DE2215545A1 - Pyridinderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Pyridinderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Pyridinderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung
derselben
Die Erfindung betrifft neue Pyridinderivate einschließlich
ihrer Salze, ihre Verwendung, insbesondere als Antidepressantmittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Verbindungen dieser Klasse sind im Schrifttum an einer
einzigen Stelle beschrieben (Farmacia [Buourestij jiO, 35» 81
[1962] {σ. A. 58, 522, 11 359 [1963]])· Die bekannten Verbindungen
wurden durch Umsetzung von N-Methylpiperazin und
Nicotirtsäurechlorid beziehungsweise Isonicotinsäurechlorid
hergestellt und es wurde die kardiovaskuläre Wirkung der hergestellten
Verbindungen untersucht. Auf Grund der Untersuchungen
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der Anmelderin ist festzustellen, daß die bekannten Verbindungen keine auswertbare Antidepressantwirkung haben.
Gegenstand der Erfindung sind Pyridinderivate der allgemeinen Formel
-A-C-N
Il \
o V
N-R2
für Wasserstoff oder einen Methylrest steht,
Wasserstoff, ein Alkalimetallatom, einen, gegebenenfalls
durch eine Hydroxygruppe substituierten, Alkylrest mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen,
gegebenenfalls halogensubstituierten, Benzylrest bedeutet und
eine Gruppe der Formel
in weichletzterer
η O, 1 oder 2 ist, oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoff
rest mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit der weiteren Maßgabe, daß,
falls η O ist und gleichzeitig Rp für
einen Methylrest steht, R,. nur einen Methylrest bedeuten kann,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder
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mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise
diesen bestehen, vorgesehen.
Die erfindungsgemäfien Verbindungen haben nämlich wertvolle
therapeutische Eigenschaften, indem sie v/irksame Antidepressantmittel
beziehungsweise Anregungsmittel sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auf Grund
pharraakologischer .Untersuchungen eine starke Tetrabenazin und
Reserpin entgegenwirkende Wirkung. Die Wirkungen und Toxizitätsangaben der Dihydrochloride von erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Zum Vergleich sind auch die entsprechenden Angaben, die mit dem
bekannten Antidepressantmittel 5-(,j'-Dimethylaminopropyliden)-
-dibenzo£a,d]-1,4—eycloheptadien (Amitryptilin) erhalten wurden,
gebrecht. Die Untersuchungen wurden an Mäusen durchgeführt. Die Wirkstoffe wurden peroral verabreicht.
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_ 4 Tabelle 1
Ver bin dung Nr. |
LDCQ-Wert in mg/kg |
Tetrabenazin entgegen wirkende Wirkung als EDt-Q-Wert in mg/kg |
Reserpin entgegen wirkende Wirkung als EDCQ-Wert in mg/kg |
1 | 3 000 | 22,5 | 200 |
2 | ,3 000 | 60 | >400 |
3 | 1 000 | 12,5 | 20,5 |
4 | 3 000 | ^7,5 | 140 |
5 | 1 200 | 31 | 18 |
6 | 3 000 | 20 | 200 |
7 | 1 225 | etwa 200 | 115 |
8 | 860 | 25 | 39 |
9 | 860 | 25 | . 39 |
10 | 3 000 | 17 | 190 |
11 | 3 000 | 15 | >400 |
12 | 3 000 | 11 | 200 |
13 | 3 000 | 18 | 200 |
14 | 700 | 12,5 | 12 |
15 | 360 | 30 | 30 |
16 | 680 | 70 | 47 |
209842/1220
Fortsetzung der Tabelle 1
Verbindung Nr. | LD50-Wert in mg/kg |
455 | Tetrabenazin ent gegenwirkende Wir kung als ED50-Wert in , mgAg |
Reserpin ent gegenwirkende Wirkung .als ED50-Wert in mg/kg |
1? j 680 Σ |
600 | 200 | 100 | |
18 | 210 | 20 | > 100 | |
19 | 2 200 | 1,1 | 27 | |
20 | 1 100 | etwa 50 | 50 | |
21 | 400 | 55 | 120 | |
22 | 520 | 25,5 / | 108 | |
25 | 760 | 45 | 100 | |
24 | 210 | 52 | 60. | |
25 | 1 500 | ^7 | 44 | |
26 | 185 | etwa 40 | etwa 40 | |
27 | 150 | 120 | ||
5- Qf -D ime thyIami- nopropyliden)~di- benzo£a,d]-1,4- -cycloheptadien |
15 | 65 |
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Die erfindungsgeinäßen Verbindungen haben in mindestens ei
ner Hinsicht einen vorteilhafteren therapeutischen
Index I· als die Vergleichsverbindung, und zwar vielfach
D5/
um Größenordnungen. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch einen den Starrkrampf beziehungsweise die Katalepsie hemmende, lokalanästhetische und/oder sedative
Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese können in
fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln beziehungsweise Zäpfchen, oder in flüssiger Form, beispielsweise
als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen beziehungsweise injizierbare Präparate, vorliegen.
