DE2215409A1 - 2,2'-methylendiphenole, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
2,2'-methylendiphenole, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
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Description
"2,2'-Methylendiphenole, ihre -Salze und-Ester, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität; 9. April 1971» Niederlande, Nr.
Die Erfindung betrifft neue .2 ,^'-Methylendiphenole der allgemeinen
Formel (I).
CD'
in der X' und X ein Halogenatom· oder eine Nitrogruppe, X, ein
Ucilogonatom, X., und Xu ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Xg
ein V,:ciuSerr;tcff-* oder Halogeriatom od'et1 eirjo- Nitrogruppe· bedeutet,,
v/oböi fiber' minöenteuiS ein Subatituent eine Mitrogruppe ist und
X, kein Wüfjf.if..-?'iitoffittoin bedeutet j wenn X-. unä Xg jeweils Nitrogruppen
üai'ütellenj scv/ie ihre·- p'harmakologiSG'h verträglichen
©RiGlNÄL
Salze und Ester.
Zweifach substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten vorzugsweise jeweils eine Nitrogruppen pro Phenylrest.
Bevorzugt sind wegen ihrer höheren Aktivität gegen Fascioliasis
solche Verbindungen, in denen "Lr ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe
bedeutet.' . .
Die Salze der Erfindung leiten sich beispielsweise von Aminen, wie Methyl- oder Äthylglucamin, ab.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
2,2■'-Methylendiphenole der allgemeinen Formel (I), das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man . .
(a) zur Herstellung der unsymmetrisch oder symmetrisch substituierten
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Salizylalkoholderivate der allgemeinen Formel (II)
(ID
in der (X) mindestens einen der Substituenten X ,' X0 und X
bzw. Xl, Xp- und X,- und Y eine Hydroxylgruppe, einen Äcyloxyrest
oder ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenol der allgemeinen
Formel (III)
(III)
in der (X) mindestens einen der Substituenten X1. , X. vnui X-
209884/1379
bedeutet,
bzw. X^s Xp und X'v/in Gegenwart eines"Metallhalogenide, vorzugsweise
Zinkchlorid, wenn Y ein Halogenatom bedeutet, oder
einer anorganischen Säure, vorzugsweise- mäßig konzentrierter
Schwefelsäure, wenn Y kein Halogenatom bedeutet, als Kondensat ionsmittel umsetzt und anschließend gegebenenfalls den
Substituenten Xr einführt oder l
- ' ο ..■■■■-■■-
(b) zur Herstellung der symmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein Phenol der allgemeinen Formel
(III) mit Formaldehyd in einem sauren Reaktionsmedium kondensiert .
Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen der"allgemeinen
Formel (II) sind teilweise bekannt und werden nach einem
Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in'
Phenole der allgemeinen Formel (IV) oder (,V)
(IVj
•wobei X1, X , χ , X^, X und Xg die vorstehende Bedeutung haben,
(a) eine Halogenmethylgruppe einführt, wobei Xp und X,- vorzugsweise
kein Jodatoifl bedeutet, Und anschließend das a-Halogenatom
durch eine Hydroxylgruppe oder einen Acyloxyrest substituiert, wenn die folgende Kupplungsreaktion mit einem Phenol
durchzuführen ist, das mehr als einen negativen Substituehten.
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aufweist, oder
(b) wenn keiner der Substituenten eine Nitrogruppe ist, eine oder
zwei Hydroxymethylgruppen einführt und anschließend eine gegebenenfalls freie Orthoposition (in bezug auf die phenolische
Hydroxylgruppe) halogeniert oder, wenn zwei Hydroxymethylgruppen vorhanden sind, eine davon durch eine Nitrogruppe
ersetzt.
Die vorstehend erwähnte Hydrolyse des ot-Halogenatoms wird vorzugsweise
durchgeführt, wenn weder X. noch X,- eine Nitrogruppe
bedeutet. Wenn sowohl X. als auch X^ eine Nitrogruppe bedeutet,
wird das a-Halogenatora vorzugsweise in einen Acyloxyrest verwandelt.
Bezüglich der mit Jodatomen substituierten Verbindungen ist festzustellen,
daß diese Derivate einer besonderen Sorgfalt bedürfen. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in
denen X* und Xg ein Jodatom bedeutet, werden die Jodatome am besten
nach der Kupplungprealction eingeführt, um zu vermeiden, daß die
jodhaltigen Verbindungen den für die vorhergehenden Reaktionen notwenigen
drastischen Reaktionsbedingungen ausgesetzt sind. Außerdem
müssen die Aue gangs verbindungen, die in Parastellung ein Jocla'com
aufweisen, vor der Kupplungsreaktion durch eine Nitrogruppe in Orthosteilung stabilisiert werden. Bei Verbindungen der allgemeinen-Formel
(I), in denen sowohl X2 als auch X6 ein Jodatorn bedeutet,
muß der Subütituent Xr des als Ausgangcverbindung eingesetzten
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] 2215469
Salicylalkoholderivats bereits vor der Kondensationsreaktion vorhanden
sein, urn eine Kupplung der Salieylalkoholderivate untereinander
zu verhindern.
Die Verbindungen der Erfindung eignen sich zur "Bekämpfung von
Parasiten, spezie3.1 internen Parasiten. Insbesondere eignen sie
sich als''Wirkstoffe in Arzneimitteln zur' Heilung von Fascioliasis.
Pascioliasis, Distoraatosis odor Leberegsilssuehe ■ ist eine
Krankheit/' von der besonders Schafe und Rinder befallen werd.en, ,
die after auch bei anderen warmblütigen Tieren und sogar beim .
"jeweils Menschen auftreten kann. Die Krankheit wirdydurch.drui Leberegel
(Fasciola hepatica) verursacht, einen Parasiten, der sich in der
Leber und den Gallenwegen -eier infizierten Tiere entwickelt und
schwere Schäden hervorruft, durch die die normale Funktion dieser Organe gestört wird. Als Nachwirkung ergibt sich eine mehr oder
weniger ernsthafte Verschlechterung des Allgemeinzustands und sogar
der Tod der Tiere. ' - - .
