DE2216000A1 - Arzneimittel zur therapeutischen verwendung in der dermatologie und chirurgie - Google Patents

Arzneimittel zur therapeutischen verwendung in der dermatologie und chirurgie

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Description

Dipl.-lng. G. Sdlliebs 61 Darmstadt Claudiusweg 17A
Patentanwalt Telefon (06151) 46753
Postscheckkonto: Frankfurt a. M. 111157 Bankverbindung: Deutsche Bank AG., Darmstadt das Telegramme: inventron
Deutsche Patentamt
München 2
Zweibrückenstr. 12
Ihr ZeiAen Ihr Schreiben Mein Zeichen K 136 Z Tag 30.3.1972
HiW. Patentanmeldung
Anmelder: Dr. Franz Köhler Chemie, Aisbach (Hessen)
Arzneimittel zur therapeutischen Verwendung in der Dermatologie und Chirurgie
Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel zur therapeutischen Verwendung in der Dermatologie und Chirurgie unter Verwendung organischer Silberverbindungen.
Bis zur Entdeckung der Sulfonamide und Antibiotica zur Chemotherapie bakterieller Infektionen gehörten jahrhundertelang u. a. Silbersalze zu den wichtigsten Desinfektionsmitteln in der Dermatologie. Silbernitrat z. B. ist auch heute noch eines der bedeutendsten Ätzmittel, wobei die in dem Atzschorf der Y/unden entstehende Silber-Eiweiß-Verbindung Silberionen abgibt, die eine starke bakteriostatische Wirkung entfalten. Die antibakteriellen Wirkungen handelsüblicher Silberverbin- · düngen, wie Argentum nitricum, Argentum colloidale, Argentum diacetyl-tannino-albuminatum, Argentum tetraboricum, Silberlaktat, Silberthiosulfat usw. erfassen CoIi, Staphylokokken, Streptokokken und Fungi. Die näher
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Brief vom 30. 3. Ί 972 BIaH 2 7 ? 1 R Γ) Π Π DiP'·-'^· °·sdllieb«
an da.s Deutsche Patentamt, Lunchen ^^ IvUvU Patentanwalt
untersuchte fungitoi-icche Wirkung von Silberpräparaten scheint u. a. auf der Abspaltung von Phosphaten durch die Pilziconidien zu beruhen, wodurch die Bildung von nichtionischen Komplexen mit Metallionen der Zelloberfläche begünstigt wird.
Silber reichert sich in Entzündungsherden an, aber
2+
auch, gemeinsam mit Kupfer , in den Organen mit erhöhtem Gehalt an Thiolenzynien des ilrebs-Cyclus, z. B.
Succinodehydrogenasse, die ein hohes Bindungsbestreben zu den Schwermetallionen haben. Durch Blockierung-der Thiolenzyme und anderer essentieller Enzymsysteme oder der RNS der Bakterien unterliegen die Mikroorganismen einer toxischen Schädigung, die deren Untergang herbeiführt. Die Wirkung des Silbers , das eine Organspezifität nicht erkennen läßt, ist, wie bei anderen Bioelementen, weitgehend abhängig von der Natur des organischen Liganden.
Silber + bildet mit Arginin ein Metallchelonat, dessen Stabilitätskonstante durch folgende Reihe markiert ist:
Fe3+ On2+ AI3+ Hi2+ Pb2+ Zn2+ Ag1+ Co2+ Od2+ Pe2+ Kn2+ M6 2+
Auch durch Tropokallagen wird Silber + komplex gebunden, was von hoher Bedeutung ist, da Tropokollagen das am häufigsten vorkommende Eiweiß im Tierreich ist: es findet sich in der Haut, in den Sehnen, im Knorpel usw. Hierbei ist zu vermerken, daß Tropokollagen 8,6 $> Arginin enthält, mit dem, wie erwähnt, Silber ein stabiles Chelonat
9BA1/1029
Brief vom 30.3.1972 Blatt 3 A 2 I 6 O O O Dipl.-Ing. G. Sdiliebs
an das Deutsclie Patentamt, lamellen Patentanwalt
bildet, !nlbenso wird Silber vom Casein eier Hilch von Vertebraten komplex gebunden. Silber kann im -Humanserum stets aufgefunden v/erden. Sein Anteil in der Asche der Leber beträft 0,0005 - 0,001 P, im Pankreas 0,0001
1 +
- 0,0003 ϊ°· Im Blut liegt Ag in Bindung an den Leucocyten und an den Globulinen des Plasmas vor. Das Vorkommen von Silber in der Leber und Haut wird auch mit dessen Affinität zu den Mucopolysacchariden in Verbindung gebracht, Bemerkenswert ist die auffallend ausgeprägte Affinität des Silbers zum Flavochinon.