Die Präparate können beispielsweise peroral, parenteral beziehungsweise rektal verabreicht werden. Sie können außer
dem Wirkstoff geeignete inerte feste oder flüssige Träger, wie Stärke, Magnesiumstearat, Talk» , Wasser, Polyalkylenglykole
beziehungsweise Magnesiumcarbonat, enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, wie Emulgiermittel, Netzmittel beziehungsweise
Stabilisatoren, und, falls erwünscht, weitere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können mit Hilfe von an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie in der-Weise
hergestellt werden, daß der Wirkstoff mit einem inerten festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Träger
und gegebenenfalls weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen vermischt wird.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Pyridinderivate der allgemeinen Formel
G-R, II
Il 3
^ O R1
worin R,. und A wie oben festgelegt sind und R, für Halogen,
eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine geradkettige-
oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, oder Säureadditionssalze derselben mit Piperazinderivaten
der allgemeinen Formel
/Λ
H-N N-RP . III ,
worin R^ wie oben festgelegt ist, oder Säureadditionssalzen
derselben umgesetzt werden und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ und A wie oben festgelegt sind und R2 für Wasserstoff steht, in an sich
bekannter V/eise in Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R,. und A wie oben festgelegt sind und Ro ein Alkalimetallatom
bedeutet, überführt werden und gegebenenfalls die letzteren in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit
einem Alkylierungs- oder AralkylierungsmittelTin Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R- und A wie oben
festgelegt sind und R2 einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen, gegebenenfalls halogensubstituierten, Benzylrest bedeutet, überführt werden sowie gegebenenfalls
■ - 8 -
209842/1220
die erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze
beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen
mit starken Basen in die freien Basen oder durch Umsetzen mit anderen Säuren in andere Säureadditionssalze überführt
werden.
Die freien Basen der allgemeinen Formel I können vor der Salzbildung vorzugsweise durch Umkristallisieren oder durch
Vakuumdestillation gereinigt werden, es können aber auch die rohen Basen zur Salzbildung verwendet werden.
Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen
Formel II, bei welchen R,. und A wie oben festgelegt sind und
R, für eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, als Ausgangsstoffen wird die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel III vorzugsweise bei 140 bis 2500C durchgeführt. Die
Umsetzung kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines Lösungsmittels mit höherem Siedepunkt, vorzugsweise von
Äthylenglykol, Formamid, Dimethylformamid, Benzylalkohol
oder einem Gemisch aus Diphenyl und Diphenyloxyd, wie Diphyl (Gemisch aus 27% Diphenyl und 73% Diphenyloxyd), durchgeführt
werden.
Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei welchen R,, und A wie oben festgelegt sind und
R, für Ilalogen steht, als Ausgangsstoffen wird die Umsetzung
vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 1000C ohne Lo-"
sungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind bekannt (US-Patentschrift
2 415 785; J. Chem. Soc. 1927, 47; J. Chem. Soc. 1959,
209842/ 1220.
3 634; C. A. 45» 5 954 [WO; C. A. 42,-617 [1953 J).
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung
aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung von N-Picolinoylpiperazin
Es wurde ein Gemisch von 27,4 g (0,2 Mol) Picolinsäuremethylesfcer
(oder 30,2 g [0,2 MoIj Picolinsäureäthylester oder 35»8-g [0,2 MoIJ Picolinsäure-n-butylester) und 51»6 g
(0,6 Mol) wasserfreiem Piperazin 25 Stunden lang auf135 bis 0C gehalten, worauf der Piperazinüberschuß auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 2400C abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde unter einem Druck von 0,1 mm Hg fraktioniert destilliert. So wurden 21 bis 23 g (55 bis 60% der Theorie) N-Picolinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 152 bis Λ
155°C/Q,1 mm Hg erhalten. Das Produkt kristallisierte während des Stehens. Schmelzpunkt: 72 bis 73°G.
(0,6 Mol) wasserfreiem Piperazin 25 Stunden lang auf135 bis 0C gehalten, worauf der Piperazinüberschuß auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 2400C abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde unter einem Druck von 0,1 mm Hg fraktioniert destilliert. So wurden 21 bis 23 g (55 bis 60% der Theorie) N-Picolinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 152 bis Λ
155°C/Q,1 mm Hg erhalten. Das Produkt kristallisierte während des Stehens. Schmelzpunkt: 72 bis 73°G.
Analyse (Molekulargewicht = 191,24):
berechnet: N = 21,97%;
gefunden: N = 21,65?ό.
gefunden: N = 21,65?ό.
Das weiße kristalline^ H-Picolinoyipiperazindihydrochlorid
Lolz nach dem Ümk
(unter Eersetzung)*
(unter Eersetzung)*
schmolz nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 210°Ö
Analyse (Molekulargewicht = 264,17):
berechnet: N =15,91%, Öl = 26,
gefunden; N -L·. 15,95%, Cl- 26,36%.
■* 10 -
209842/1220.
Herstellung von N-(6-Methylpicolinoyl)-N·-
-methylpiperazin
Es wurde ein Gemisch, von 33,0 g (0,2 Mol) 6-Methylpicolinsäureäthylester
(oder 38,6 g [0,2 Mo 13 6-Methylpicolinsäure-
-n-butylester) und 20,0 g (0,2 Mol) N-Methylpiperazin 20 Stunden
lang unter Rückfluß bei 170 bis 2000G auf einem ölbad
zum Sieden erhitzt, worauf es unter einem Druck von 0,4 mm Hg fraktioniert destilliert wurde. Als Hauptprodukt wurden 19,5
bis 22 g (45 bis 50% der Theroie) hellgelbes öliges N-(6- -Methylpicolinoyl)-N'-methylpiperazin erhalten.
