..■achs (jhariii. i-iord.) 2ο,ον·ί

ü'etylalkohol i;o,o i-olyvinylalLohol (xJiodoviol^'/ 14/ Vl'-j i,

ijeilchen, röLe ^ o,147 ί-'Ί-Ο 13,ο

jL-ilocarpin-hydrociiloriü ' 1b, ο

(teilchen-x*öüe <o,147 i-ii>i)

.lieraus we-riieu jiin'noiten nacn der Vorsciirift von xJeispiel oder 2 ;'ebildet.

eisv±el 6

aus folgenden Lestoiiäteilen v/ira ein u-e-äsen. jier.vestellt: festes ,.ix-aiiin (ϊ^-. 4ü-4ö C) 35,o^j

oteax7^rlo,lkohol V-extrin, "Je Atropineuliat, Veilcnen.;rojoe <o,147

	»°
2o
1o

-iorf'us werden Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 gebildet.

7
:,an v/iederiiolt die nerstellun , ^emllß Beispiel 6, jedoch unter

209851 / 1207

BAD ORIGINAL

Verwendung von üetylalkohol anstelle des ütearylalkohols. Beispiel &

I-j"an wiederholt aie Herstellung gemLß Beispiel 6, jedoch unter

Verwendung von l-olyvinylalkohol (uhodoviol^' 14/125 r) mit einer l'eilchen^röüe von weniger als o,147 inm anstelle aes Dextrins.

Beispiel 9

v/iederholt f.ie j.jrEtellun-:. f;:emäjj JJeisr)iel 6, jedoch unter

z aes Dextrins uurch 1) ext ran vom mittleren r.olekula.r-,.,ev/icht β ca. όοοο, [Jeilchen.-vrÖJde v/eniger als O,147 mm.

Beispiel 1o

in G-emisch wird aus folgenden Komponenten iier.· estellt:

festes Paraffin (l·. 4ο-4β°θ) 4^cJ,o,-

üetylalkOiiol 2o,o

ijextrin, Veilchen-' röße <o, 147 nun 16,ο

Ascorbinsäure, teilchen;-röfce <O,147 mm '15,o

1OO,O;;

hieraus werden ü.inheiten nach der Vorschrift von Jioispi oder 2 hergestellt.

209851 / 1207

Lei spiel 11

hau wiederholt die iierstellmiij gemäß Beispiel 1o, jeö.och unter Verwendung; von hetaoxedrin (ϊ-eilcIiengröJJe unter o,o74 mm) anstelle der Ascorbinsäure.

Beispiel 12

I.an 7/iederholt oie verstellung gemäß !Beispiel 3, jedoch unter i^rsat;, des Polyvinylalkohols durch Polyvinylpyrrolidon mit einen mittleren Molekular.^ev/icht von ca. 4o ooo, Teilchenkleiner als o,147 mm.

Beispiel 13

&emiscli v/ird aus folgenden Komponenten hergestellt

festes l·^rafi'in (I¹'. 4ö-48°0) 36,oi

Cetylalkohol 37,ο

j.'extz'in, I'eilchengi'öße ^o,147 μγ¹- "\Ζ,ο

Pilocax^pin-hydroclilorid, 15, ο

<o,147 mm

hieraus werden Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 gebildet.

jiei spiel 14

i_;an wiederholt die Herstellung gemäß Beispiel 2 oder 3_f jedoch

2098 5 1/1207

unter Verwendung von Tristearin anstelle des Paraffins "bzw. des nartfetts.

Beispiel 15

Han wiederholt die Herstellung gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von l'ristearin anstelle des festen Paraffins.

Beispiel 16

Mn Gemisch wird aus folgenden Komponenten gebildet:

festes Paraffin (F. 46-48⁰C) 49,o?i Cetylalkohol 2o,o Dextran (mittleres Mol.gew. ca. 8ooo, Teilchengröße <o,147mm) 16,ο Metaoxedrin, Teilchengröße <o,147 mm 15,ο

Hieraus werden Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 hergestellt.

Beispiel 17

Man wiederholt die Herstellung gemäß Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des Bextrans durch eine Stärke mit einer Teilchengi'öße von weniger als o,147 mm.