Silber wird im Harn und durch den ICot mit ziemlich konstanten Werten ausgeschieden.
Es liegen bis heute keine Beobachtungen vor, aus denen entnommen werden könnte, daß Silber eine spezifische Bedeutung für den tierischen Stoffwechsel besitzt. Hit Sicher- · heit gehört es nicht zu den essentiellen Bioelementen, die sich nach heutiger Kenntnis aus den fünf Kationen rekrutieren: Co, Cu, Mn, Zn und Mo, wobei als sehr wahrscheinlich angenommen werden muß, daß noch andere Bioelemente essentielle !Punktionen haben.
ITach einer iatrogenen oder akzidentellen Aufnahme von größe-
1 +
ren Mengen Silber , d. h. über 6 g, kommt es zu einer Argyrie oder Argyrose, bei der sich BAL oder ADTA unzuverläßlich bzw. gar nicht bewähren. Ein geeignetes Mittel zur Dekorporierung ist noch nicht bekannt.
Wenngleich, wie eingangs dargestellt, Silberzubereitungen
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Brief vom 30.3.1972 Blatt 4 2216000 Dipl.-Ing. O. Sdiliebt
an üuü Deutsche Patentamt, I/iünchen Patentanwalt
zu aen behr alten Prinzipien der l.7undheilunö gehören, so worden imnier wieder neue silberhaltige Strukturen bei dermatologischen und chirurgischen Indikationen geprüft, beispielsweise um die problematische Infektion mit Pseudomonas aeruginosa, eine Crux bei Brandwunden, besser unter Kontrolle zu bekommen oder der zunehmeriuen Resistenz pathologischer Keime gegen Sulfonaiaiue und Antibiotica auszuweichen, was von ebenso großer Bedeutung ist. So hat kürzlich Ch. L. Pox über eine Silber-Sulfonamid-Pormel beriehtet, üie sich bei dem vorgenannten bakteriellen Befall zuverlässig wirksam erweisen soll und dabei die Vorteile des Sulfonamids und die des Silbers vereinigt. Als entscheidend dürften sich dabei die Löslichkeitseigenschaften erweisen, insofern nämlich, als der Silber-Sulfonaiuid-Koniplex in Wasser nicht, in Wundexsudaten aber leicht löslich ist, wodurch eine vorzeitige Blockierung des Silbers, z. B. als Chlorid, ausgeschaltet wird.
Wohl ist eine Kombination von Silber mit dem gut wirksamen Wundheilmittel Allantoin nach den vergleichbaren Prüfunk0 gen von H. V/. Margraf den handelsüblichen silberhaltigen Wundsalben überlegen, nicht aber dem Silbersulfadiazin von Ch. L. Pox.
Ausgehend von dem geschilderten Sachverhalt über die antibakteriellen Eigenschaften des Silbers stellt sich die Erfindung die Aufgabe, neue organische Silberverbindungen herzustellen und anzuwenden, die sich bei praktisch fehlender Toxizität und vorteilhaften physikalischen Eigenschaften zur Behandlung von dermatologischen Infektionen mit grarnpositiven und gramnegativen IJikr0Organismen gut eignen.
3098Λ 1/1029
Brief vom 50.5.1 ϊ/ 72 Blatt 5 *- ^ 1 6 Q O O Dipl.-Ing. G. Schliebs
an auf, lieutüche Pciteiltu^t , München Patentanwalt
Hierzu bedient sich axe Erfindung der Kenntnisse über die spezifische Affinität des Phosphorsäure-Liono-(2-ar.iinoäthyl-esters) (EAP) und seineröC,/£-Derivate, für die als Stellvertreter deroC-Carboxi-ß-Methyl-phosphorsäure-mono-(2-amino-äthylester) (- Phosphoryl-threonin) oderoc -Carboxipiiosphorsäure-jiiono-(2-ajüino-ätIxyleöter) (= Phosphor.yl-serin) stehen, zu schnellwachsenden und zu siuh regenerierenuen Geweben.