Analyse (Molekulargewicht = 219ι29)
berechnet: N = 19»16%;
gefunden; N = .19,10%.
gefunden; N = .19,10%.
Das weiße kristalline N-(6-Methylpicolinoyl)-NI-methylpiperazindihydrochlorid
schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 247 bis 248°C (unter Zersetzung).
Analyse (Molekulargewicht = 292,22):
berechnet: N = 14,36%, Cl = 24,27%;
gefunden: H = 14,28%, Cl »24,57%.
Beispiel 3
Herstellung von N-Hicotinoyl-N'-rbenzylpiperazin
Herstellung von N-Hicotinoyl-N'-rbenzylpiperazin
Es wurde ein Gemisch von 27,4 g (0,2 Mol) Mcotinsäuremethylester
(oder 35»8 g [0,2 MoIj Nicotinsäure-n-butylester)
- 11 209842/1220
und 35>2 g (0,2 Mol) N-Benzylpiperazin in einer für die
Destillation eingerichteten Vorrichtung 20 Stunden lang auf 160 bis 1700C und weitere 20 Stunden lang auf 200 bis 2100C
auf einem ölbad erhitzt, worauf es unter einem Druck von
0,4 mm Hg fraktioniert destilliert wurde. Als Hauptdestillat wurden 35*5 bis 37 g (63 bis 66% der Theorie) hellgelbes,
viskoses und öliges N-Nicotinoyl-N'-benzylpiperazin, das beim
Stehen kristallisierte, erhalten.
Analyse (Molekulargewicht = 281,36):
berechnet: N = 14,92%; gefunden: N = 15,10%.
Das weiße kristalline N-Nicotinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid
schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 233 bis 2350C (unter Zersetzung).
Analyse (Molekulargewicht = 354,29):
berechnet: N= 11,86%, Cl = 20,01%; ■ gefunden: N = 11,58%, Cl = 19,88%.
Beispiel 4 Herstellung von N-Isonicotinoylpiperazin
Es wurden einer Lösung von 17»2 g (0,2 Mol) wasserfreiem
* O
Piperazin in 200 cht Benzol-unter Rühren bei 5 bis 10 C
während 30 bis 60 Minuten 17,85 g (0,1 Mol) Isonicotinsäurechloridhydroehlorid
portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und danach abgekühlt
und mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in
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60 cnr V/asser alkalisch gemacht. Die Benzolphase, die das gewünschte
Produkt enthielt, wurde abgetrennt und das Benzol wurde abdestilliert. Der Eückstand wurde unter Vakuum fraktioniert
destilliert. So wurden 11,8 g (62% der Theorie) hellgelbes, viskoses und öliges N-Isonicotinoylpiperazin mit einem
Siedepunkt von 166 bis 167°C/0,25 mm Hg erhalten.
Analyse (Molekulargewicht = 191,24)
■berechnet: N = 21,97%; gefunden: N * 21,54%.
Das N-Isonicotinoylpiperazindihydrochlorid wurde durch
Suspendieren in heißem Isopropanol gereinigt. Das gereinigte !Produkt schmolz bei 256 bis 258°C.
Analyse (Molekulargewicht = 264,17):
berechnet: N = 15,91%, Cl = 26,84%;
gefunden: N = 15,76%, Cl = 26,13%.
Herstellung von N-Isonicotinoyl-N'-benzylpiperazin
Es wurden einer Lösung von 35,2 g (0,2 Mol) N-Benzylpiperazin
in 300 cnr Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren bei 5 bis 1O°C während 1 Stunde 35,7 g (0,2 Mol) Isonicotinsäureciileri.dhydrochlorid
portionsweise zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 2 bis 3 Stunden lang unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt wurde. Es schied sich eine nahezu weiße kristalline Substanz aus, die in ihrer Hauptmenge aus
- 13 -
209842/1220
N-Isonicotinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid "bestand.
Mit Rücksicht darauf, daß das Produkt nur umständlich umkristallisiert werden konnte, wurde die Reinigung wie folgt
durchgeführt:
Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 20 g
Natriumhydroxyd in 75 cnr Wasser alkalisch gemacht, worauf die organische Phase abgetrennt, eingedampft und der Rückstand'
unter verminderten Druck fraktioniert destilliert wurde. Als
Hauptdestillat wurden 58 S (68% der Theorie) teilweise kristallisierendes hellgelbes öliges N-Isonicotinoyl-N1-
-benzylpiperazin mit einem Siedepunkt von 219 bis .
222°C/2,5 mm Hg erhalten.
Analyse (Molekulargewicht = 281,36)
berechnet: N =? -M-,92%;
gefunden: N = 14,74%.
Das N-Isonicotinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid
schmolz nach einem Umkristallisieren aus Äthanol bei
197 his 198°C.
Analyse (Molekulargewicht = 554,29):
berechnet: N = 11,86%, Cl = 20,01%; gefunden: N = 11,80%, Cl = 19,22%.