209851 /1207

Beispiel 18

Bin Gemisch wird aus folgenden Komponenten hergestellt:

festes iraraffin (i\ 46-48⁰G) ■ 54,ofo

1-Doeosanol 11, ο

iiextran (mittleres Hol.gew. ca. 8ooo, Teilchengröße zo,147 mm) 2o,o Pilocarpin-hydrochlorid, i'eilchengröße ^o,147 nun 15,ο

nieraus werden Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 hergestellt.

Beispiel 19

Man wiederholt die Herstellung gemäß Beispiel 18, jedoch unter ersatz des 1-jJocosanols durch 1-Tridecanol.

Beispiel 2o

i-ian wiederholt die Herstellung gemäß Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des Ketaoxedrins durch Physostigminsalicylat mit einer Teilchengröße von weniger als o,147 mm.

Beispiel 21

Han wiederholt die herstellung gemäß Beispiel 16, jedoch

209851/1207

unter iirsatz des Metaoxedrins durch üystigmin mit einer Teilchengröße von weniger als o,147 mm.

Beispiel 22

Man wiederholt die Herstellung gemäi.) Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des Metaoxedrins durch üarenaliiiMtartrat mit einer Teilchengrüße von weniger als o,147 i

Beispiel 23

Man wiederholt die Herstellung gemäß Beispiel 16, jedoch unter lirsatz des Ketaoxedrins durch G-uanetidinsulfat mit einer Teilchengröße von weniger als o,147 mm.

Beispiel 24

Man wiederholt die Herstellung gemäß Beispiel 16, wobei das Ausgangsgemisch jedoch anstelle von 11,o>b 1-Ijocosanol 7_f lf> Cetylalkohol und 3,3^ btearylalkohol enthalt.

Uie erfindungsgemäl.; erhaltenen Einheiten wurden in vitro und in vivo sowohl an Menschen v/ie an Tieren getestet.

Bei den in-vitro-Tests wurde nach folgender Methode gearbeitet: jiine liinheit wurde auf ein Fetz von Filamenten gelebt, welches etwa 2 mm vom Boden eines kleinen Behälters (z.B. 2x2xo,5 cm) entfernt ausgespannt war. In den Behälter wurden ο,ΐ ml einer o,9/&igen Kochsalzlösung eingeführt, v/o durch, die "Unterseite der einheit mit Flüssigkeit gut "bedeckt wurde. ..eitere

209851 /1207

Flüssigkeit wurde vom Behälterdeckel über einen Schlauch in den Behälter derart eingeführt, daß die Flüssigkeit, über die obere Fläche der Einheit lief.

j.'ie Flüssigkeit wurde kontinuierlich mittels einer Pumpe mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml pro Stunde dem Behälter zugeführt. Gleichzeitig wurde Flüssigkeit mit derselben Geschwindigkeit vom Boden abgezogen. In geeigneten Intervallen wurde die Menge an entferntem Wirkstoff bestimmt, d.h. die iienge an Wirkstoff, die während der fraglichen Zeit freigesetzt worden war. Mit der beschriebenen Vorrichtung sollen die im Auge vorherrschenden Bedingungen annähernd reproduziert werden, der Sinn der Versuchsordnung liegt öarin, die Freisetzungsgeschwindigkeit im Auge zu ermitteln und mit dem in vivo beobachteten Effekt in Beziehung zu setzen.

tabelle I zeigt die Menge an "Wirkstoff (Pilocarpin-hydrochlorid), üie in vitro in bestimmten Zeiträumen aus einer einheit gemäß Beispiel 1 freigesetzt wird. Die freigesetzten hengen addieren sich, sie sind in Prozent der Gesamtmenge aufgeführt.

Tabelle I

Zeitraum (Std.) ^cß> freigesetztes Pilocarpin-hydrochlorid . (kumulativ)

o,5 o,8

2 6,9

4 11,1

6 12,8

12 2o,3

22 32,1

25,5 35,7

29,25 4o,1

.3b,5 48,o

4b 58,4

209851/1207.

tabelle II zeirt die aus einer Linheit ,',ernäß Leispiel in vitro freigesetzte l.on^e an j.:etaoxeorin.