Gegenstand uer Erfindung sind daher Arzneiiuit üel in 3?orm von.Salben, lotios, Pudern, Gele und Sprays oder in Form von daciit imprägnierten Gazen, Koupresüen und Mull zur therapeutischen Vervvendun^ in der Deriaatologie und Chirurgie, iiiit einem Gehalt an Silber-Ghelaten des Phosphorsäure-morio-(2-arnino-äthylesters) und dessenQ^- und/oder/^-Derivaten in Konzentration zwischen 1 bis 10 °/of vorzugsweise 5 bis 5 i»· Die erfindun^s^emäßen Arzneiiaittel stellen einen kurativen pH-Wert des Wunugewebes sicher und beschleunigen somit die Wunaheilung in hohem Grade, auch bei schweren großflächigen Verbrennungen und bei artifiziellen Epitheldefektenj die neuen Silberverbindungen bewähren sich ebenso bei der Pußpilzflechte, sowohl bei der trockenschilferrxden, rhagadiforinen, als auch bei der nässenden, bullös-phlegmatischen Form.
Sie können auch in Kombinationen mit anderen dermatologischen Therapeutica zur Anwendung kommen, z. B. in Verbindung lait Antiinycotica, Antiphlogistica, Antipruriginoga, Hautschutzstoffen, sowie allgemeinen Haut- Wundpräparaten
309841/1029
Brief vom j ü. 3-197 2 BIaH b * 2 1 6 0 0 0 Dipl.-Ing. O. Schliebs
an das Deutsche Patentamt, München Patentanwalt
auf uer liasis von AntiDiotica, Sulfonainiden, Corticosteroiden. über Zusammensetzung, Zubereitung una Anwendung werden folgende .Beispiele angegeben:
.Beispiel 1
Die Zusammensetzung des Arzneimittels im Sinne der Erfindung ricntet sich, grundsätzlich nach der Diagnose und nach der klinischen ü'orm der zu behandelnden Deroiatosen. 3o sind fettarme Zubereitungen'dort zu bevorzugen, wo ein starkes Missen des Hautbefalls im Vordergrund steht, und umgekehrt sind fetthaltige Salben bei licheninfizierten, infiltrierten oder kallosen Herden und Epidermisdefekten geeigneter,
l^acn diesen Richtlinien sind als Salb engrund la gen gelbe Vaseline, weiiie Vaseline, Unguenteum molle, Adeps lanae und Adeps suillus, Lanette, üleum olivarum sowie Polyäthylen- und/oder Polypropylenglykoie verschiedener Polymerisationsgrade zu verwenden. JJurch Emulgieren entsprechender Salben in einem handelsüblichen Treibgas, beispielsweise Frigen , lassen sich geeignete Sprays herstellen. Als ΰ-rundlage für Gele eignet sich am vorteilnaftesten Kolloide auf der .Basis von Polyvinylpyrolidon und/oder hochdisperse Pyrokieselsäuren. Pur die Puderzubereitungen ist Mais- und/oder .Reisstärke zu verwenden.
Die Konzentration des Silber-Chelates des Phosphorsäuremono-(2-amino-äthylesters) wird vorzugsweise zwischen 3 - 5 ~ °/o gewählt, wobei dieser Wirkstoff gehalt für alle Zubereitungsarten gilt.
Mit diesem neuen Arzneimittel lassen sich mit sehr guten Erfolgen die nachstehend aufgeführten Indikationen be-
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Brief vom 30.3 .197 2 Blatt 7 2216000 Dipl.-Ing. G. Schliebs
an. das Deuts one Patentamt, München Patentanwalt
Ulcera cruris, nässende, subacute oüer chron. Ekzeme des Qnterscxiennels, mit und oline mikrobieller Komponente, mit und ohne varicdser Aetiologie, mikrobielle Ekzematide und inikrobide, besonders am otainm und an den oberen Extremitäten, Tinea der verschiedensten Lokalisationen: Hände, iHiße, Üenitocraral- und Genitoanlagegend,phlegmasiscne Epiderinopnytien im Sinne v. B u r c k h a r d t, operativ gesetzte Epitheldefekte bei der Entfernung von Hauttumoren, tfarzen, iiaevi usw. zur Verbesserung der Wundheilung bes. oei der Verwendung der Hochfrequenzkaustiic, Gelegenheitsverietzun^en mit und ohne phlegmonöser Komponente.