-
208842/12 2-0
Beispiel 6 Herstellung von N-Nicotinoylpiperazin
Es wurde ein Gemisch von 8,6 g (0,1 Mol) wasserfreiem
Piperazin und 12,2 g (0,1 Mol) Nicotinsäureamid unter Rückfluß 20 Stunden lang auf einem ölbad auf 150 bis 160°C erhitzt. Das hinaufsublimierte Piperazin wurde von Zeit zu
Zeit abgekratzt. Danach wurde das Gemisch unter einem Druck von 0,25 mm Hg fraktioniert destilliert. Als Hauptdestillat wurden 6,9 g (36% der Theorie) hellgelbes öliges N-Nicotinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 168 bis 169°C/0,25 mm Hg erhalten.
Piperazin und 12,2 g (0,1 Mol) Nicotinsäureamid unter Rückfluß 20 Stunden lang auf einem ölbad auf 150 bis 160°C erhitzt. Das hinaufsublimierte Piperazin wurde von Zeit zu
Zeit abgekratzt. Danach wurde das Gemisch unter einem Druck von 0,25 mm Hg fraktioniert destilliert. Als Hauptdestillat wurden 6,9 g (36% der Theorie) hellgelbes öliges N-Nicotinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 168 bis 169°C/0,25 mm Hg erhalten.
Analyse (Molekulargewicht = 191,24):
berechnet: N = 21,97%; gefunden: N » 22,15%.
Das weiße N-Nicotinoylpiperazindihydrochlorid schmolz nach
dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 220 bis 2220C (unter
Zersetzung).
Analyse (Molekulargewicht = 264,17):
berechnet: N = 15,91%, Cl = 26,84%;
gefunden: N = 15,98%, Cl » 26,19%.
- 15 209842/1220
Herstellung von N-Isonicotinoyl-N'-Cp-chlorbenzyl)-piperazin
Es wurde ein Gemisch, von 12,3 S (0,1 Mol) Isonicotinsäure
und 21,05 g (0,1 Mol) N-(p-Chlorbenzyl)-piperazin 5 Stunden
lang auf 2000C gehalten, worauf es unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert wurde„ So wurden 25»2 g
(80% der Theorie) hellgelbes viskoses N-Isönicotinoyl-N1-
-(p-chlorbenzyl)-piperazin mit einem Siedepunkt von 249 bis 251°C/Oy9 mm Hg erhalten.
Analyse (Molekulargewicht = 315,81):
berechnet: N = 13,30%, Cl =11,23%;
gefunden: N = 13,17%, Cl = 11,21%,
Die Ausbeute änderte sich im wesentlichen nicht, wenn
die Umsetzung in heißem Äthylenglykol oder Dimethylformamid durchgeführt wurde.
Das weiße kristalline N-Isonicotinoyl-N'-(p-chlorbenzyl)-
-piperazindihydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 235 bis 2360C (unter Zersetzung).
Analyse (Molekulargewicht - 388,74):
berechnet: N = 10,81%, Cl = 27,36%;
gefunden? N « 10^60%, Cl = 27,18%.
- 16 -
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Herstellung von N-Picolinoyl-N1-benzyl-
piperazin
Es wurde ein Gemisch von 15,95 g (0,1 Mol) Picolinsäurehydrochlorid
und 17,6 g (0,1 Hol) N-Benzylpiperazin in einer offenen Vorrichtung 5 Stunden lang auf 160 bis
1700C erhitzt. Das erhaltene N-Picolinoyl-N'-benzyl-
7.
piperazinmonohydrochlorid wurde in 200 cm heißem absolutem
Äthanol gelöst und die Lösung wurde bei 50 bis 700G
mit mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem absolutem Äthanol auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Der pH-Wert wurde mit
Indikatorpapier kontrolliert. Das Gemisch wurde einige Stunden lang im Kühlschrank gehalten, worauf die ausgeschiedenen
Kristalle filtriert, mit 2 χ 20 cur absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet wurden. So wurden
20,3 g (58% der Theorie) N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215°C
(unter Zersetzung) erhalten. Nach einem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhöhte sich der Zersetzungspunkt
auf 216 bis 21V0O.
Analyse (Molekulargewicht = 354,29):
berechnet: N = 11,86%, Cl = 20,01%; gefunden: N = 11,91%, Cl = 19,70%.
Das N-Picolinoyl-N1-benzylpiperazinmaleinat
(C17H19N5O1C4H^1) schmolz bei 169 bis 1700C und das
.N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazinfurcarat (C^H^qNvO.C4
schmolz bei 165°C.
- 17 -
209842/1220
Herstellung von N-Pieolinoyl-N1-benzylpiperazin
Es wurden einer heißen Lösung von in der im Beispiel 1
■beschriebenen Weise hergestelltem 19 »1 g (0,1 Mol) N-Picolinoylpiperazin
in I50 cnr absolutem Dioxan unter .Rühren
während 1 Stunde 2,3 g Natriummetallpulver portionsweise zugesetzt, worauf das Gemisch 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur
stehengelassen wurde. Dem erhaltenen N-Picolinoylpiperazinnatrium wurde unter von außen erfolgender
Wasserkühlung 0,1 Hol Benzylchlorid während 1 Stunde zugetropft,
worauf das Gemisch zum Sieden erhitzt wurde. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wurde abfiltriert, das
Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. So wurden
18,2 g (65% der Theorie) N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazin
mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220°C/0,1 mm Hg erhalten. Das Produkt war mit der nach Beispiel 8 hergestellten
Verbindung identisch.
Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Verbindungen
wurden in der in den vorhergehenden Beispielen, beschriebenen
Weise hergestellt.
209842/1220
PO
CD
to
NO»
O
Beispiel Nr.
10
11
12
15
Stellung der Seiten kette am
Pyri-j
din- ! ring
- R,
- H
- H
- H
—CH-
- CH
- 18 -
Herstel
lung
nach
Beispiel
Nr.
lung
nach
Beispiel
Nr.
Ausbeute
in
55 bis 60
2
7
-C-C-OH
H2 H2
C-C-OH
HTT
45 bis 50 66
50 bis 55 61
45 bis 50
Base Siedepunkt
in °G/mm Hg
Dihydrochlorid
Schmelzpunkt
in
bis 139/0,05
bis 133/0,1
bis 212/0,4
bis 199/0,2
160 bis 162
202 bis 204 Z
210 bis 213 Z
222 bis 223
Umkristallisationsmittel
(b)
Ce)
(c)
(c)
- 19 -
- 19 Fortsetzung der Tabelle 2
Bei | Stel- | - R 1 |
\ | ■ |
nzi·
\JiX-y |
-R2 | O | Her- | Ausbeute | in | 75 | Base | 242/0,8 | Dihydrochlorid | - | Umkristalli- | 1 | Cc) |
spiel | ι lung |
- H ■ | stel | % | 50 | 256/0,8 | Schmelzpunkt | sationsmit- | (c) | |||||||||
Mr. | der | - CH3 | ^^V-ci | lung | 65 | Siedepunkt | 253/0,6 | in | 200 bis 202 | tel | Cc) | |||||||
Sei | nach | in | '0C | 242 bis 243 Z | ||||||||||||||
ten | Bei- | 220 bis 230 | ||||||||||||||||
kette | spiel | °C/mm Hg | ||||||||||||||||
am | Nr. | |||||||||||||||||
Pyri- | ||||||||||||||||||
din- | ||||||||||||||||||
ring ■ |
bis | |||||||||||||||||
14 | 2 | ~H2~ | 2 3 |
70 73 |
bis | |||||||||||||
15 | -1< | 2 8 |
45 83 |
bis | ||||||||||||||
16 | 2 | - G~{ | 2 | 60 | 240 bis | |||||||||||||
H2 | 253 bis | |||||||||||||||||
252 bis | ||||||||||||||||||
- 20 Forsetzung der Tabelle 2
Bei | I | 17 | Stel | - R1 | Sei- \ | I | - H | - E2 | Her | Ausbeute | Base | Dihydrochlorid | Umkristalli- | ΐ | 226 bis 227 2 | ■ | Cc) |
spiel | lung | ten- | stel | in | Siedepunkt | Schmelzpunkt | sationsnit- | ||||||||||
Nr. | der | lung | % | in | in | tel | |||||||||||
j | kette | nach | °C/mm Hg | 0C | |||||||||||||
am ■ | Bei | ||||||||||||||||
Pyri- | spiel | ||||||||||||||||
j | din- | Ni1. | |||||||||||||||
J | ring | ||||||||||||||||
2 |4-5 bis 50 | |||||||||||||||||
- σ —(/ ^- ei | 6 | 257 bis 259/0,6 | |||||||||||||||
Bemerkungen: Z
(b) (c) (e)
(b) (c) (e)
Unter Zersetzung
durch Lösen in Methanol und Fällen mit Aceton umkristallisiert
aus 96%-igem Äthanol, umkristallisiert.
aus absolutem Äthanol umkristallisiert
- 21 -
K) CJI
cn CJI
2218545
Beispiel 18 ..
Herstellung von N-(Pyridyl-2-acetyl)-N1-■
-methylpiperazin
Es wurde ein Gemisch von 30»2 g (0,2 Mol) Pyridyl-2-
-essigsäuremethylester (oder 38 g [0,2 Mol} Pyridyl-2-
-essigsäure-n-butylester.) xmä, 20 g (0,2 Mol) N-Methylpiperäzin
10 Stunden lang unter Eückfluß auf einem ölbad
von 180 bis 200°C erhitzt, worauf es unter einem Druck von
0,2 mm Hg fraktioniert destilliert w/urde. So wurden
22 bis 24 g (50 bis 55$ der Theorie) hellgelbes öliges N-(Pyridyl-2-acetyl)-N1-methylpiperazin erhalten.
22 bis 24 g (50 bis 55$ der Theorie) hellgelbes öliges N-(Pyridyl-2-acetyl)-N1-methylpiperazin erhalten.
Analyse' (Molekulargewicht = 219,29):
berechnet: N =19,16%; gefunden: N = 19%
Das N-(Pyridyl-2-acQtyl)-N'-methylpiperazindihydro
chlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus o
Äbhanol bei 1?6 bis 177°G. :
Äbhanol bei 1?6 bis 177°G. :
'Analyse (Molekulargewicht = 292,22):
berechnet: N = 14-, 38%, Cl = 24
ßefunJen: Ii- 1>(-,23/ö, Cl - 23,98%.
