DE2217154A1

DE2217154A1 - Neue Piperazin-Derivate

Info

Publication number: DE2217154A1
Application number: DE19722217154
Authority: DE
Inventors: Michio Oita; Oe Takanori; Tashiro Chiaki; Fukuoka; Nakanishi (Japan)
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Higashi, Osaka (Japan)
Priority date: 1971-04-10
Filing date: 1972-04-10
Publication date: 1972-11-16
Also published as: US3780035A; BE781873A; GB1323659A; FR2132822B1; GB1347935A; FR2132823A1; FR2132823B1; US3849410A; FR2132822A1; BE781874A; DE2217155A1

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND DlPL-ING. W. NIEAAANN DR. AA. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

TELEFON: 555476 8000 MÖNCHEN 15,

TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

10. April. 1972 W. 41099/72 - Ko/Ue . ' ■

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Osaka (Japan)

Neue Piperazin-Derivate

Die Erfindung befasst sich mit neuen und therapeutisch wertvollen Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel

K-(CH₂)_n-Het

(I)

und mit pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen derselben, worin Y eine Gruppe -CHp-O-, -CHp-S-,

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-CH₀-SO₀-, -CH₀-CH₀-, -CH=CH-, -C(CH,)_o-, -O- oder -S-, jede Gruppe R oder R eine Gruppe H, eine, C^^-Alkylgruppe, beispielsweise Methylgruppe, A'thylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe oder tert.-Butylgruppe, eine Methoxy- oder Methylthiogruppe oder ein Halogenatom (ί¹, Cl oder Br), Het eine Furyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe und η die Zählen 0, 1, 2 oder 3 bedeuten.

Erfindungsgegenstand sind N-substituierte Piperazin-Verbindungen der Formel:

worin. Y eine Gruppe -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-SO₂-, -CH=CH-, -C(CH,)₂-, -O- oder -S-, die Gruppen R¹ und R² eine Gruppe H, C.^-Alkylgruppe, eine Methoxy- odter Methyl thiogruppe oder ein Halogenatom und Het eine Furyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Saäureadditionssalze derselben, die beispielsweise als psychotrope Mittel wertvoll sind.

Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

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(II)

mit einer Verbindung der Formel

^ (III)

Λ 2 hergestellt werden, worin einer der Reste X oder X ein reaktives Atom oder einen reaktiven Rest, wie Halogen (Cl, Br oder J), eine Methylsulfonyloxy-, Phenylsulf onyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe bedeutet und der andere Rest eine 1-Piperazinylgruppe darstellt.

Vorteilhafterweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Saumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur während einigen Stunden bis zu mehr als 10 Stunden durchgeführt. Das · Lösungsmittel kann aus der Gruppe von Benzol, Toluol, Xylol, Äthanol, Dioxan, Pyridin, Aceton, Dimethylformamid, DimethylsulfoxLd und Wasser und dgl. oder Gemischen hiervon gewählt werden.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines säureabspaltenden Mittels oder Kondensationsmittels, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder Kaliumiodid durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen. (II) können aus einer Verbindung der Formel

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(IV)

nach den in Journal of Organic^ Chemistry, Band 27» Seite 4134 (1962) und der canadischen Patentschrift 717 977 £^Ghemic&1 Abstracts, Band 64, J443b (1966)2 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können als Gemisch der beiden Isomeren (eis und trans) erhalten werden. Diese isomeren können in üblicher Weise aufgetrennt werden. Jedoch ist eine Auftrennung nicht notwendig, da die Verbindungen der Formel (I) auch in der Form eines Gemisches der beiden entsprechenden Isomeren therapeutisch wirksam sind. '

Die Verbindungen der Formel (I) können in die Säureadditionssalze in üblicher Weise durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure, überführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben haben eine ausgezeichnete antxkonvulsative Wirkung, einen Antimetrazol-Effekt, eine Unterdrückung des Kampfverhaltens und des Antimescalin-Effektes, wie sich z. B. aas den folgenden Versuchen ergibt.

(i) Antikonvulsative Wirkung

Die Versuchsverbindung wurde intraperitoneal an eine Gruppe von männlichen Mäusen vom 6 dd-Stamm jeweils mit einem Gewicht von 20 bis 25 g verabfolgt. Nach

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1 Stunde wurde eine Silberelektrode einer Elektroschock-Bestimmüngsvorrichtung, die gemäss L. A. Woodbury und Mitarbeiter entsprechend Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Band 42, Seite 72 bis 102 (1952) gestaltet war, in Kontakt mit der Cornea gebracht und ein Wechselstrom (2000 Volt, 12,5 Milliampere) während 0,2 Sekunden zur Induzierung der Konvulsion angelegt. Die ED₁-Q, d. h. zur Erniedrigung des Empfindlichkeits-Ausmasses um 50 % gegenüber den Kontrollmäusen erforderliche Dosierung wurde aus der Dosierungs-Effekt-Korrelationskurve bestimmt.