Beispiel. 2
Es werden wie nach Beispiel 1- Salben oder Gele oder Puder unter Zusatz von 1 - 5 y» tfilber-Chelat des Phosphorylthreonins hergestellt. Diese Zubereitungen lassen sich mit gleich guten Erfolgen wie mit den in Beispiel 1 beschriebenen Präparaten bei den. dort im einzelnen beschrieoenen Inaiicationen verwenden.
Beispiel 3
Mit einem Gel, bestehend aus 5 Teilen Silber-Chelat des PhosphorsM.ure-mono-(2-amino-äthylesters), 10 - 15 'feilen Polyvinyl-pyroiidon und 15 - 20 Teilen hochdisperse Kieselsäure in 10ü Teilen Aqua bidestillata wurden 1129 stationäre und ambulante Jb'älle von Verbrennungen jeglichen Schweregrades, von Hauttransplantationen, von Wunden jeder Groüe und Herkunft, infiziert und nicht infiziert, von erosiformen Hautveränaerungen, von offenen Frakturen, von Wagelentfernungen mit und ohne Mykosen erfolgreich
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Brief vom 30.3-1972 Blatt Ö * 2 1 6 O O O Wpl.-Ing. O. ScMMbS
an das Deutsche Patentamt, München Patentanwalt
behandelt. Dabei fiel auf, daß in keinem einzigen Falle eine Pyozyaneusinfektion oder eine andere bakterielle Einsaat beobachtet wurde. Die Wunden, auch die mit grampositiven oder gramnegativen Erregern oder mit Pilzen und Hefen verseuchten, heilten in überraschend kurzer Zeit komplikationslos ab. Bei großflächigen Verbrennungen und bei Hauttransplantationen erfolgt eine sehr gute Vernarbung in wesentlich kürzerer Zeit, als dies bei der konventionellen Behandlung der Fall ist.
Beispiel. 4
Es wird nach Beispiel 3 ein Gel, oder nach Beispiel 1 eine Salbe oder ein Puder unter Zusatz von 2 - 5 $> Silber-Ühelat des Phosphoryl-serins hergestellt. Diese Zubereitungen lassen sich mit sehr guter Verträglichkeit und guten Erfolgen wie mit den in Beispiel 1 bescnriebenen Präparaten bei den dort im einzelnen entführten Indikationen verwenden.
o1-
Im folgenden wird die Herstellung des in den Beispielen verwendeten Silber-Chelat-Wirkstoffs bei Anteilen der Reaktionspartner im stödiiometrisehen Verhältnis angegeben.
Silber-Phosphorsäure-mono-(2-amino-äthylester) hat die Strukturformel
H0N-CH0-CH0-O-P=O 2 2 2
Bruttoformel: C2
Molekulargewicht: 327,86
309841/1029
Brief vom 3O.3.I972 Blatt 9 wR-lng. G. Schliebs
an das Deutsche Patentamt, München · Patentanwalt
240 Teile Natriumnydroxid werden in 3.000 Teilen V/asser gelöst, worauf in aie Kalte Natriumhydroxid-Lösung 846 Teile Phosphorsäure-mono-(2-aiiiino-äthy,lester) eingetra- gen werden. Zu dieser Lösung wird eine Losung von 1.000 Teilen Wasser hinzugegeben. Das sich dabei bildende oilberchelat wird abgesaugt, mit Wasser und anschließend mit Methanol gewascnen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute liegt bei etwa 90 /0 der Theorie.