19
I uij{r; von H-(P1YrI(IyI-'(--ace byl)-M' -
!•λ') wui-de ein Gumisch von 30,2 g (0,2 Mol) Pyridyl-^-es-
■ ■ ' - ■ -
20 9 8427 122 0 BAD
sigsäuremethylester und 35»2 g (0,2 Mol) N-Benzylpiperazin
20 Stunden lang auf einem Ölbad von 180 bis 2000C erhitzt,
worauf es in einer Stickstoffatmosphäre und unter vermindertem
Druck fraktioniert destilliert wurde. So wurden 28,3 g (48% der Theorie) gelbes, viskoses und öliges
N-(Pyridyl-4-acetyl)-Nl-benzylpiperazin mit einem Siedepunkt
von 241 bis 244°C/1 mm Hg erhalten.
Analyse (Molekulargewicht = 295,39): -
berechnet: N = 14V23%;
gefunden: N = 14,21%.
Zur Reinigung wurde das N-(Pyridyl-4-aee ty3)-N *-
-benzylpiperazindihydrochlorid in heißem Isopropanol suspendiert.
Das gereinigte Produkt schmolz bei 222 bis 223°C (unter Zersetzung;) .
Analyse (Molekulargewicht = 368,32):
berechnet: N = 11,41%, Gl = 19,2%;
gefunden: N = 11,69%, Cl = 19,6%.
Das N-(Pyriid,/l-4-acetyl)-IJ' -benzylpiperazinmaleinat
(C18Hp1ITjO.C/^O/μ) schmolz bei 'V\2°V und das IJ-(P,yridyl-4·
-acetyl)-If' -bum; vlρϊχ;οrazinf umarf; t (C1^Ho1IIzO. C/μΙί^Ο^)
schmolz bei 197°C (unter Zersetzung).
II'. st. tu L Lunr !.ron N-( i'.yr i .dy L-^-ace by I)-I1J' -(
U'-rAi Iorbanzjl")-y.ii)v ra/ziu
Ea v/uj'de ein Gemisch von 17,35 g (0,1 Mol) Pyridyl-3-
;?*Φ j*,-- .-:, , 2098A2/ii20 BAD ORIGINAL
-essigsäurehydrochlorid und 21,05 g (0,1 Mol) N-(p-Chlorbenzyl)-piperazin
in einer offenen Vorrichtung 5 Stunden lang auf 160 bis 170°C gehalten. Das erhaltene N-(Pyridyl-
-3~acetyl)-N'-(p^chlorbenzyl)-piperazinmonohydrochlorid wurde
in 400 cm heißem" absolutem Äthatiol gelöst und dör Lösung
wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes absolutes Äthanol
bei 50 bis,700C bis zum Erreichen eines pH-Wertes vorn
2 bis 3 zugesetzt, Darauffolgend wurde das Gemisch auf .
5 bis 80G abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wurde, ab-«
filtriert, mit 2 χ 20 cm* absolutem: Äthanol gewaschen und
getrocknet. So wurden 32,1 g (80?i der Theorie) weißes
kristallines N-(Pyridyl-3-aGetyl)^Ivl-(p-chlorbenzyi)-
-piperazindihydröchlorid mit einem Schmelzpunkt von
bis 2430C (unter Zersetzung) erhalten. ,,.
Analyse" (Molekulargewicht == 402, *77) 1
berechnet; N * 1Q,43#V:; ßl ;= 26,41%j
Befunden: N = 10*1396, Cl * 26
." '-inöthylpiperazin
Es v;urden in. eine mit einem Destillieraufsatz versehene Vorrichtung 29,8 g (0,2 Mol) Fyriayl-3~acrylsäure
und 25 G-(0,fi5 ίϊοΐ) 1\'-HethyIpiperazin eingewogen und das
Gemisch wurde 3 ütiiaden lang auf einem Ölbad von 23O0G
erhitzt. Danach wurde das Gemisch zur Entfernung des
H-Methylpiperazinüberochusses und des gebildeten Wassers
unter einom Druck von 1 bis 2 mm Hg auf einer Temperatur
von 1üC bis 13C°o Gehalten. ßo wurden 42,9 G (93fr der
Theorie) gelbes öliges roheo l!-(Pyridjl-3-acryloy!Ü-iTl-
-iacthyIpipοra.7,in erhalten.
-
209 8 1*2/ 12 20
Analyse (Molekulargewicht = 231,30)
berechnet: N = 18,17%; gefunden: N = 17,82%.
Das so erhaltene rohe N-(Pyridyl-3-scryloyl)-H'-
-methylpiperazin wurde in sein Dihydrochloridsalz überführt,
weiches nach dem Umkristallisieren aus 80%-igem Äthanol ein weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 268 bis 269°G (unter Zersetzung) war.
Analyse (Molekulargewicht = 304-,23):
berechnet: N = 13,81%, Cl - 23,31%;
gefunden: N = 13,70%, Cl = 23,54%.