(ii) Antimetrazol-Effekt

Jietrazol (Pentylentetrazol) (15O mg/kg) wurde subkutan an Gruppen jeweils von sechs Mäusen.15 Minuten nach der intraperitonealen Verabfolgung der Testverbindung verabreicht. Die Anzahl der toten Mäuse wurden 30 Minuten nach der Verabfolgung von Metrazol bestimmt und dann wurde die ED₁-Q, d. h. die zur Unterdrückung des Sterbeverhältnisses auf 50 % erforderliche Dosierung, bestimmt.

(iii) Unterdrückung des Kampfverhaltens

Kampfepisoden wurden bei Mäusen nach dem Verfahren gemäss Tedeschi und Mitarbeiter in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 125, Seite 28 ff. (1959) hervorgerungen. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) erhielten die Testverbindung oral 60 Minuten vor der Aufnahme eines elektrischen Puss™ schocks während 3 Minuten mit einem unterbrockenen Gleichstrom von 53O Volt, 1,3 Milliampere, 10. Zyklen ge Sekunde. Falls drei Kampfepisoden oder weniger innerhalb von 3 Minuten gezeigt wurden, wurde ein Unterdrückungsverhalten des Mäusepaares durch, die Sestverblndung festgestellt. Die Vergleichsmäue® aus 81 Paaren zeigten Kampf episoden vom 8,yfaelien durchschnittlich unter ä®n

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gleichen Bedingungen. Die ED™, cL· h. die zur Unterdrückung von 50 °/° der kämpfenden Paare erforderliche Dosierung, wurde graphisch "bestimmt.

iv) Antimescalin-Effekt

Eine Modifizierung des Verfahrens von R. A. Turner /Screening Method in Pharmacology, Herausgeber R. A. Turner, Seite. 73» Academic Press (196527 wurde zur Untersuchung der Verhinderung von Kratzepisoden, die durch Mescalin eingeleitet sind, angewandt. Die Testverbindungen wurden an Gruppen von Jeweils 6 weiblichen Mäusen oral 60 Minuten vor der Behandlung mit Mescalinsulfat (30 mg/kg intraperitoneal) verabreicht.

.10 Minuten später wurde der Effekt der Testverbindung auf die Kratzepisoden während 10 Minuten beobachtet. Die ED₁-Q zeigt die zur Verhinderung des Kratzens bei 50 % der Tiere erforderliche Dosierung.

Ergebnisse:
Verbindung

A
B
C
D
E
F

Verbindung

An tikonvul s ativer Effekt, ED₁₅₀ mg/kg (intraperitoneal) ^

Antimetrazol-Effekt, (intraperitoneai)

mg/kg

τ. Ju

T?

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Verbindung

A B C D

Unterdrückung des Kampfverbaltens, ₀ mg/kg (oral)

150
44
28

40

Verbindung Antimescalin-Effekt, ED₁-Q mg/kg (oral)

• A B C D E ¥

0,3 4,2 5,0 20,0 6,0 6,0

Die Verbindungen A bis F sind nachfolgend angegeben: A:

11-/3-(4-(3-Pyridylmethyl)-1-piperazinyl)-propyliden7-

6,11-dihydrodibenz/b,d7oxepin-trihydrochlorid

(Hydrat)

11-/3-(4-(2-Pyridylmethyl)-1-piperazinyl)-propyliden7-6,11-dibydrodibenz/b ,ß7oxepin-dimaleat

11-Z3-(4-(4-Pyridylnietliyl)-1-piperazinyl)-propyliden7-6,11-dihydrodibenz/b, eyoxepin-trinydrochlorid (Hydrat)

5Ζ3-(4- (2- (4-Pyridyl )-äthyl}-1-pip erazinyl)-propylideny-iOjii-dihydro-dibenz/ajd/cyclohepten-trihydrochlorid (Hydrat)

5—Z3— C ^ ( 2-Pyridylmethyl) -1-pip erazinyl )-propyliden7-10,11-diliydrodibenz/?l ,djcyclohepten-trihydrochlorid (1/2-Hydrat)

5-Z3-(4-( 3-Pyridylmeth.yl )-1-pip erazinyl )-propyliden7-dibenz/äjd/cyclohepten-trihydroehlorid (i/2-IIydrat7

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Im Hinblick auf die verschiedenen Versuche unter Einschluss der vorstehenden können die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechend der Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben sicher als psychotrope Mittel zur Behandlung von Neurosen, Schizophrenie, Manien, Depressionen oder Epilepsie in Form von pharmazeutischen Präparaten mit den üblichen und geeigneten Trägern oder Adjuvantien, die oral verabreichbar sind, ohne Gefahr für die Patienten verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Präparate können in jeder üblichen Form, wie Tabletten, Kapseln oder Pulver vorliegen.