Silber-Phosporyl-threonin hat die .Strukturformel
H2Im-GH - OH-O-PO
(JOOH CH, X0-Ag
Bruttoformel: C4H8O62
Molekulargewicht: 412,05
40 Teile Natriumhydroxid werden in etwa 500 Teilen Yiasser gelöst und nach dem Abkühlen mit 199 Teilen Phosphorylthreonin versetzt. Zu dieser Lösung wird nach dem Abkühlen eine Losung von 170 Teilen Silbernitrat in 400 Teilen Wasser gegeben, worauf sich das oben Dezeichnete Silberchelat in einer Ausbeute von ca. 95 °ß> der Theorie Mldet. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Y/asser und mit Methanol gewaschen und im Vataium getrocknet.
Silber-Phosphoryl-serin hat die Strukturformel
.0-Ag
H9W-GH - GH9-O-P=O COOH \
Bruttoformel: C3H5O6
Molekulargewicht: 398,83
309841/1029
ORIGINAL
Brief vom 3 0.3. Iy 7 2 Blatt 10 2216000 "pH"··G*S*H·*»·
an das Jeutsche Patentamt, München Patentanwalt
40 l'eile Natriumhydroxid werden in etwa 500 '!'eilen 'Wasser gelöst und nach dem Abkühlen mit Ib" 5 feilen Phosphorylserin versetzt. Zu dieser Lösung wird nach dem Abkühlen eine Lösung von 170 Teilen Silbernitrat in 4QjO Teilen Wasser gegeben, worauf sich das Silberchelat in einer Ausbeute von ca. 95 /» der Theorie bildet. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. S- —ee ee
Die jeweils erhaltene schneeweiße, regelmäßig kristallisierende Substanz ist in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln sehr gering löslich bis praktisch unlöslich. Am Licht verfärbt sie sich rasch hellbraun "bis dunkelbraun. Der Wirkstoff ist gegenüber starken Basen, Säuren, Oxidationsmitteln und höheren Temperaturen nicht stabil.
Statt im Mol-Verhältnis 1:1 können die Reaktionspartner auch abweichend bis zum Mol-Verhältnis 1:2 eingesetzt werden.
309841/1029

Claims (5)

  1. Brief vom 30.3.1972 Blatt 11 2216000 01P1"1^- G- Sehlieb«
    an das Deutsche Patentamt, München Patentanwalt
    Pat ent ans prü ehe
    1« Organische Silberverbindungen enthaltendes Arzneimittel zur therapeutischen Verwendung in der Dermatologie und Chirurgie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Silber- ■ Chelaten des Phosphorsäure-mono-(2-ainino-äthylesters) und dessen«- und/oder/6- Derivaten der allgemeinen Formel
    OH
    HoN-CH-CH-0-P=«0
    2 I I
    R2 H1
    worin R-, = H oder Alkyl
    R0 = H oder COOH ist,
    C.
    in Konzentration zwischen 1 bis 10 $, vorzugsweise 3 his 5 #.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine · Zubereitung unter Verwendung des Silber-Chelates des Phosphorsäure-mono-(2-amino-äthylesters)«
  3. 3, Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Zubereitung unter Verwendung des Silber-Chelates des Phosphoryl-threonine.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Zubereitung unter Verwendung des Silber-Chelates des Phosphoryl-serins.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffes für eines der Arzneimittel nach Anspruch 2, 3 oder 4·, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von HatriumhydroxLd in Wasser nach dem Abkühlen mit Phosphorsäure-mono-(2-amino-äthylester) bzw·
    309841/1029
    Brief vom 30.3.1972 Blatt 12 Dlpl.-Ing. 0.' IdilUbf
    an das Deutsche Patentamt 2216000 Patentanwalt
    Phosphoryl-threonin bzw. Phosphoryl-serin versetzt und zu die8er Lösung nach dem Abkühlen eine Lösung von ßilbernitrat in Wasser gegeben wird, wobei das Mol-Verhältnis der Heaktionspartner 1:1 bis 1:2 ist, und dann der Nieder schlag abgesaugt, in Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
    309841/1029
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726721A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-23 Koehler Chemie Dr Franz Verwendung eines calcium-chelats der ethanolaminophosphorsaeure zur prophylaxe oder therapie

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726721A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-23 Koehler Chemie Dr Franz Verwendung eines calcium-chelats der ethanolaminophosphorsaeure zur prophylaxe oder therapie

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