Pascioliasis wirkt sich nicht-nur-nachteilig auf den Gesundheitszustand
der davo.-i befallenen Tiere aus, sondern sie beeinträchtig!.
auch d:u3 Aussehen und die; Leistungen, z.B. die Milchleistung bei.
. '
.-■■-■""
j Kühf;i) und den Violinrtrag bei Schafen. Wird diese Krankheit bei
f Tien-η nicht- bekJür.pft 5 so tritb uino Oowiclits-vc-ruunrV.-i-üJiß ein,
was bei Schlachtvieh zu verminderten Erträgen führt. Aus dlr&\;n
Gründen kommt der Bekämpfung der Pascioliasis eine große wirtschaftliche
Bedeutung zu. ·'■".■
j 209884/1379
Die Suche nach neuen Ar-s-'.neipräparaten ce gen Distomatosis wurde in
den letzten Jahren verstärkt.. Es wurden beispielsweise die Arzneipräparate mit den Handelsbezeichnungen Hepadist und Acedist ent~
wickelt. Die Wirkstoffe dieser Arzneipräparate sind in den briti-^· \
schon Patentschriften Nr. 1 OOl 229 bzw. 1 122 244 beschrieben.
In der britischen Patentschrift Nr. 1 097 552 ist die Verwendung ,
von mit Halogenatomen substituierten 2,2 '-Methylendiphenolen als
Wirkstoffe in Arzneipräparaten zur Bekämpfung der Fascioliasis beschrieben. Andere zur Bekämpfung der Fascioliasis wirksame Verbindungen
sind in den folgenden holländischen offengalegten Patentanmeldungen
beschrieben: 64.05517 (Benzophenone), 64.09325 (Ben1*-
anilidderivatc), 66,00056 (Thiocarbanilid), 67..06356 (Thiosali.;/3:~ .
anilide), 67.0'/8-M9 (substituierte Salicylanilide), 69.00521. :
(Nitroresorcylanilide), 69.11568 (Phenylcn-bis-dithioervb,· ^insäureester)
und 70.08304 (Benzanilide). In den holländischen Patentschriften 111 318, 114 112 und 11.4 113 sind einige' zur Bekämpfung
der Fci^ci'oliasi« geeignete Schwefelverbindungen beschrieben.
' ■ - . ■
Die Erfindung b.-. trifft π omit auch Arzneipri'.par^te, die ein
2 ,2 '-Kelhylenuiphenol Our- allre);.: hion Pol1:;;·.-.!. (1) oowio ihre"
phfi.i');!ak(.;logii.:(;h Vori-;\"(■_. 1 i clioii oiilrt? und ]■';,;■;{:■ r al;: 1/: "rk.sta.-f f und
Ubli-dlic· L'i U'.'St. 1"λ; "."ü i-:.:i 1'!'.V.1. cd·. ■■■ VorililiUiUii.'^uai ί I-r. 1 cnthcilto!).
Zur· th'i '■■\. ^r i.1 J ;jv-.h ji Vv rv'(. ndung v/cm i'icn die ;.·,?.' - iiothylcn.l i.pM^uc-I.:·
dci1 Erfindungen üblich·-, λ Parrei-chungnformen} vrJo Tablet Ltn,
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BAD
Suspensionen, Injektionslösungen oder Futtermittelzusätzen,verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser. Verbindungen und.
pharmakologisch verträgliche Trägers.toffe und Verdünnungsmittel ·
enthalten. Zur Herstellung von-Tabletten werden vorzugsweise Trä~
geretoffe, wie Lactose, Stärke,"Talcum, Magnesiumstearat oder
Polyvinylpyrrolidon verwendet. Zur Behandlung von Schafen bestimmte Tabletten weisen vorzugsweise eine längliche Form auf, die es ermöglicht,
di« Tabletten mit einem sogenannten "Pillenschießgerät"
zu verabfolgen. ' ■
Zur Herstellung von Arzneipräparaten, die Salze mit Aminen, wie
Methylglucamin oder Äthylglucamin, als Wirkstoff enthalten, werden
beispielsweise annähernd stöchiometrische- Mengen Von Diphenol
und Methylglucamin mit Propylenglykol, vorzugsweise in Gegenwart Von V/asser, vermischt. Da jedoch die phenolischen. Hydroxylgruppen
schwach sauer reagieren, ist häufig ein Überschuß von Glucamin
nötig. , '
Zur Peststellung der antiparasitären Eigenschaften der Verbindungen
der Erfindung wird das von E. Lienert in Exp. Parasitol. Bd. . •10 (I960), S. 223 beschriebene Untersuchungsverfahren durchgeführt;
^ .. (Pasciola hepatica)
Bei diesem Verfahren werden Eatten, denen subcutan Leberegel /
wurden
implantiert / mit einer einzigen Dosis der Verbindungen der Erfiniung beihandelt. Drei Tage nach der Behandlung wird der Prozentsatss der ^otötotc-n Parasiten ' bestimmt. Den als Kontrol!gruppe dienenden Tieren wird kein·Arzneistoff verab-
implantiert / mit einer einzigen Dosis der Verbindungen der Erfiniung beihandelt. Drei Tage nach der Behandlung wird der Prozentsatss der ^otötotc-n Parasiten ' bestimmt. Den als Kontrol!gruppe dienenden Tieren wird kein·Arzneistoff verab-
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abreicht. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle I zusammengestellt.
Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung gegen Fasciola hepatica
bei oraler (p.o«), intramuskulärer (i.ra.) oder subcutaner (s.c.)