Herstellung von N-(Pyridyl-2~acetyl)-U'-
-benzylpiperazin
Es wurden einer Lösung von 17>6 g (0,1 Mol) TT-Benzylpiperazin
in 200 ciaP Benzol unter .Rühren 19>25 g (0,1 Mol)
Pyridyl-2-acetylchloridhydrochlorid bei 5 his 1-.Q-C während
30 bis 60 Minuten portionsweise zugesetzt. Dos Keäktionsgemisch
wurde 1 stunde lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt
und mit einer Lösung von 10 g Nalriumhyuroxyd
in 60 cnr Wasser alkalisch gemacht. Die das gewünschte Produkt enthaltende Benzolphase wurde abgetrennt, das
Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. So wurden
12,7 G (4-3/0 der Theorie) grünlichgelbes öliges ^-(Pyridyl-
-2-acetyl)-H'-bensylpiperazin mit einem Siedepunkt von
209842/1220
222 bis 225°C/3 mm Hg erhalten.
Analyse (Molekulargewicht = 295»39)
berechnet: N =
gefunden: N. = 14,30%.
gefunden: N. = 14,30%.
Das weiße kristalline N-(Pyridyl-2-acetyl)-N'—benzylpiper
azindihydro chlor id schmolz nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 190 bis 1920C (unter Zersetzung).
Analyse (Molekulargewicht = 368,32):
berechnet: N = 11,41%, Cl = 19,25%; gefunden: N =11,16%, Cl = 18,80%.
Herstellung von N-(Pyridyl-4-acetyl)-N'- -methylpiperazin
Es wurde ein Gemisch von 10,0 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin
und 13»6 g (0,1 Mol) Pyridyl-4-acetamid
20 Stunden lang unter Rückfluß auf einem.Ölbad von 160 bis 1800C erhitzt, xvorauf das Gemisch unter vermindertem
Druck fraktioniert destilliert wurde. So wurden 14,7 g (67% der Theorie) kristallisierendes öliges
N-(Pyridyl-4-acetyl)-N'-methylpiperazin mit einem Siedepunkt
von 179 bis 181°C/0,4 mm Hg erhalten.
209 842/122
Analyse (Molekulargewicht = 219,29): berechnet: N = %
■ -gefunden: N = 18,84%.
Das weiße kristalline N-(Pyridyl-4-acetyl)-N'-methylpiperazindihydrochlorid
schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 175 bis 1770C.
Analyse (Molekulargewicht = 292,22):
berechnet: N = 14,38%, Cl = 24,27%; gefunden: N = 14,35%, Cl = 24,09%.
Die in der folgenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden in der in den vorherigen Beispielen beschriebenen
Weise hergestellt.
209842/1220
INJ CD CO OO 4^ BO
Stel | - R1 | ■ | - 27 - | - R2 iHer- | Ausbeute | { | ■ · | nach I Bei- ■ |
35 bis 40 67 |
Base | punkt, | I | i | 1 | Dihydrochlorid | Uinkri- | |
lung | Tabelle 3 | istel- in | spiel j | Siedepunkt Schmelz | in 0G |
ι | Schmelzpunkt | stalli- | |||||||||
der | lung j % | Nr. | 70 95 |
in | in ' | tions- | |||||||||||
Bei- | Sei ten |
-G- | H2 V=,/ | 30 bis 35 52 ' |
°C/mm Hg | 179 bis 181/0,4 | 0C | mittel | |||||||||
ί st>iel | kette | - cV/ \>-ca Hp ν / |
1 | ||||||||||||||
: Nr. | am | -G- | |||||||||||||||
Pyri- | -C- H2 |
18 13 |
260 bis 263/0,7 | ||||||||||||||
din- | |||||||||||||||||
ring | 20 21 |
Cd) I |
|||||||||||||||
3 | - H | ,18 19 |
228 bis 230 Z | I | |||||||||||||
I Ca) |
|||||||||||||||||
3 | - Ή | 248 bis 250Z | (d) I |
||||||||||||||
24 | 4 ' | - H | 232bis 283 Z | ||||||||||||||
26 | |||||||||||||||||
- 28 Fortsetzung der Tabelle,
CD
CO
OO
CO
OO
Bei | Stel | - R1 | — A — | ί ί |
- H | i | -C-C- | -R2 | Her | Ausbeute | Base | Schmelz-' | 1 | Bihjdfochlorid | ~ | Uakriötalii» |
spiel | lung | Hp Hp | stel | in | Siedepunkt | punkt | Schaelaspmkt | sationsait- | ||||||||
Nr. | der | ί | lung | % | in | in | Ia ; ~ ; | tei ; | ||||||||
Sei | nach | °C/mm Hg | 0G | |||||||||||||
ten | Bei | 95 bis 9β Ζ | ||||||||||||||
kette | spiel | |||||||||||||||
am | Nr. | |||||||||||||||
din- | ||||||||||||||||
ring | ||||||||||||||||
27 | 3 | - CH, | 21 | 95 | ||||||||||||
22 | 57 |
Bemerkungen:
Z = unter Zersetzung
(a) = aus 96%-igem Äthanol umkristallisiert
(d) = aus absolutem Äthanol umkristallisiert
(d) = aus absolutem Äthanol umkristallisiert
** =2 Mol Kristallwasser enthaltendes Produkt^
das kristallwasserfreie Dihydrochlorid schmolz bei 18O0C
Patentansprüche
Claims (9)
1.) Pyridinderivate der allgemeinen Formel
O
worin
'R^ für' Wasserstoff oder einen Methylrest steht,
Ro Wasserstoff, ein Alkalimetallatom, einen,
gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls halogensubstituierten, Benzylrest bedeutet
A eine Gruppe der Formel —l· C
welchletzterer η O, 1 oder 2 ist, oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit der weiteren· Maßgabe, daß,
falls η O ist und gleichzeitig
R2 für einen Methylrest steht, R^ nur einen Methylrest bedeuten
sowie ihre ßäureadditions'salze
- .30 -
20 9 8 42/
771554 - 30 -
2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an 1 beziehungsxveise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
3·) Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie übliche feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstcffe enthalten.