'x'abelle II
Zeitraum (Std.) ^r;o freigesetztes iiCtaoxedrin (kui.mlativ)

o,6 1,o

1,9 2,7 3,6

tabelle III zeif-,t die aus einer¹ i.inheit fcemäß ^eisT'iel in vitro freigesetzte kenge an Pilocarpin-iiydrochlorid.

'i'abelle III

Zeitraum (Std.) ^ freigesetztes Pilocarpin-hydrochlorid

(kumulativ)

o,5 . o,3

1,o " 1,1

2,5 2,8

5,5 6,4

7,5 ü,1

24 21,6

In vivo wurden 'festu wie i"ol;;t uurchfexülirt: IUe »'irJu'.n:, von Einheiten -cejiiäß Beispiel 1 wurde am lCiininclienau^ü getestet, wobei als i-ießgröWe die l-'upillenvcrjcj-einea-'un/^· des iilocax"pins diente. ;ae einholten v.urden unter o.en; oberen Augenlid eines Aur;es von jeweils 4 Kaninchen an/'ebri'clit. uzv,- andere Au(,e

2 o 9 w r; 1 /12 ü 7

wurde zum Vex*gleich benutzt. Dex* Pupillenourchmesser wurde nach 15, 3o, 45, 6o, go, 12o, 21 ο und 27o kinuten mit speziellen i-iebstäben mit kreisförmigen Öffnungen verschiedenen .Airchmessers ermittelt, deinn wurden die Einheiten aus dem Auge entfernt. \7 aar end der gesamten Vei'suchsdauer wurde eine gleichmäßige Verminderung des Pupillendux'chmessers um 4o bis 25',- beobachtet. Mn Vergleichsversuch mit Pilocarpinhvürochlorid in 4;-iger wässriger Lösung ergab eine 45/jige . Veriiiintiei'unr; des Pupillendurciunessers nach 2o l-inuten, jedoch einen v/esontlich geringeren iJifekt bei folgenden kessungen lind nur eine 15,^ige Verniinderung nach 2 stunden.

.i)ie erfiiidunf-sgemäße einheit ergibt somit eine langfristige, gleichmäßige Verminderung des Pupillendurchmessers beim Kaninchen.

Lenschen wurden ^ests unter andereiu v/ie folgt ausgefütirt: jjiiiheit gemäi-j Beispiel 1 wurde untei¹ dem oberen Augenlid angebracht, worauf die -'irkung auf das-so behandelte Auge iintersucht wurde, ^eben der Pupillenverkleinerung beeinflußfcPilocarpin auch die Akkommodation, so daß die Entfernung für klare Sicirb beim normalen Auge von unendlich auf meßbare ,.■ex'te verlagert wird, .dieser Effekt des Pilocarpins wui'de als keßgröße verv/endet, die-Versuchsergebnisse sind in 'l'abelle IV zusammengefaßt:

209851 /1207

Tabelle IV

Zeitraum nach Entfernung f. Akkomodation Pupilleneffekt Anwendung klare Sicht in Mopterien

6 Hin. °° ü 0

16 hin. ' oo ü υ

17 Hin. 3o m o,o3 O -

18 Hin. 5m o,3 fortschreitende Ver

kleinerung

19 Mn. 1,5 m o,7 " ^u

20 kin. 5o cm 2 " "

25 Hin. 4ο cm 2,5 " "

26 Hin. 3o cm 3,5 " " 35 Hin. 27 cm . 3,75 " " 48 Hin. 25 cm 4 minimale Pupille 56 Hin. 3o cm 3,5 " "

7 Std. 3o cm 3,5 " " nach 7 Stunden wurde die Einheit entfernt.

'ö Std. _Λ^, ü geringfügige Ver

kleinerung

Aus der Tabelle ergibt sich, daß die wirkung auf die Akkomodation nach ca. 1/2 Std. einen Hateau-Uert erreicht, der während der gesamten j'olgezeit, während dor die Einheit sich im Auge befindet, aufrecht erhalten wird, iiurch das Kittel wurde keine ueizung bewirkt. Uer Test beweist ebenfalls den vorteilhaften Lan^zeit-^fiekt.

209851/ 1207

Claims

I- a t e η t a η s ρ r ü c h e

Γί\ Kittel zur Augenbenandlung, welcües eine Substanz mit topischer 'Wirkuli/·- auf aas Auge enthält, daäurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch aus 5 bisbo-,^, vorzugswüise 1o "bis 45/<J mindestens einer lipoj)hilen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 75°ü, 5 bis 4o,^, vorzugsweise 1o bis 3o?j mindestens eines in 'Wasser löslichen oder in 'wasser quellbaren Polymeren in fester, feinteiliger i'orm, o,o5. bis 3ο,ό, vorzugsweise o,5 bis 2op mindestens einer Substanz mit topischem Jiffekt auf das Auge in fester, feinteiliger i'Orm, und Io bis So'/S, vorzugsweise 1o bis 6ο^ι,ί, insbesondere 15 bis 5ο'}ο mindestens eines oberflächenaktiven höheren Alkohols mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o Kohlenstoffatomen, der als Stabilisator des Gemische dient, enthält, wobei die Prozentangaben Gewichtsprozent darstellen und auf das Gesamtgewicht des Gemische berechnet sind.
2. Kittel nach Anspruch 1 in Form einer Dosiseinheit aus einem festen !''orinkörpor, der in die Augenhöhle eingelegt werden kann.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Körper eine größte Dimension zwischen 2 und 2o mm, vorzugsweise zwischen 6 und 16 min aufweist.
4.. kittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine überfläche des Körpers konvex ist.
5. mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß aie lipophile Substanz auu einem höheren llohlonvj; nserstoff, einem "'Wachs und/oder einem l'ett besteht.

2 0 9 8 5 1/12 0 7
6. liittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als höheren Alkohol i-i'ridecanol, 1-Hexadecanol, 1-üctadecs,nol und/oder 1-])odecanol enthalt,
7. Kittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadui'ch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche oder in wasser quellbare Polymer ein hydroxylgruppen, Aminogruppen, Amid gruppen und/oder Carboxylgruppen enthaltendes 1-olymer ist.
8. Idttel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dauurch gekennzeichnet, daß es als wasserlösliches oder in Wasser quellbares Polymer dextran, ein niedrig-uydroxyalkyl-dextran, Garboxymethyld extran, niedrig-iiydroxyalhyl-cellulose, niedrig-Alkylcellulose, Carboxy-methylcellulose, i-olyvinylalkohol, Dextrin, Stärke, Polyvinylpyrrolidon und/oder ein Polyalkylenglycol enthält.
9. liittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirkstoff ein wittel zur Glaukon-Therapie enthält.
10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Pilocarpin, Adrenalin, Physostigmin und/oder Synstigmin oder deren Salze enthält.
11. hittel nach einem der Ansprüche 1 bis S, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine pupillenerweiternde Substanz, insbesondere Hetaoxedrin, Atropin oder therapeutisch brauchbare Salze davon, enthält.
12. Verfahren zur Herstellung eines hittels gemäß Anspruch als jjosiseinheit in Form eines festen l'Ormkörpers, der in die Augenhöhle eingelegt werden kann und eine Substanz mit topischer Wirkung auf das Auge enthält, dadurch gekennzeichnet,

209851 / 1 207

daß man ein Gemisch herstellt aus 5-60 Gew.->>, vorzugsweise 1o Ms 45 Gew.-/-/^iner³tep^sophilen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 37-75 0, 5 bis 4o Gew.-,.j, vorzugsweise 1o Ms OO Gew.-',j mindestens eines wasserlöslichen oder in Wasser quellbaren Polymeren in fester, £ einteiliger Ji'orm, o,o5 Ms 3o üew.->o, vorzugsweise o,5 Ms 2o Gew.-5-ί mindestens einer buostanz mit topischer Wirkung auf das Auge in fester, feinteiliger Form, und 1o Ms Bo Gew.-'/ä, vorzugsweise 1o bis 6o Gew.-η, insbesondere 15 bis 5o Gew.-V^ eines oder mehrerer oberflächenaktiver Alkohole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 "bis 2o Kohlenstoffatomen, die Bestandteile des Gemische ineinander dispergiert, und durch Gießen oder Pressen daraus I'Ormkörper bildet, deren größte Abmessung zwischen 2 und 2o und vorzugsweise 6 und 16 mm beträgt.

b'ür: Pharmacia Aktiebolag Upsala/ Schweden

Dr. H. X Wolff

(Hechtsanwalt)

209851/1207