Verabfolgung an Ratten, gemessen nach dem von Lienert angegebenen Untersuchungsverfahren. ' /
| Ver | abfolgte | X3 | Verbindungen | NOg | H |
I K)
•!-ί CJ Ό ^ U {;} |
2> | Dosis | in | • | 89 | mg/kg | ;roll- | such |
| X1 " | X2 | Ü | Λ | NOg | ,Cl | α.) Xi ί> ο |
- | 5 5 | . 10 | - | 20 |
ο
Wi |
Ό
*> |
|
| NOg | Cl | H | H " | NO2 . | Cl | ρ.ο. | 50 | _ | 83 | 9^ | 92 | 1H | ||
| NO2 . | Cl | H | ..π | NOg | Br | i.ra. | - | 6k | - | - | 11 | |||
| NOg | Cl | t II |
H | NOg | Br | ρ.ο. | 1ι5 | - | 100 | Mi | ||||
| NO | ' Cl | H | H | NOg . | J | i. m. | - | lh | .97 | - | 6 | |||
| HOg | ci | H | H | NO2 | J | ρ. ο. | 53 | 78. | 61 | 8 | ||||
| NOg | Cl | H | II | NOg | NOg | i.m. | - | 83 | 92 | - | 17 | |||
| NOg , | Cl | Ή | H ' | NO2 | Cl | ρ.ο. | . - | 19 | 89 | 58 | 8 | |||
| NO2 '. | Br' | 1H | . H | Br | ρ.ο. | - | - | - | 97 | 3 | ||||
| NO2 | Br | H | Ή | Cl | Cl | ρ.ο. | - | 22 | ίι2 | 75 | 8 | |||
| NOg | J | Cl | H | Cl | HOg | ρ.ο. | - | - | 58 | 91* | 3 | |||
| N0? | Cl | Cl | ' Cl | ■ P1 | NOg | ρ.ο. | 67 | 86 | 52 | 92 | 11 | |||
| NO2 | Cl | H | Cl | Br | J | i.m. | ρ'1 | 69 | - | - | 11 | |||
| NOg | Cl | H | Il | Br | Br | i.i·;. | 2 j | 28 | 69 | - | 6 | |||
| NOg | Cl | II ■ | H | Br : | 1H | i.ra. | - | 28 | - | - | 6 | |||
| NOg | Cl | jl | }ί | Cl | . H | ρ.ο. | 19 | 38 | 01 | 6h | 12 | |||
| NOg | Cl | Cl | H | Cl | NO | i.i::. | 31 | ■56 | 86 | - | 1h | |||
| Cl | Cl | Cl | Cl | Cl | UOg | ρ.ο. | 'ι'; | 61 | 75 | - | ι). | |||
| Cl | Cl | 03. | , Cl | Cl | IiOg | i .η. | - | 69 | 39 | - | 1).| | |||
| Cl | Cl | Cl | II | . Br | NOg | ρ.Ο. | 25 | 35 | 5ί> | 1>: | ||||
| Cl | Cl | Cl | η' | ■ KOp | 78 | - | 11 | |||||||
| Cl | JCl | 01 | U | NOg | Br | 5. . i.i . | ... | 50 | 11 | |||||
| Cl | 'Cl | H | H | 2098 | NOg | ρ.ο. | - | 61 | ||||||
| J | Br | Ή | 84/" | S. C. | 53 | -- | 17 | |||||||
| 1379 | ||||||||||||||
22Ϊ5409
Um die anti-schiatoso-mäle Wirkung der Verbindungen, der" Erfindung
zu zeigen, werden einige der Verbindungen nach der sogenannten "Oograiüiiiethode." untersucht s die von Pellegrino und K.atzs- Ann. W. Ϋ.
Acad.Sci. Dd. l60_(I969), S. 429 beschrieben wurde.
Bei diesen Verfahren v/erden die zu untersuchenden ,Verbindungen-an-,
mit Schistosoma mansoni infizierte Mause verabfolgt. Drei, Tage; n-ach
beendeter Behandlung werden die Tiere getötet..Man öffnet die
Bauchhöhle und entfernt den distalen Teil des Dünndarms zur Untersuchung auf Schistosoma-Eier. In Gegenwart von wirksamen Arznei-stoffen
läßt sich in der Dünndarmwand eine zunehmende Änderung
der Anzahl der Eier und des Prozentsatzes an lebensfähigen Eiern
in den verschiedenen Reifezuständen beobachten. Die Eier werden gezählt und nach ihren-Entwicklungszuständen eingeteilt. Der er-haltene"Oogram"-Index
ist ein einfaches, aber empfindliches und verläßliches Maß für die Wirksamkeit des Arznei stoffs. Ein
Arzneiotoff wird als wirksam bezeichnet, wenn mindestens einer
der Entwicklungszustände vor der Reife fehlt.
Die in folgender Tabelle Il aufgeführtes Verbindungen'werden in ·
den angegebenen Dosen an fünf aufeinanderfolgenden Tagen auf,'-oralem
Wege verabreicht. Alle Verbindungen sind wirk&am.
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- 10 ■Tabelle II
Verabfolgte; Verbindungen >
Dosi.ρ
\ X5
1,
2
J2
J2
NO
NO,.
Cl
N0r
N0r
CL
DO.
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Cl
Cl
Cl
Ii
Cl
Cl
II
II
Cl
Cl
Br
NO
Cl
Cl
k,2 ■
h} 2 (Wiederholung)
1(0
I; 0 (W i ο d ο r h ο 1 υ η g)
. 250 250 150
Die Ver-bindurirv-ui der. al lße:nelnon Formel I haben au oh eine antiboktericllo
Aktivitnt, ^',b-^jondere fingen grampoültivc Bakterien, wie
Staphylococcus aureuo. D:i e .Erfindung betrifft somit auch die Vor».
Wendung der Verbindungen der Formel I als Bakterizide.
Die Beispiele erläutern die Erfindung·.
." PA 9Ϊ}λ9ϋ"}\.'. .3 §~ din i
me t hy le nd iphe η öl
•Ein Gemisch aua 55,5 g «,U-Dichlor-G-nitro-o-kresol (1) und 17^i g
p-Nitrophenol v;ird bei 1300G unter Rühren mit 3,5 g Zinkchlorid
versetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man Hr-Chlor-4' ,6-dinitro-2,2t-methylendiphenol
(2') vom F. 2230C bis 22^I0C (Zcrsetzung)
in einer Ausbeute von 53# der Theorie. In eine unter Rückfluß
kochende Lösung von 3,2 g dieser Verbindung in [30 ml Eiseüii.ig
wird Ghlor eingeleitet. Nach Aufarbeitung und ,Reinigung erhält man
^^'-Dichlor-iC^-dinitro-n^'-methylendiphenol (3)vorr. P. °
bis 19i°C in einer Ausbaute von 28;ό der Theorie.
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B e--i s ρ i e 1 2
6 - Br ο rri" ]4' - c h 1 ο r -^ , 6 '-dlnitro-2 ,2 '-methylendiphenol
Dm1Ch Brbmierung der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (2) in
siedendem Eisessig erhält man 6-Brom-4!-chlpr--4,6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol
(4). Nach der Reinigung vielst diese Verbindung einen F. von 2O1°C bis 202°C auf. Die Ausbeute beträgt 67* der-Theorie.
' '
B e i β ρ .i e 1 3 .
4-Chlor-6 ' -j od-4' ,6-dinitro··^ t2 ' -methylendiphenol
Ein Gemisch aus ^j80 ml Äthanol, 96 ml Wasser und 30 ml konzentrierter
Schwefelsäure wird unter Rühren mit einer Lösung von
30 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (2), 752 g Natrium*
hydroxid, 20,4 g Kaliumiodid und 15,6 g Kaliumjodat in 600 ml
Wasser versetzt. Anschließend wird das Gemisch ,drei Stunden bei
700C gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält-man .4-Chlor-6'-jod-ip
,6~diriitro-2,2 '-methylendiphenol (5) vom P. 22J0C bis.
22^°C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 92%-der Theorie.
-Beispiel 4
1LrShI^I-1H 3 6 ,6 ' -brinitro-2 y2 ' -methylendiphonol
Eine Liiüung von 5 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (2)
in 300 ml Eisessig wird mit einer Lösung von 1,6 ml lOOproaentiger
l'.-H'.\.OC:l(iTzb.m'Cr in 2'j ml Eisessig versetzt. Nach 24stündigam Stehen
h'.A Ki.>ui::t<..niDLv;.i\.ur läßt sich il-Chlor-4' ,6 ,6 '-tririitro-;1,? »-
i'ic.uhylc ijdiphonol (6) isolieren. Nach' Reinigung'weist die Verbin-
209884/1379
BAD 0T«6tt*AL
dung einen Schmelzpunkt von-2120C bis 2:13°C auf. Die Ausbeute beträgt
68°/ der Theorie.
Beispiel 5
4-Brom-6 '-chlor-*!' ,6-dinitro-2 ^^-methylendiphenol
Zur Herstellung dieser Verbindung wird 4-Brom~a--chlor-6--nitro-okresol
(7) durch Chlormethylierung von 4-Brom-2-nitrophenol hergestellt.
Diese Verbindung hat einen P. von 75°C bis 77°C. Sie wird gemäß Beispiel 1 bei einer Temperatur von HO0C mit p-Nitrophenol
kondensiert. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 4-Brom-4' ,'6-dinitro~2 32 '-methylendiphenol (8) vom P. 226°C bis
2270C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 82% der Theorie.
Eine Suspension von 3,7 g der auf diese Viei.se erhaltenen Verbindung
(8) in einem Gemisch aus 75 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird langsam bei 55°C mit 0,42 g Kaliurnehlοrat versetzt
und anschließend 9 Stunden bei 55°C gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 4-Brom-6'-chlor-4',6-dinitro-2,2f-methylendiphenol
(9) voni F. l84°C bis l85°C in einer Ausbeute
von 62$ der The:oi"ie.
ι Beispiel 6
4,6'-Dibrom-4',6-dinitro-232'-methylendiphenol · -
Gemäß Beispiel 2 wird aus der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindung
(8) 4,6·-Dibrom-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (10) ^
vom P. 197°C bis 198 C in einer Ausbeute von 86$ der Theorie "
20-9884/1379"
hergestellt.
6 ' -jod-ft ' ,6-dinitro-232 '-jnethylendipheriol
Gemäß Beispiel 3 wird aus der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung (8) 4-Brom-6 '-jod-·^ ' >6-dinitro-2 ,2 '-methylendiphenol
ClI) vom P.2100C bis· 2110C (Zersetzung) in einer Ausbeute von
72$ der Theorie hergestellt,
Beispiel 8 . .
6-Chlor-^ ' -jod-4 ,6 '-dinitro-^^'-methylendiphenol
Eine Lösung von 16 g a^ö-Dichlor-^-nitro-o-kresol (12) in 150 ml
Eisessig wird mit einer Lösung von 32 g Natriumacetat in 150 ml
Eisessig versetzt und anschließend H Stunden bei 100 C gerührt.
Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 3"
acetat _ . - . -. ■--■-.".-'
5-nitrosaligenin-^~/13) vom F. 132°C bis 133°C in einer Ausbeute
von 68$ der Theorie.
Eine homogene Schmelze von 2,46 g der so erhaltenen Verbindung
(13) und 3331 g ^-Jod-a-nitrophenol wird bei UO0C bis 120°C mit
einem Gemisch' aus k ml konzentrierter Schwefelsäure und 1 ml Wasser versetzt. Daa Gemisch wird 30 Minuten bei 10©°C bis 11Q0C
gerührt. Nach: Aufarbeitung und Reinigung erhält man .6-ChIOr-^',_-',
Jod- k 16'-dinitro-2,. 2 '-methylendiphenol (l4) vom P. 2110C bis ''
213 0 (2era&t!3ung)- in einer Ausbeute von k$% der Theorie» ·
6-Brom-/4 '-tiocl_^4 ^jS-'--dj nit rq-2 .,2 '-inethylerifliphenol
Eine Lösung von 8,45'g 5-Nitrosalicylalkohol (15) in■100 ml Eisessig
wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung von 2)8 ml Brom in 25 ml Eisessig versetzt. Nach vier Stunden wird
das zum Großteil aus dem entsprechenden Essigsäureester bestehende
Produkt isoliert und mit einer 2 η Nätriumhydroxidlösung behandelt, Nach Ansäuern läßt sich 3-Brom-5~nitrosalicylalkohol (16) vom
P. 1000C bis 102°C in einer Ausbeute von 80$ der Theorie isolieren,
Ein geschmolzenes Gemisch aus 2j5 g der so.erhaltenen Verbindung
beri (16) und 5,3 g 4-Jod-2-nitrophenol wird unter Rühren/125°C bis
130 C mit einem Gemisch aus 3*5 ml konzentrierter Schwefelsäure
und 1,5 ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird anschließend 6 Stunden
bei 125°C bis I30 C gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung
erhält man 6-BrOm-1J'-jod-4,6 '-dinitro-2 ,2 '-methylendiphenol (17)
vom P, 217°C bis 22O°C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 70%
der Theorie.
Beispiel 10 ·
4,6'-DiJOd-1J' ,6- dinitro-2,2 '-methylendiphenol
Eine Lösung von 8,45 g 5~N.itrosalleylalkohol und 4 g Natriumhydroxid
in 100 ml Wasser wird unter Rühren bei Raumtemperatur
mit einer Lösung von 25,4 g Jod und 25,4 g Kaliumiodid in 50 ml
V/asser versetzt. Nach drei Tagen wird das überschüssige Jod entfernt. Nach Ansäuern läßt sich aus der Lösung 3-Jod-5-niti'o- :
209884/1378
salicyl alkohol (l8) isolieren» Das Produkt weist naoh Reinigung
einen F. von 88°C bis 900C auf. Die Ausbeute beträgt 62$ der
Theorie.
Durch Kondensation der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (18)
mit 4-Jod-2-nitrophenol gemäß Beispiel 9 erhält man k ,6.'-DiJOd-4'
jo-dinitro-E^'-niethylendiphenol (19), das nach Reinigung einen
P. von 2l8°C bis 2260C . (Zersetzung) aufweist. Die Ausbeute beträgt 61% der Theorie. '
2,2'-Methylen-bis-(3,^-dichior-6-nitrophenol)
Eine Suspension von 46,8 g H,5-Dichlor~2-nitrophenol (20) in
einem Gemisch aus 75 ml konzentrierter Schwefelsäure und 13 ml
Wasser wird innerhalb von 5 Minuten unter Rühren mit 1*1,5 ml
einer 35prozentigen Pormaldehydlösung versetzt. Anschließend
rührt man weitere acht Stunden bei 105°C. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 2 ,2 '-Methylen-bis-(3 ,'J-dichlor-ö-nitrophenol)
(21) von F. 179°C bis 18O°C, das nach dem Verfestigen einen-/P.
von 195°C bis 1960C (stabile Modifikation) aufweist. Die Ausbeute
beträgt Sl% der Theorie. '/. ,
Beispiel 12 ^
3^3' ,^.,β ^--Te t_rach] or-4 >_J6-dinitro-2 ,2 ' -methylendiphenol
Ein Gemisch aus ?1/J g H ,5"Dichlor'-2~Hitrophenol, 3O ml konzen
trierter· SchworelEuia^e und 25 ml Hs-CchlormethylJ-ather wird
209804/1379
15 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält
man a,3}4-Trichlor-6-nitro-o-kresol (22) vom F. 47°C bis
48°C in einer Ausbeute von Qj>% der Theorie.
Eine Lösung von 25>7 g der auf diese Weise erhaltenen Verbindung
(22) in 25O ml Eisessig wird mit einer Lösung von 24,6 g Natriumacetat
in 200 ml Eisessig versetzt. Das Gemisch wird anschließend dreieinhalb Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung und
acetat Reinigung erhält man 5 ,6-Dichlor-3-nitrosaligenin-o(-
(23) vom F. 94°C bis Ci9C in einer Ausbeute von 85$ der Theorie.
Eine homogene Schmelze von 4,2 g der auf diese Weise erhaltenen
Verbindung (23) und 3,9 g 2,5-Dichlor-4-nitrophenol wird bei 1100C
unter Rühren mit einem Gemisch aus 8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 2' ml Wasser versetzt. Anschließend wird weitere drei
Stunden bei HO0C gerührt. Nach Aufarbeitungvund Reinigung erhält
: man 3,3',4,6'-Tetrachlor-4·}6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (24)
vom F. 1650C bis I66 C in einer Ausbeute von 40$ der Theorie.
4,4 '-Dichlor-6-'nitro-2 .,2 '-methylendiphenol
Eine Suspension von 94,3 g S-Chlor-P.-hydroxy-m-xylol-aj.a'-diol
(25) in einem Gemisch aus 750 ml Einessig und-250 ml Wasser wirtl
unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von vier Stunden mit /Natriumnitrit versetzt. Anschließend wird das Gemisch weitere
viereinhalb Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung er-
209884/1379
■ - 17 -
hält man S-Chlor-J-nitrosalicylalkohol (26) vom F. 82°C bis 8'I0C.
Die Ausbeute beträgt 70$ der' Theorie.
Eine homogene Schmelze von 20,4 g der auf diese V/eise erhaltenen
Verbindung (26) und 64,3 g p-Chlorphenol wird bei 120^C mit einem
Gemisch aus 25 ml konzentrierter Schwefelsäure und 25 ml Wasserversetat.
Anschließend wird das Gemisch 24 Stunden bei 1200C ge- ·
rührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 4,4'-Dichlor-ö-■
nifrp-2,2'-methylendiphenol (27) vom P. 134°C bis 135°C in einer.
Ausbeute von 70$.
Beispiel. 1Ί ■
6-Brom-4 ,,4'-dichlor~6'-nitro-2,2'-methylendiphenol Die
gemäß Beispiel 13 hergestellte Verbindung (27) wird gemäß .".-·'
, Beispiel 2 bromiert. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man
6-Brom-4,4'-dichlor-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol (28) vom P.
l6l°C bis 162;°C in einer Ausbeute von 60%- der Theorie.
Beispiel 15 .·
^ ^ '-Dichlor-6-jod-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol · .
Eine Lösung von 6)3 g der gemäß Beispiel 13 erhaltenen Ve-rbindung
(27) in 80 ml 1 η Natriumhydroxidlösung wird hei Raumtempenatür
innerhalb, von 45 Minuten mit einer, Lösung von 5,1 g Jod und '.-10,2
g Kaliumiodid in 20 ml Wasser versetzt, Anschließend wird das Gemisch viereinhalb Stunden bei Raumtemperatur stehende-"- = " ""
lassen. Nach dem Ansäuern läßt sich 4,4'-Dichlor-ö-jod-o'-nitro-
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2215A09
2,2'-methyldiphenol (2.9) isolieren. Dieses Produkt v;eist nach der
Reinigung einen P. von l6l C bis 162°C auf. Die Ausbeute beträgt 73% der Theorie.
Beispiel" 16
4 ,4' ,6~Trichlor-6 ' -nitro-2 ,2 ' -methylendiphenol
Gemäß Beispiel 13 wird Verbindung (26) mit 2,4-Dichlorphenol zu
4,4',6-Trichlor-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol (30) kondensiert.
Das Produkt weist einen F. von 1580C bis l60°C auf. Die Ausbeute
beträgt 15$ der Theorie.
Beispiel 17
4'-Brom~4~chlor-6-nitro-2,2'-methylendiphenol
Ein Gemisch aus 55 g a,4-Dichlor--6-nitro-o-kresol und 216. g p-Bromphenol
wird bei 80 C mit 3 »5 g Zinkchloi^id versetzt.. Anschließend
wird das Gemisch 21 Stunden bei 800C bis 850C gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 4'-Brom-4-chlor— 6-nitro-2,2'-methylendiphenol
(31) vom P. 138°C bis 139°C in einer Ausbeute von
der Theorie. ■
B e i s ρ i e 1 18
4 , 6-Dibrom-4 '-ch.lor-6 ' -nitro-2 ,2 '-methylendiphenol ■ . ;
Gemäß Beispiel 17 wird Verbindung (31) in siedendem Eisessig bromiert. Nach Aufarbeitung und Reinigung or-hält ιηε.η 4,6~Dibi'o;n
4'-chlor-6'~nitro-2,2'-methylendipljenol (32) vom P. 15'90C bis ■
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16O°G in einer Ausbeute von 70$ der Theorie.
B e i s ρ i e- 1 19 '
4-Brom-4J^-frlor-6-jod-6 '-nltro-2.,2 '-methylendipheno 1
Gemäß Beispiel 15 wird die gemäß Beispiel 17 erhaltene Verbindung (31) jodiert. Nach Aufarbeitung, und-Reinigung-.erhält man 4-Brom-4
'-chlor~6-jod~6 '-nitro-2',2 '-methylendiphenol (33) vom P. 1'68°C
bis 1690G in einer Ausbeute von 80% der Theorie«
• ■ B e i s ρ i e 1 20 -."■'"
3,4,6-Trichlor-4'-fluor-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol
Eine Lösung von 12,8 g 3»4 ,6-TrichlOr-4 '--fluor-2,2 '-methylendiphenol
(35) in 90 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,7 ml iOOprozentiger Salpetersäure in 10 ml Eisessig
versetzt. Pas Gemisch wird einen Tag stehengelassen. 'Nach Aufarbeitung
und Reinigung erhält man 3,4 s6-Trichlor-4 i;-fluor-6'-
nitro-2,2 '-methylendiphenol (36) vom P. l40°C bis l4l°C in einer
Ausbeute von 8O/I der Theorie.
3J.4.rj4l.t6-T_etrach.1,or-6 '-nitro-2 ,2 '-methylenaiphenol '
10,15 ε 3,4,4 ' ,G~Tetrachlor-2,2'-rnothylendiphenol Vierden in der
VJärnie in 150 ml Eisessig gelöst. Anschließend wird die Lösung bei
Vj) C mit einer Lösung von 1,3 ml —lOOprozentiger Salpetersäure
20.9864/1379
in 75 ml Eisessig versetzt.· Nach eintägigem Stehen läßt sich
3,4 ,4',6-Tetrachlor-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol (37) isolieren,
Nach der Reinigung hat das Produkt einen F. von 151°C bis 152°C. Die Ausbeute beträgt 77% der Theorie.
4 '-Br'om-3,4 ,β-
Gemäß Beispiel 21 wird aus 4'-Brom-3,4 ,ö-trichlor^ ,2'-methylen-·
diphenol 1I'-Brom-3,4 ,6-trichlor-6 '-nitro-2 ,2 '-methylendiphenol
(38) vom F. 159,5°C bis l6l,5°C in einer Ausbeute von 62% der . ■
Theorie hergestellt. . ·.
1 Beispiel 23 j
3,4,6-Trichlor-4'-jod-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol (
Eine homogene Schmelze von 8,3 g 335,6-Trichlorsalicylalkohol (3-4)
und 10 g 4-Jod~2~nitrophenol wird bei IiO0G mit - einem ,Gemisch aus )
8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 2s ml Wässfer versetzt. An- ;.
schließend wird das Gemisch 30 Minuten bei IiO0C gerührt. Nach
Aufarbeitung und Reinigung erhält man 3,4,6-TrIChIOr-^'-jod-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol
(39) vom F. l^C-bis 195°C in einer
Ausbeute von 60% der Theorie.
ι B e i s ρ i e' 1 2k
3,4,6,6 '-Tetrachlor-Jj'-nitro-2 ,2' -methylendiphenol
Gemäß Beispiel.23 wird Verbindung (34) mit 2-Chlor-4-nitrophenoi
kondensiert'. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 3,4,6,6'-
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2f
Tetrachl-or-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol (40) vom P. l86°C bis
187°C in einer Ausbeute von 43$ der The'orie. . '
Beispiel 25 , ■ .
3,4;,6-Trichlor-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol ·
Gemäß Beispiel 1 wird aus α,3,4,6-Tetrachlor-o-kresol (4l)
3, 4,ö-Trichlor-^'-nitro-2 ,2 '-methylendiphenol (42) hergestellt.
Nach der Isolation wird das Produkt mit Natriumhydrogencarbonatlösung
gereinigt. .Es hat einen F. von 2180C bis 22O°C (Zersetzung).
Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.
-^'-nitro-252'-methylendiphenol
Eine Lösung von 7 g der gemäß Beispiel 25 erhaltenen.Verbindung
,; (42) in 75 ml Eisessig wird-mit einer Lösung von 2 ml Brom in
! 25 ml Eisessig versetzt. Das Gemisch vard eineinhalb Stunden unter
•Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man
6l-Brom-3,4,6-trichlor-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol (43) vom
P. 188°C bis 189°C (Zersetzung) in einer Ausbeute von: JJ>% der
Theorie. ' ' V ·
Beispiel 27 '
3,4 >6-Trichlor-6'-jod-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol .
Die gemäß Beispiel 25 hergestellte Verbindung (42) wird gemäß
Beifjpiel 3 jodiert. IJach Aufarbeitung und Reinigung erhält man
2098847 1379
3 ,'!,o-Triehlor-ö' -j od-4 '-nitro--2,2 '-methylendiphenol (^t) vorn ■.
F. 2100C bis 2110C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 67% der
Theorie.
Beispiel 28
3 > 3..?;..? 4 ? ^ ' j 6-Pentachlor—6 ' -nitro-2 ? 2 ' -methylendiphenol
Ein Gemisch aus 27,6 g der in Beispiel 23 erv/ähnten Verbindung
wird (34) und 122 g der in Beispiel,11 erwähnten Verbindung (20)/bei
100 C innerhalb von 5 Minuten mit einem Gemisch aus 53 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10 ml Wasser versetzt. Anschließend
wird das Gemisch zwei Stunden bei 135 C gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 3>3 ' >4 ,4 -1,6-Pentachlor— 6 '-nitro-2,2·-methylendiphenol.
<^5) vom P. l46°C bis l47°C in einer
Ausbeute von 62% der Theorie.
Beispiel 2-9
6-Brom-4~chlor-*l' 56 ' -dinitro-2 ,2 ' -methylendiphenol
Ein Gemisch aus 11,6 g a-Chlor-'l ,6--dinitro~o-ifresol (^.6) und
32,2 g p-Chlorphenol wird bei 1400C bis IiJ5°C mit 1,36 g Zinkchlorid
versetzt. Anschließend viird das .Gemisch sieben Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält 4 '-Chlor'-*} ,6-dinitro-2,2'-methylendiphenol
(1IJ) in einer Ausbeute von 33$ der Theorie,
das ohne weitere Reinigung verwendet werden/kann.
Eine Lösung von 3»2 g der auf diese V/eise erhaltenen Verbindung
209884/ 1379
(47) in 15 nil Eisessig wird unter Rückflußkochen mit einer
Lösung von 0,6 ml Brom in 20 ml Eisessig versetzt. Anschließend
wird das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach
Aufarbeitung und Reinigung erhält man 6-Brom-4~chlor-4',6'-dinitro-2,2l-methylendiphenOl
(i]8) vom F. I8ß°c bis 189°C in
einer Ausbeute von 50$ der Theorie.
B.e i.'s ρ i e 1 30
4,6-Dibrom~4',6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol (50)
Gemäß Beispiel 29 erhält man aus p-BrcmPhenol k'-Brom-4S6-dinitro-2,2'-methylendiphenol
(49) in einer Ausbeute von 30$ der
Theorie. Gemäß Beispiel 29 wird das Zwischenprodukt (49) zur Verbindung
(50) bromiert. Nach Aufarbeitung und -Reinigung erhält man
ein Produkt vom P. 191°C bis 1920C in einer Ausbeute von 50$ der
Theorie.
Beispiel 31 « . *
4-Brom-6-j od-4' t6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol
Das gemäß Beispiel 30 erhaltene Zwischenprodukt (49) viird über
das entsprechende Ammoniumsalz, das in kaltem Wasser wenig löslich
ist, gereinigt. Das gereinigte Diphenol (49) mit einem F. l84öC
bis 185°C wird gemäß Beispiel 3 jodiert. Wach Aufarbeitung und
Reinigung .erhält man 4-Brom-6-jod'-4 ' »6 '-dinitro-*2,2 ' -rnethylendiphenol
(51) vom F. 1980C bis 19'9°C in einer Ausbeute von 60%
der Theorie, .
2Ö9884/1379
Beispiel 32
6-Brom-4 '"-fluor-** »6 '-αΐηίίΓ0-2,2 '-methylendiphehol
Eine homogene Schmelze von 6,72 g p-Fluorphenol und 3,72 g der
nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung (16) wird bei 9O0C unter
Rühren mit 7S5 ml 5Qprozentiger (Vol/Vol) Schwefelsäure versetzt,
Das Gemisch wird weitere sechs Stunden bei 90 C bis 95°C gerührt.
Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 6-Brom-4 '-fluor-1!-
ο Ο nitro-2,2'-methylendiphenol (52) vom P. I87 bis I88 G in einer
Ausbeute von 70% der Theorie.
Eine Lösung von 2,71I g der auf diese Weise erhaltenen Verbindung
S (52) in 50 ml Eisessig wird bei 150C mit einer Lösung von 0,1I ml
j. lOOprozentiger Salpetersäure in 10 ml Eisessig vermischt. Nach
zweitägigem Stehen läßt sich 6-BrOm-1J'-fluor-A,6'-dinitro-2,2'-raethylendiphenol
(53) isolieren. Das gereinigte Produkt hat P. von 1750C bis 176°C. Die Ausbeute beträgt $0% der Theorie.
3,4 ,e-Tribrom-S'-jod-1*t -nitro-2,2 i-methylendiphenol
Ein.geschmolzenes Gemisch aus 4,43 g der getnäfö Beispiel 10
tenen Verbindung (18) und 9,93 g 2,4,5-Tribromphenol (51J) wird
bei 125°C bis 13O0C unter Rühren mit einem Gemisch aus 5,3 ml
konzentrierter Schwefelsäure und 2,2 ml Wasser versetzt. Anschließend wird das Gemisch weitere zehn Stunden bei 125°C bis
1300C gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 3,4,6-Tribrom-o'-jod-V-nitro-2,2'-methylendiphenol
(55) vom P. 2030C bis 2O5°C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 31 Jt der Theorie»
209884/1379
22T54Q9
B e i s ρ i e 1 31J
-l*' ,6-dinitro-2,2'-methylendiphenol
Eine homogene Schmelze von 5jl g S-Chlor-J-nitrOsalicylalkohol
(26) und 4,7 g 2-Fluor-4-nitrophenol (56) wird bei HO0C mit
einem Gemisch aus 8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 2 ml Wasser versetzt. Anschließend wird das Gemisch weitere zwei ■
Stunden bei 1100C gerührt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält
man 4-Chlor-6 r-fluor-4',6-dinitro?-2,2 '-methylendiphenol (57)
vom P. 2O5°C bis 2O6°C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 65%
.. der Theorie. ■
Ein Gemisch aus 50 g 6'-Brom-A-chlor-^',6-dinitro-2,2'-methylen-
■; diphenol, .258 g Lactose., 12 g Polyvinylpyrrolidon, 40 g.Natriumhydrogencarbonat,
14 g Talcum, .7 g Natriurnstearat und I9 g
Stärke wird·.auf übliche Weise granuliert. Dieses Granulat wird
zu 100 länglichen Tabletten von je.4 g Gewicht konfektioniert.
Auf ähnliche Weise "können au'ch die anderen Verbindungen der Erfindung
zu Tabletten konfektioniert werden.
.■"'.■■ B e. i s ρ i e 1 -36
Eine Lösung von 1/78 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wird mit
Propylenglykql auf ein Volumen von weniger als 100 ml gebracht.
Dazu gibt man 10 g 4-Chlor-6'-joä-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol
und löst es unter leichtem Erwärmen auf. Die
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- 2β -
klare Lösung wird bei Raumtemperatur auf ein Volumen von 100 ml gebracht, steril filtriert und in sterile Ampullen abgefüllt. Auf
ähnliche Weise können die anderen Verbindungen der Erfindung zu
Injektionslösungen konfektioniert werden..
Vier von Pascioliasis befallene,Schafe (durchschnittlicher e.p.g.-Wert
90; der e.p.g.-Wert gibt die Anzahl an Eiern von Fasciola hepatica pro Gramm Kot an) werden mit der Injektionslösung gemäß Beispiel 36 behandelt. , \
ι Die Einzeldosis dieses Wirkstoffs beträgt 5 mgAkg Körpergewicht.■
Ein bis drei Wochen nach der Behandlung ist der Kot der Schafe frei
von Parasiteneiern.
Gemäß Beispiel 37 wird 5 Schafen mit einem durchschnittlichen
e.p.g.-Wert von 50 jeweils eine Injektionslösung mit 7\»5 mg/kg
3,4,4f,6-Tetrachlor-6'-nitro-2^'-methylendiphenol als Wirkstoff
•verabfolgt. Ein bis drei Wochen nach der Behandlung ist der Kot der Tiere frei von Parasiteneiern.
Gemäß Beispiel J57 werden 5 Schafe mit einem durchschnittlichen
e.p.g.-Wert von 58 gegen Distomatosis mit einer einzelnen Dosis
20988 4/1379
von 2,5 mg/kg 2,2'-Methylen-bis-(3,4-dichlor-6-nitrophenol) behandelt. Ein bis drei Wochen nach der Behandlung ist der Kot der
Tiere frei Von Parasiteneiern.. - -
B e i s ρ i e 1 40 ' '
Ein Gemisch aus 10 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen 4-Chlor-6\-
JDd-1P ,6-dinitro-2,2'-methylendiphenol und 4,5-g N-Methylglucamin
wird mit 60 ml Propylenglykol versetzt, Das Gemisch wird auf 6O0C
erwärmt und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit Propylen*
glykol auf ein Volumen von 100 ml gebracht und auf übliche Weise durch Filtration sterilisiert. Diese Lösung kann als Injektiönslö'sung
verwendet werden. '
Beispiel Ml -
Gemäß Beispiel 40 wird ein Gemisch aus-10 g ii-Chlor-6'-jod-4 !6-dinitro-2>2l-metllylendiphenol
und 9,5 e N-Methylglucamin in einem Gemisch aus 50/i Propylenglykol und 50$ Wasser gelöst" und zu einer
Injektionslösung konfektioniert.
Bei s ρ i e 1 HZ ·
Ein Gemisch aus 3.5 g N-Methylglucämin und 50 ml Wasser wird bei
600C mit 10 g i)~Chlor-6'-jod-4' ,6-dinitro-2,2'-methylendiphenol
versetzt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt
und mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht. Die Lösung
209884/1379
wird 30 Minuten bei 115 C im Autoklaven sterilisiert. Man erhält
eine Injektionslösung zur Bekämpfung von Pasciola hepatica. Der pH-Wert der Lösung beträgt 9>7.
Einige der Verbindungen der Erfindung werden auch auf ihre antibakteriellen Eigenschaften untersucht. Zur Untersuchung dient
ein Verdünnungstest j bei dem die minimalen Konzentrationen (in Ug/ml) bestimmt werden, bei denen das gesamte bakterielle Wachstum
auf einem Nährmedium gehemmt wird. Die Ergebnisse sind in folgender
Tabelle III zusammengestellt..
Minimale Hemmkonzentration in ug/ml gegenüber Staphylococcus aureus (Smith)
| Verbindung | X3 | 3V | H | Cl | X6 | 1 | Minimale Hemmkon trat ion in jig/ml |
|
| X1 | X2 | Cl | Cl | H | HO2 | NO2 | HOp | < 0,1» |
| NO2 | Cl | H | H | H | Cl | J | KO2 | 0,9 |
| κο2 | Cl | Cl | H | Cl | F | H | ■ l,B | |
| Cl | Cl | Cl | II | Br | NO2 | ■ · < οΛ | ||
| Cl | Cl | Cl | NO2 | Cl | < o.i» - | |||
| Cl | Cl | H | Cl | 1.8 | ||||
| κο2 | C] | Cl | HO2 | < O.k | ||||
| Cl | Cl | H- | < o.n | |||||
| KO2 | Cl |
209884/1378
Claims (1)
1.6. Verfahren nach Anspruch 14 oder 1% dadurch gekennzeichnet, daß·
man die Substitution des a-Halogenatoms durch eine Hydroxylgruppe hei Verbindungen'durchführt, bei.denen-weder X1 noch X^ eine
Nitrögruppe bedeutet. · ·
"1.7· Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet , daß
die Sub.stitut.iDn des uu-Lalogenatoms durch einen Acyloxyrest, vorzugsweise
einen Acet.oxyrest, bei Verbindungen durchführt } in denen
weder X1 noch Xg eine Nitrögruppe bedeutet.
mindestens l8. Arzneipräparätej bestehend aus/einer Verbindung gemäß Anspruch
1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen. ' ' . /
19· Verwendung der Gemische nach Anspruch 1 als Bakterizide oder
in bakteriziden Mitteln.
20988A/1379
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