Ansatz-Beispiele:

10 mg-Tabletten wurden aus	der folgenden Masse
hergestellt:
Verbindung A	10 mg
Lactose	68
Stärke	20
Mikrokristalline Cellulose	20
Methylcellulose	1
Magnesiumstearat	1

120 mg

25 mg-Tabletten wurden aus der folgenden Masse hergestellt:

Verbindung A	25 mg
Lactose	53
Stärke	35
Mikrokristalline Cellulose	35
Methylcellulose	1
Magnesiumstearat	1

150 mg

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10%ige Pulver wurden aus der folgenden Masse hergestellt:

Verbindung A 10 %

Lactose . 70

Stärke 19

. Methylcellulöse · 1

100 %

Die orale, tägliche Dosis der Verbindung (I) oder Salzen derselben für erwachsene Menschen liegt üblicherweise im Bereich von 30 his 150 mg in einfacher oder mehrfacher Dosierung, kann jedoch in Abhängigkeit vom Alter und/oder den Symptomen der Patienten geändert werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu begrenzen.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 7 S 11-(3-Brompropyliden)-6,11-dihydro-dibenz/b,e7oxepin, 4,9 g 1-(2-Thenyl)-piperazin, 4,5 g Kaliumcarbonat, 30 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid wurde auf 110 bis 120° C unter Kühren während 7 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, die Gesamtmenge mit Toluol extrahiert und die Toluolschicht mit Wasser gewaschen. Ein geringfügiger stöchiometrischer Überschuss an konzentrierter Salzsäure wurde zu der Toluolschicht zugegeben und die Gesamtmasse geschüttelt. Eine geleeartige Substanz wurde freigesetzt. Die Toluolflüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt und Isopropylalkohol zu der geleeartigen Masse zur Kristallisation zugegeben. Durch Umkristallisation aus 80 % Methanol wurden 6,5 g 11-Z3-(4~(2-Thenyl)~1-piperazinyl)-propyl-

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iden7-6»11-dihydro-dibenz/b,.eyoxepin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 257 "bis 258° C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 6,2 g 11-/3-(1-Piperazinyl)-propylidenZ-Gjii-dihydrodibenz^jj^oxepin, 3 6 2-Thenylchlorid, 3,5 6 Kaliumcarbonat und 70 ^l Aceton wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aceton wurde abdestilliert, Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Toluol extrahiert. Entsprechend dem Aufarbeitungsverfahren gemäßs Beispiel 1 wurden 5>5 6 11-Z3-(4—(2-Thenyl)-1-piperazinyl)-propyliden7-6,11-dihydrodibenz/I),eZoxepin-dihydroChlorid mit einem Schmelzpunkt von 23?bis 258° G (Zersetzung) erhalten.

Beispiel $

Ein Gemisch aus 8 g 11-(3-Brompropyliden)-6,11-dihydro-dibenz/b,s7oxepin, 4 g 1-(3-Pyridylmethyl)-piperazin, 4 g Kaliumcarbonat, 30 ml Toluoluund 30 ml Dimethylformamid wurde auf 110 bis 120 C unter Rühren während 7 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde Wasser zu dein Reaktionsgemisch zugefügt und die Gesamtmenge mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und das freigesetzte Öl mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde entfernt und der ölartige Rückstand in 30%iger äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach der Entfernung des Äthanols durch Destillation wurden Isopropanol und eine geringe Menge Wasser zur Lösung zur Kristallisation zugegeben. Die Umkristaliisation des Produktes

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aus 80 % Äthanol ergab 6 g 11-/3-(4-(3-Pyridylmethyl)-1-piperazinyl)-propyIiden7-6,11-dihydrodibenz/B»i7-oxepin-trihydrochlorid-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 237°-C (Zersetzung).

Unter Anwendung der. in den vorstehenden Beispielen angegebenen Verfahren, wobei jedoch äquivalente Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurden die folgenden Verbindungen in gleicher Weise erhalten:

HCH₂CH₂-NN-(CH₂)_n-Het

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Het

Salz u.Schmelzpunkt (C)

	-CH₂-O-	H	H	1	2-füryl	² Maleat'¹⁸**-¹⁸⁶
5	-CH₂-O-	H	H	1	!»-pyridyl	3 HCl H₂O 2l»0 (d·)
6	-CH₂-O-	H	H	1	2-pyridyl	2 Mal eat 172 (d·)
7	-CH₂-O-	H	2-Cl	1	2-pyridyl	2 HCl 26!»-265 (d·)
8	-CH₂-O	H	2-Cl	1	3-pyridyl	3 HCl 259-261 (d·)
9	-CH₂-O-	H	2-CH₃	1	!»-pyridyl	3 HCl H₂O 25!» (d·)
10	-CH₂-O-	H	H	2	2-pyridyl	3 HCl 1/2H₂O 177-l8O(d·)
11	-CH₂-O-	H	H	2	!»-pyridyl	3 HCl H₂O 198-200 (d·)
12	-CH₂-O-	H	2-OCH₃	2	!»-pyridyl	3 HCl H₂O 18^-185 (d*)
13	-CH₂-O-	H	2-Cl	2	!»-pyridyl	. 3 HCl H₂O 223-225 Cd»)
l!»	-CH₂-O-	H	H	0	2-pyridyl	2 Mal eat 1^5 (d*)
15	-CH₂-S-	H	H	1	2-thienyl	2 HCl 255-257 (d·)
16	-CH₂-S-	H	H	2	!»-pyridyl	3 HCl l!»5 (d·)
17	-CH₂-SO₂-	H	H	•2	!»-pyridyl	3 Mal eat *ΐ!»7-1»9**
16	-CH₂-CH₂-	H	H	1	2-pyridyl	3 HCl 1/2 H₂O 235 (d·)
19	-CH₂-CH₂-	H	3-ci	1	!»-pyridyl	3 HCl H₂O 2l»l (d·)
20	-CH₂-CH₂-	H	3-CH₃	1	2-pyridyl	3 HCl H₂O 237 (d*)
21	-CH₂-CH₂-	H	H	1	!»-pyridyl	3 HCl 236 (d·)
22	-CH₂-CH₂-	H	H	2	!»-pyridyl	3 HCl H₂O 192 (d·)
23	-CH=CH-	H	H	1	3-Fy^ridyl	3 HCl 1/2 H₂O 2«»9 (d·)
21»	-CH=CH-	H	H	2	!»-pyridyl	3 Mal eat *158 (d)**
25	-C(CH₃J₂-	H	H	1	2-thienyl	2 HCl 267 (d*)
26	-0-	H	2-OCH₃	1	!»-pyridyl	3 Mal eat 125
27	-S-	H	2-SCH	1	!»-pyridyl	3 HCl H₂O 225 (d*)

Zersetzung

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Claims

Patentansprüche N-substituierte Piperazin-Verbindungen der

Eormel

IHCH-CH₀-N N-(CH-) -Het 2 2 y / 2 η

worin Y eine Gruppe -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-SO₂, -₂ -CH=CH-, -C(CH_X)_O-, -O- oder -S-, jede Gruppe E¹ oder E eine Gruppe H, eine C.__^-Alkylgruppe, Methoxygruppe oder Methyl thi ο gruppe oder ein Halogenatom, η die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 tmd Het eine Furyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.

2. Als Verbindung nach Anspruch 1:

11-/5- ( 4- ( 3-Pyridylmethyl )-1-pip erazinyl )-propyliden7-6,11-dihydro-dibenz/B ,j7oxepin.

3» Als Verbindung nach Anspruch 1: 11-/3-(4-(2-Pyridylmethyl)-1-piperazinyl)-propyliden7-

4. Als Verbindung nach Anspruch 1/ 11-/5- (4~ (4-Pyridylm ethyl )-1-pip erazinyl )-propyliden7-

Als Verbindung nach Anspruch 1:

/^2-(4-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl)-propyliden/ ^/I0,11-dihydrodibenz/ä,d7cyclohepten.

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6. Als Verbindung nach Anspruch 1:

3-/3- (4-(2-Pyridylmethyl )-1-pip erazipyl )-propylideo7-10,1 1-dihydro-dibenz/l*, d/eyclohep t en.

7- Als Verbindung nach Anspruch 1:

5-Z3~(4-/3-Pyridylmethyl)~1-piperazinyl)-propyliden7-dibenz/ä, dTcyclohepten.

8. Pharmazeutische Masse, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 in Kombination mit einemy pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wobei die Verbindung in einer psychotherapeutisch wirksamen Menge vorhanden ist.

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