4.) Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten,
Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder injizierbaren Präparaten vorliegen.
5.) Arzneimittel nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß sie 1 oder mehrere weitere therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.
6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Pyridinderivate der allgemeinen Formel
A-C-R5 II
XX1
worin R^ und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind
und R-, für Dialogen, eine Hydroxygruppen, eine
Aminogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
209842/1220
oder Slweadditionssalz© derselben, mit Pip©razinder
alXgemeineji Formel
/Λ
worin, Rp wie im Anspruch 1 festgelegt- ist, oder
Säureadditionssalzen derselben umsetzt und ger.
gebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei welchen IL und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Hp für Wasserstoff·
steht, in an sich bekannter Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Rx, und A
wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Rp ein Alkalimetallatom bedeutet, überführt und gegebenenfalls die letzteren in an sich bekannter Weise durch
Umsetzen mit einem Alkylierungs- oder Aralkylierungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei
.welchen R. und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind
und R~ einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe
substituiertenjAlkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls halogensubstituierten,
Benzylrest bedeutet, überführt sowie gegebenenfalls' die erhaltenen freien Basen
der allgemeinen Formel I in an sich bekannter V/eise
durch umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze
der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit starken Basen in die freien Basen oder
durch Umsetzen mit anderen Säuren in andere Säureadditionscalze
überführt.
2/1220
7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel III ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchführt.
8.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung derjenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei welchen Rj, für eine Hydroxygruppe, eine Amino gruppe
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit
den Verbindungen der allgemeinen Formel III als Lösungsmittel Äthylenglykol, Formamid, Dimethylformamid,
Benzylalkohol oder ein Gemisch aus Diphenyl und Diphenyloxyd verwendet und die Umsetzung
bei einer Temperatur von 140 bis 250 C
durchführt.
9.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet,
daß man für die Umsetzung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei welchen
It, für rialogen steht, als Lösungsmittel
Äther, Dioxan, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur
von O bis 10O0C durchführt.
209842/1220
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUEE001907 | 1971-03-31 | ||
HUEE1907A HU162396B (de) | 1971-03-31 | 1971-03-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2215545A1 true DE2215545A1 (de) | 1972-10-12 |
DE2215545B2 DE2215545B2 (de) | 1975-07-31 |
DE2215545C3 DE2215545C3 (de) | 1976-03-11 |
Family
ID=
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2828888A1 (de) * | 1977-06-30 | 1979-01-18 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur herstellung von pyridincarbonsaeureamiden |
WO2002008190A3 (de) * | 2000-07-21 | 2002-08-01 | Zentaris Ag | Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel |
US7241765B2 (en) | 2001-05-22 | 2007-07-10 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
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WO2002008190A3 (de) * | 2000-07-21 | 2002-08-01 | Zentaris Ag | Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel |
US7241765B2 (en) | 2001-05-22 | 2007-07-10 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU35015B (en) | 1980-06-30 |
DK143500B (da) | 1981-08-31 |
PL94559B1 (pl) | 1977-08-31 |
FR2132136A1 (de) | 1972-11-17 |
NL7204296A (de) | 1972-10-03 |
IL39058A (en) | 1975-07-28 |
BE781494A (fr) | 1972-07-17 |
DE2215545B2 (de) | 1975-07-31 |
ZA721972B (en) | 1973-01-31 |
AT316549B (de) | 1974-07-10 |
FI54709C (fi) | 1979-02-12 |
HU162396B (de) | 1973-02-28 |
AU4051572A (en) | 1974-03-07 |
CH574438A5 (de) | 1976-04-15 |
AU464287B2 (en) | 1975-08-05 |
NL164853B (nl) | 1980-09-15 |
ES401342A1 (es) | 1975-02-16 |
NL164853C (nl) | 1981-02-16 |
SE396219B (sv) | 1977-09-12 |
FR2132136B1 (de) | 1975-04-25 |
CS166043B2 (de) | 1976-01-29 |
SU512712A3 (ru) | 1976-04-30 |
DK143500C (da) | 1982-01-18 |
IL39058A0 (en) | 1972-05-30 |
GB1378964A (en) | 1975-01-02 |
CA1024147A (en) | 1978-01-10 |
YU84872A (en) | 1979-12-31 |
JPS5144957B1 (de) | 1976-12-01 |
FI54709B (fi) | 1978-10-31 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |