DE2214501A1

DE2214501A1 - Cyclische Verbindungen

Info

Publication number: DE2214501A1
Application number: DE19722214501
Authority: DE
Inventors: Leo; Leimgruber Willy; Montclair N.J. Berger (V.StA.); Schenker, Fausto Eugenio, Riehen (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-03-26
Filing date: 1972-03-24
Publication date: 1972-10-05
Also published as: ES401162A1; CH574433A5; AR192515A1; CA988529A; DK130345C; AT313272B; GB1364806A; NL7203979A; SE385704B; AU4024572A; IE36186B1; ZA721612B; AR192514A1; IL39036A0; IE36187B1; AT319227B; HU164250B; IL46790A; GB1364807A; FR2130655B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR

worin R und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Cyan , Carbamoyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Acyl, Acylamido, Sulfamoyl, Di-niederalkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl R* Wasserstoff, niederes Alkyl, Amino-nieder-2Ö&841/1219

22U501

alkyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Diniederalkylamino-niederalkyl, η die Zahl 1 oder 2 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und Salze hiervon.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von den Verbindungen der obigen Formel I und von Salzen hiervon.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze haben anti-inflammatorische und antirheumatische Aktivität. Die nicht-pharmazeutisch verwendbaren Salze können in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I oder in pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon übergeführt werden.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser-3toffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. 3utyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dergleichen. Der Abdruck "niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen, ir. welchen ite niedere Alkylgruppe die obige Bedeutung hat, wie beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pe: oxy lad dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkylthio" bedeutet ledere Alkylthioäthergruppen, in weichen die niedere A;cylgruppe Le obige Bedeutung hat, wie beispielsweise Methylthio, lethyliio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio und der-Leichen. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet im Rahmen der /or-Legenden Erfindung Brom, Chlor, Fluor und Jod, wobei B± m und jd bevorzugt sind. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine A anoyliruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, welche von einer alipttischen

209841/1219 «ad θ^

22U501

Carbonsäure abgeleitet ist, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl und dergleichen oder eine Aroylgruppe, welche von einer aromatischen Carbonsäure abgeleitet ist, wie beispielsweise Benzoyl und dergleichen. Als Beispiele für Acylamido können Acetamido, Benzylamido und dergleichen zitiert werden. Beispiele für Mono-niederalkylamino sind Methylamino, Aethylamino und dergleichen. Beispiele für Di-niederalkylamino sind Dimethylamino, Diäthylamino und dergleichen, Beispiele für Amino-niederalkyl sind Aminomethyl, Aminoäthyl und dergleichen. Beispiele für Mono-niederaliylamino-niederalkyl sind Methylaminomethyl, Aethylaminoäthyl und dergleichen. Beispiele für Di-niederalkylamino-niederaliyl sind Dirnethylaminomethyl, Diäthylaminoäthyl und dergleichen. Als Beispiele für Di-niederalkylsulfamoyl könren Dimethylsulfamoyl, Diäthylsulfamoyl und dergleichen zitiert werden.

Bine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I können durch die folgende Formel dargestellt werden

COOR

Ib

worin R,, Rp, R, und X die obige Bedeutung haben, sowie Salze hiervon.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ib können durch folgende Formel dargestellt werden

209841/1219

22145Q1

COQR,

Ic

worin R-, Rp, R, und X die obige Bedeutung haben, sowie Salze hiervon. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Ic sind diejenigen worin X Sauerstoff bedeutet.

Unter den Verbindungen der Formeln Ib und Ic sind wieder bevorzugt, diejenigen, welche durch folgende Formel dargestellt werden können

Id

worin R, die obige Bedeutung hat und R", und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Cyan bedeuten, wobei mindestens einer der R¹^ und R"₂ Wasserstoff bedeutet,
sowie Salze hiervon.

Die besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure und 8-Cyan—1,2,3,4-te trahydrodibenzofuran-3-carbonsäure.

209841/1219

_ 5 —

Als Beispiele von Verbindungen der obigen Formel I worin η die Zahl 2 und X Sauerstoff bedeuten können die folgenden genannt werden:

1,2,3 ^-Tetrahydrodibenzofuran-^-carbonsäure; 8-Ac'etyl-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-oarbonsäure; 8-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 8-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäureäthylester;

7-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzof uran-3-carbonsäureäthylester;

7-Amino-l ,2,3,4-t etrahydrodibenzofuran-3-oarbonsäure} 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-oarbonsäure; 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäuremethylester;

9-Chlor-l, 2,3,4-tetrah.ydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 8-Nitro-l,2,3 ^-tetrahydrodibenzofuran^-carbonsäure; 8-Pluor-l ,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-car'bonsäure ; 8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 7-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäureäthylester;

7-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 7,9-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonT säure;

7,9-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 8-Cyan —1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure; 8-Gyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-l-carbonsäure; 8-Carbamoyl-l,2,3,4-tetranydrodibenzofuran-3-carbonsäureäthylester;

8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-2-carbonsäure und dergleichen

2098Λ1/12 19

22H501

Als Beispiele von Verbindungen der obigen Formel I worin η die. Zahl 1 und X Sauerstoff bedeuten, können die folgenden genannt werden:

2, 3-Mhydro-lH--cyclopenta[b]benzofuran--2 -carbonsäure; 7-Chlor-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure;

7-Acetyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure;

7-Amino-2,3-dib^dro-lH--cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; 7-Amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure-ätnylester; 6-Amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; 5-Chlor-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; 6~Chlor-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; 8-Chlor-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; 7-Nitro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]-benzofuran-2-carbonsäure; 7-Pluor-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; 7-Methyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; 6-Acetamido-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; 6-Acetamido-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure-äthylester; o-Methoxy^^-dihydro-lH-cyclopentafbjbenzofuran^- carbonsäure; 6,8-Dime thoxy-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-

209841/1219

22H501

carbonsäure;

6,8-Dichlor-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure;

7-Cyan—2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure;

7-Carbamoyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure und dergleichen.

Als Beispiele von Verbindungen der obigen !Formel I worin η die Zahl 2 und X Schwefel bedeuten, können die folgenden genannt werden:

1,2,3,4-Tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 8-Chlor-l, 2,3, 4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäureäthylester;

8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 8-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 8-Amino-l ,2,3, 4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 8-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäureäthylester;

7-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 7-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäuremethylester;

8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-^-carbonsäure; 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäurepropylester;

7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 8-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 8-Pluor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 7-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure;

209841/1219

22H501

7-Acetamido-l,2,3,^tetrahydrodibenzothiophen-J-carbonsäure-methylester;

7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 7,9-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure;

7,9-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure;

8-Cyan —1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure; 8-Carbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure und dergleichen.

Als Beispiele von Verbindungen der obigen Formel I worin η die Zahl 1 und X Schwefel bedeuten, können die folgenden genannt werden:

2,3-Dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäure;

7-Chlor-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][ljbenzothiophen-2-carbonsäure;

7-Acetyl-2,3-dihydro-lH-cycopenta[b][ljbenzothiophen-2-carbonsäure;

7-Amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäure;

7-Amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäure-äthylester;

6-Amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäure;

5-Chlor-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäure;

6-Chlor-2^-dihydro-lH-cyclopentatb][l]benzothiophen-2-carbonsäure;

e-Chlor^^-dihydro-m-cyclopentatbHlJbenzothiophen-2-carbonaäure;

7-Nitro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäure;

2098A1/ 1219

22H501

7-Fluor-2,S-dihydro-lH-cyclopentafb][ l]benzothiophen-2-carbonsäure;

7-Methyl-2,3-dihydro-IH-cyclopenta[lD][l]benzothiophen-2-carbonsäure;

6-Aoetamido-2, J-dihydro-lH-cyclopentaCt)] [ ljbenzothiophen-2-oarbonsäure;

6-Acetamido-2_f3-dih.ydro-lH--cyclopenta[b][l]'benzothiophen-2-carbonsäure-äthylester;

6-Methoxy-2,3-dihydro-IH-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäure;

6,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b] [ l]benzotliiophen-2-carbonsäure;

6,8-Dichlor-2 ^-dihydro-IH-cyclopentaCb] [ ljbenzothiophen-2-carbonsäure;

7-Cyan—2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäurej

7-Carbamoyl-2,3-dihydro-UE-cyclopenta[b][l]benzothiophen-2-carbonsäure und dergleichen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOK·

worin R₁, Rp, X und η die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der Kohlenstoff atome, welche .im Phenylring in Nachbarstellung zu dem am Atom X gebundenen Kohlenstoffatom stehen, unsubstituiert ist, und R¹ niederes Alkyl bedeutet,

209841/1219

22U501

cyclisiert, oder,falls man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet, oder ein Salz hiervon erwünscht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-N

COOR₃ Ha

worin R, und η die obige Bedeutung haben und R' und R'p unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine der Elektronen anziehenden Gruppen Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkoxycarbonyl, Cyan oder Acyl bedeuten, wobei mindestens einer der R» und R'p von Wasserstoff verschieden ist,

mit einem sauren Katalysator umsetzt, dass man,gewünschtenfalls, ein erhaltenes Racemat der allgemeinen Formel I in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und das erwünschte Isomere isoliert, dass man, gewünschtenfalls, eine erhaltene sauere oder basische Verbindung der allgemeinen Formel I mittels einer Base bzw· einer Säure in ein Salz überführt, dass man, gewünsentenf alle, einen erhaltenen Carbonsäureester der Formel I zur entsprechenden Carbonsäure der Formel I verseift, dass man, gewünscht enf alls, ein Salz einer Verbindung der Formel I, worin R- Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R- Amino-niederalkyl, Mono-niedeialkylamlno-niederalkyl oder Di-niedeialkylamino-niederalkyl bedeutet, dass man, gewünschtenfalls, eine in einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorhandene Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt und dass man, gewünschtenfalls, eine vorhandene Aminogruppe in ein Diazoniumsalz überführt und die erhaltene Diazoniumgruppe durch Halogen, Cyan , Hydroxy, niederes Alkoxy oder Wasserstoff

209841/1219

22U501

ersetzt.

Der erste Verfahrensaspekt kann durch folgendes Reaktionsschema I illustriert werden.

Schema I

-Ι

XH

HAL

III

ff" \

IV

- COOR¹

II

COOR

T? t

Ie

209841/1219

22U501

worin HAL Halogen bedeutet und R., Rp, X und η die obige Bedeutung haben und R' niederes Alkyl bedeutet·

Gemäss Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel III mit einem Haloketocycloalkancarbonsäureeater der Formel IV alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel II erhalten wird. Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines nicht polaren Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol und dergleichen, oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl-

phosphorsäure-triamid und dergleichen durchgeführt. Die Temperatur bei welcher dieser Reaktion stattfindet, ist nicht kritisch. Zweckmässig wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das molare Verhältnis der Reaktionspartner ist nicht kritisch, es wird jedoch vorzugsweise mit einem Molverhältnis von 1:1 gearbeitet.

Die ÜeberfUhrung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel Ie kann durch thermale Cyclisation oder mittels eines Cyclisierungsmittelswie beispielsweise Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und dergleichen erfolgen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -20⁰C und 120⁰C durchgeführt. Die Reaktion kann zweckmässig ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie beispielsweise Essigsäure durchgeführt werden.

Die Ester der Formel Ie können in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse in die entsprechenden Säuren, d.h. in Verbindungen der Formel I, worin R_ Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen und anschliessender Behandlung mit einer Mineralsäure wie beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure wie Chlor-

209841/ 1219

22ΊΑ501

wasserstoffsäure und dergleichen.

Die Abtrennung der gewünschten Verbindungen der Formel Ie bzw. der entsprechenden Säuren von dem Reaktionsgemisch kann mittels bekannter Methoden wie beispielsweise Filtrieren, Kristallisation, Destillation und dergleichen erfolgen.

Der zweite Verfahrensaspekt kann durch folgendes Reaktionsschema II illustriert werden.

209841/1219

Schema II

22U501

Ilia

COOR.

IVa

0-N

(B)

(CH₀)

COOR

Ha

R¹

COOR,

Ia

worin HAL Halogen z.B. Chlor, Fluor, Brom und Jod bedeutet, wobei Fluor bevorzugt ist, R· und R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine der Elektronen anziehenden Gruppen Nitro, Trifluormethyl,

209841/1219

22U501

niederes AUcoxycarbonyl, Cyan oder Acyl bedeuten, wobei mindestens einer der Resten R' und R¹ ρ von Wasserstoff verschieden ist, und R_ und η die obige Bedeutung haben.

Gemäss Reaktionsschema II erfolgt die Umsetzung eines Halobenzols der Formel IHa mit einem Oxim der Formel IVa zum entsprechenden o-Phenyloxim der Formel Ha in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie beispielsweise Dimethylsulfoxid , Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäure-triamid. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion stattfindet, ist nicht kritisch,vorzugsweise wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das molare Verhältnis der Reaktionspartner ist nicht kritisch, es wird jedoch vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1:1 gearbeitet.

Die Ueberführung eines Oxims der Formel Ha in eine Verbindung der Formel Ia kann beispielsweise mittels eines sauren Katalysators erfolgen, beispielsweise einer organischen, anorganischen oder Lewis-Säure wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Bortrifluorid und dergleichen und verschiedenen Gemischen hiervon. Zweckmässig kann man die Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie z.B. Methanol, Aethanol, Propanol und dergleichen, Wasser oder eines Kohlenwasserstoffs wie z.B. Benzol, Toluol und dergleichen durchführen. Die Temperatur, bei welcher diese Reaktion stattfindet, ist nicht kritisch. Vorzugsweise wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Abtrennung der gewünschten Verbindung der Formel Ia von dem Reaktionsgemisch kann mittels bekannter Methoden wie beispielsweise Filtrieren, Kristallisation, Destillation und dergleichen erfolgen.

209841/1219

22Η50Ί

Eine in einer Verbindung der Formel I vorhandene Nitrogruppe kann in an sich bekannter Weise in eine Aminogruppe übergeführt werden, beispielsweise durch katalytisch^ Reduktion. Eine Aminogruppe kann anschliessend ebenfalls in an sich bekannter Weise in ein Diazoniumsalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumnitrit und einer Mineralsäure wie z.B. einer Halogenwasserstoffsäure. Eine so erhaltene Diazoniumgruppe kann anschliessend durch Halogen, Cyan , Hydroxy, niederes Alkoxy oder Wasserstoff unter Verwendung von bekannten Methoden ersetzt werden, beispielsweise durch Vermischen der Diazoniumsalzlösung mit Kupfer-(I)-Chlorid, Kupfer-(I)-Cyanid, Wasser, einem Alkanol oder einem Reduktionsmittel wie Hypophosphorsäure bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.

Ein Salz einer Säure der Formel I, d.h. ein Salz einer Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet, kann in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R„ Amino-niederalkyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl bedeutet. So kann beispielsweise ein Salz einer Säure der Formel I durch Umsetzung mit einem Amino-niederalky!halogenid, Mono-niederalkylaminoniederalkylhalogenid oder Di-niederalkylamino-niederalkylhalogenid wie Aminoäthylchlorid, Methylaminoäthylbromid, Diäthylaminomethylchlorid und dergleichen, in das gewünschte Endprodukt übergeführt werden. Die Temperatur, bei welcher diese Reaktion stattfindet, ist nicht kritisch. Zweckmässig wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zweckmässiger Weise wird die Reaktion auch in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen durchgeführt. Das molare Verhältnis der Reaktionspartner ist nicht kritisch, es wird jedoch vorzugsweise mit einem Molverhältnis von 1:1 gearbeitet.

209841/1219

22U501

Die Verbindungen der Formel lila sind bekannt oder können in analoger Weise zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden. Als Beispiele für Verbindungen der Formel IHa können genannt werden:

4-Fluornit robenz öl;
4-Fluorcyanobenzöl;
4-Fluoracetophenon und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel IVa sind bekannt oder können in ähnlicher Weise wie bekannte Verbindungen hergestellt werden. Als Beispiele für Verbindungen der Formel IVa können genannt werden:

3-Oxyiminacyclohexancerbonsäure-methylester; 4-Oxyiminocyclohexancarbonsäure-äthylester; 2-Qxyiminocyclohexancarbonsäure-methylester; 3-Oxyiminocyclopentancarbonsäure-propylester; 2-Oxyiminocyclopentancarbonsäure-methylester; 4-Oxyiminocyclopentancarbonsäure-methylester; und dergleichen*

Die Verbindungen der Formel Ha sind neu. Als Beispiele für diese Verbindungen können genannt werden:

3-(4-Nitrophenoxyimino)cyclohexancarbonsäure und Methylmeter hiervon,

3-(2-Nitrophenoxyimino)cyclohexancarbonsäure und Methylester hiervon,

3-(4-Cyanphenoxyimino)cyclohexancarbonsäure; 3-(2-Trifluormethylphenoxyimino)cyclohexancarbonsäure;

2-(4-Nitrophenoxyimino)eyelopentancarb onsäure und Methylester hiervon,

2-(4-Cyanphenoxyimino) oyclopentancarbonaäure und 20 9841/1219

Methylester hiervon und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können in analoger Weise zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden. Als Beispiele für Verbindungen der Formel III können genannt werden:

4-Chlorphenol; 9-Chlorphenol; 4-Nit rophenol; p-Kreaol; 4-Chlorthiophenol

Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV kann beispielsweise durch folgendes Reaktionsschema illustriert werden:

Schema III

(CH₂)_n

COOR¹

Halogenierung

COOR¹

HAL

IV

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können in analoger Weise zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die Halogenierung kann beispielsweise mittels eines Halogens wie z.B. Brom, in Aether, bei einer Temperatur von

209841/1219

22ΊΑ501

-1O⁰C durchgeführt werden. Als Beispiele für Verbindung der Formel IV können genannt werden:

3-Brom-4-oxoeyclohexancarb onsäure; 3-Brom-4-Qxocyclohexancarbonsäure-äthyle st e r; 2-Brom-3-oxocyclohexancarbonsäure; 4-Brom-5-oxocyclohexancarbonsäure; 3-Brom-4-oxocyclopentancarb ons äure; 3-Brom-4-oxocyclopentancarbonsäure-äthylester; 2-Brom-3-oxocyclapentancarbonsäure; 4-Brom-5-oxocyclopentancarbonsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel II sowie die entsprechenden Carbonsäuren der Formel II, worin ein Wasserstoffatom anstelle der nieder Alky!gruppe R* steht, sind neu. Als Beispiele für diese Verbindungen können genannt werden:

3-(4-Chlorphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure und Aethylester hiervon,

3-(4-Chlorphenylthio}-4-oxocyclohexancarbonsäure und Aethylester hiervon,

3-(4-Chlorphenoxy}-4-oxoeyclopentancarbonsäure und Methylester hiervon,

3-(4-Chlorphenylthio)-4-oxocyclopentancarbonsäure und Methylester hiervon und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I worin R, und/oder R_? Amino, Mono-niederalky!amino, Di-niederalkylamino und/oder worin R, Amino-niederalkyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Diniederalkylamino-niederalkyl bedeuten, bilden Additionssalze mit pharmazeutisch, verwendbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, sowie andere Mineralsäuresalze wie Sulfonate, Nitrate, Phosphate und dergleichen, Alkyl- und Mono-Arylsulfonate wie Aethansulfonate, Toluolsulfonate,

209841/1219

22Η50Γ

Benzolsulfonate und dergleiehen und auch andere organische Säuresalze wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Bengpat;«, Salincylate, Ascorbate und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I worin B, und/pd»r R₂ Carboxy und/oder R~ Wasserstoff bedeuten, bilden Salzt mit pharmazeutisch verwendbaren Basen. Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxid,. Kaliumhydraxyd und dergleichen; Erdalkalimetallhydroxyde, wie Cälciumhydroxyd, hydroxyd und dergleiehen; Alkalimetallalkoxj^e, wie Hjatriu»« äthylat, Kaliumäthylat und dergleichen; organische Basen wie Piperidin, Diäthanolamin, n-Methylglucamin und dergleichen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I worin R, und/oder Rp Carboxy und/ oder R, Wasserstoff bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I aowie die Salze derjenigen Verbindungen der Formel I, welche mit pharma* zeutisch verwendbaren Basen oder Säuren Salze bilden, haben eine anti-inflammatorische und anti-rheumatische Aktivität. Diese wertvollen pharmakologischen Aktivitäten können unter Ver wendung von Standardmethoden bestimmt werden.

So hat beispielsweise die 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzo~ furan-3-carbonsäure eine anti-inflammatorische Aktivität mit einer ED,₀ von 10mg p.o. in Ratten.

Die Verbindungen der Formel !Enantiomere hiervon sowie Salze wie vorhergehend beschrieben, besitzen somit qualitativ ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.

Die Verfahrensprodukte, Enantiomere hiervon und pharma-' zeutisch verwendbare Salze können als Heilmittel i.B, in Form

209841/1219

22U501

pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für orale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,z.B. als Tabletten, Drage*es, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben,oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind die sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Da die Verfahrensprodukte asymmetrische Kohlenstoff atome aufweisen, fallen sie normalerweise in Form von racemischen Gemischen an. Die Auftrennung solcher Racemate in die optisch aktiven Isomeren kann mittels bekannter Verfahren durchgeführt werden. Einige racemische Gemische können beispielsweise als Eutektika ausgefällt und anschlieesend getrennt werden. Die chemische Auftrennung ist jedoch bevorzugt. Hierbei werden aus dem racemischen Gemisch Diastereomere gebildet mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel, wie beispielsweise einer optisch aktiven Basen wie d-a-(l-Naphtyl)äthylamin, welches mit einer Carboxylgruppe reagieren kann. Die gebildeten d iastereomere werden durch selektive Kristallisation getrennt und anschliessend in die entsprechenden optischen Isomeren übergeführt. Die vorliegende Erfindung betrifft somit sowohl di· Racemate der Verbindungen der Formel I, wie auch ihre optisch aktiven Isomeren.

209841/1219

22U501

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Illustrierung der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen Bind in Grad-Celsius angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 23,4 g 3-(4-Nitrophenoxyimino)cyclohexancarbonsäure in 250 ml Essigsäure und 29 g Salzsäure wird während 17 Stunden bei 90° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf abgekühlt und filtriert. Der erhaltene feste Rückstand wird nacheinander mit Essigsäure, Hexan und Wasser gewaaenerfi~und:'getrocknet, wobei 8,5 g 8-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrodibenzorttran-3-carbonsäure in Form von braunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 229-231,5° erhalten werden. Diese Verbindung kann ohne weitere Reinigung in Nachfolgereaktionen verwendet werden. Nach Umkristallisation aus Aceton-Aether hat die 8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carboneäure einen Schmelzpunkt von 226-230°.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4-Nitrophenoxyimino)cyclohexancarbonsäure kann auf folgender Weise hergestellt werden:

Ein Gemisch von 12,1 g Kalium-t-butoxid und 8_f5 g 3-0xyiminocyclohexancarbonsäure in 90 ml Dimethylsulfoxid wird mit 5,73 ml 4-Pluornitrobenzol umgesetzt, während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 450 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Pentan gewaschen und getrocknet, wobei 14»25 g 3-(4-Nitrophenoxyimino) cyclohexancarbonsäure als gelbliche Kristalle erhalten werden. Schmelzpunkt 146-151° (Zers.). Dieses Produkt kann ohne weitere' Reinigung in Nachfolgereaktionen verwendet werden. Nach Um-

209841/1219

22H501

kristallisation aus Methylenchlorid-Aether schmilzt die 3-(A-Nitrophenc^yimino)cyclqhexancarbonsäure unter Zersetzung bei 158,5-159°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 4,83 g S-Nitro-l^^^-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in 150 ml Essigsäure wird mit 1 g !Obigem Palladium-Kohlenstoff Katalysator reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert, das PiItrat. eingedampft und der Rückstand aus Acetonnitril-Aether kristallisiert, wobei 3,4 g 8-^Aminol,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in Form von braunen Kristallen erhalten werden, Schmelzpunkt 235-235,5° (Zers.). Dieses Produkt kann ohne weitere Reinigung in Nachfolgereaktionen verwendet werden. Nach Umkristallisation aus Acetonnitril-Aether in Form von leicht braunen Kristallen schmilzt die 8-Amino-l,2^^-tetrahydrodibenzofuran-^-carbonsäure unter Zersetzung bei 231-231,5°.

Beispiel 3

JSine mit Salzsäure gesättigte Lösung von 1 g 8^-Amino<l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in 100 ml Aethanol wird während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und zur Trockene eingedampft. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus Aethanol-Aether erhält man 986 mg (89Ji) 8-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid in Form von weissen Kristallen. Schmelzpunkt 250-251° (Zers,). Nach Umkristallisation aus Aethanol-Aether in Form von weiseen Kristallen schmilet das 8-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid unter Zersetzung bei 251-252°.

209841/1219

22H501

Beispiel 4

Eine Suspension von 2 g 8-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in 12 ml Wasser und 20 ml konz. Salzsäure wird bei 0° gerührt und tropfenweise mit einer kalten Lösung von 716 ml Natriumnitrit in 20 ml Wasser behandelt. Die Diazotierungslösung wird während 30 Minuten bei 0° gerührt und einer kalten Lösung von 1,3 g Kupfer(I)chlorid in 18 ml konz. Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird während 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und abfiltriert, wobei man 1,78 g 8~Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in der Form von braunen Kristallen erhält, Schmelzpunkt 194-198,5°. Nach Sublimation bei 19O°/O,O5 mm erhält man die 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in reiner Form, in Form von weissen Kristallen mit einer Ausbeute von 50$, Schmelzpunkt 198-201°.

Beispiel 5

Eine Suspension von ausgehead von 11,6 g 4-Chlorphenol und 4,86 g Natriummethoxyd hergestellten Natrium-4-chlorphenoxyd und von 22,5 g 3-Brom-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester in 300 ml Benzol wird während 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird nacheinander mit einer IN Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 18,30 g 3-(4-Chlorphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthyleBter in Form eines gelben Gels erhalten wird. Ein Gemisch von 18,25 g dieses Produktes und von 180 g Polyphosphorsäure wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Eis und Wasser abgekühlt. Die entstandene Lösung wird mit Aether extrahiert, die organische Phase nacheinander mit einer IN Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 15»6 g eineSjviskosen OeIs erhalten werden. Nach Destillation

209841/1219

22Η5Ό1

erhält man 10,2 g 8-Chlor-l,2,3/-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester in der Form eines leicht gelben OeIs, Schmelzpunkt 175-185°/l mm. Eine Lösung von 10,2 g B-Chlorig, 3, 4-tet:rahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester, 150 ml einer IN Natriumhydroxy dlösung und 300 ml Aethanol wird während 1 1/2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Extrahieren mit Methylenchlorid wird die wässrige Phase mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Eiswasser abgekühlt und mit 25 ml konz. Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 7 g eines kristallisierten Produktes (Schmelzpunkt 199,5-201°) erhalten werden. Diese Substanz ist mit der in Beispiel 4 hergestellten 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure identisch.

Der im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3-Brom-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester kann in folgender Weise hergestellt werden:

12,05 ml Brom werden tropfenweise einer auf 10° abgekehlten gerührten lösung von 40 g 4-Oxocyclohexancarbonsäureäthylester in 650 ml Aether zugesetzt. Die entstandene farblose Lösung wird nacheinander mit Wasser,gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 59 g 3-Brom-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester in der Form eines farblosen OeIs erhält. Dieses Produkt kann ohne weitere Reinigung in Nachfolgereaktionen verwendet werden und kann ohne Zersetzung während 2-3 Tage unter Stickstoff aufbewahrt werden*

Beispiel 6

Eine Suspension von ausgehend von 11,2 g 4-Fluorpheno3:j<a_s 5,4 g Natriummethoxyd und 26,8 g 3-Brom-4-oxocyclohexanearbon« säure-äthylester erhaltenem Natrium-4-fluorphenosyd in 200

209841/1219

22U501

Benzol wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, mit einer IN Natriumhydroxydlösung und mit konz. Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 22,1 g 3-(4-Fluorphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäureäthylester.

Ein Gemisch von 17,1 g dieser Substanz und 150 g PoIyphosphorsäure wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt , dann mit Eiswasser abgeschreckt und 3 mal mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und gesättigten Natriumchloridlösungen gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 15,8 g eines OeIe erhält. Nach Destillation erhält man 7,75 g 8-Fluor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester in Form eines farblosen OeIs. Diese Substanz wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur in einem Gemisch von 75 ml Aethanol und 50 ml IN Natriumhydroxydlösung erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und nach Zusatz von 50 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt und mit 25 ml 2N Salzsäure neutralisiert. Die entstandenen Feststoffe werden abfiltriert und aus Aceton-Wasser kristallisiert, wobei man 3,65 g 8-Fluor-3^,3»4-tetrahydrodibenzofuraii-3-carbonsäure in der Form von weissen Kristallen erhält, mit einem Schmelzpunkt von 208-210°.

Beispiel 7

Eine Suspension von aus 3,24 g p-Kresol und 1,62 g Natriummethoxyd hergestellten Natrium-p-kresolat und von 7,45 g 3-Brom-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester in 100 ml trockenem Benzol wird während 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann nacheinander mit Wasser, einer IN Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten werden 2 mal mit Benzol extrahiert. Dia organischen Schichten

209941/1219

22U501

über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 6,11 g 3_(4_Methylphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester in der Form eines gelben OeIs erhält.

Einer Lösung von 1,9 g dieser Substanz in 5 ml Aether werden 19 g Polyphosphorsäure zugesetzt und das erhaltene Gemisch während 20 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wird durch Zusatz von Eiswasser unterbrochen und das Reaktionsgemisch gerührt, bis eine Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird 3 mal mit Aether extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser,konz. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und man erhält 1,62 g eines gelben OeIs, welches man unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 1,2 g 8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester erhält. Eine Lösung dieser Substanz (1,2 g) in 9 ml IN Natriumhydroxydlösung und 9 ml Aethanol wird während 1 Stunde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft_; der Rückstand in Wasser aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und aus Aether-Pentan kristallisiert, wobei man 250 mg 8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 199-201° erhält.

Beispiel 8

Einer Lösung von 6,43 g frisch destilliertem 2-Chlorphenol in 100 ml Methanol werden 2,7 g Natriummethoxyd zugesetzt und die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 7,5 g Natrium-2-chlorphenoxyd erhält. Eine Suspension von diesem Natriumsalz und von 12,5 g 3-Brom-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester in 150 ml

209841/1219

22U501

Benzol wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch 2 mal mit 50 ml Wasser, 2 mal mit 50 ml einer IN Natriumhydroxydlösung und 3 mal mit 50 ml einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 11,85 g 3-(l-Chlorphenoxy)-4-oxocyclohexanearbon8äure-äthylester in Form eines dunkelgelben OeIs erhält.

Ein-Gemisch von 1 g 3-(l-Chlorophenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester und von 10 g Polyphosphorsäure wird während 1 Stunde bei 75° gerührt und nach Zusatz von 25 ml Eiswasser wird das Reaktionsgemisch 3 mal mit 100 ml reinem Aether extrahiert, die organischen Schichten mit Wasser, einer IN Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der entstandene Rückstand (955 mg) bei 200°/0,2 mm destilliert, wobei man 475 mg 6-Chlorl,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester in Form eines gelben OeIs erhält. Eine Lösung dieser Substanz in 10 ml Aethanol und 5 ml einer 2N Natriumhydroxydlösung wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abdampfen des Aethanols wird die erhaltene trübe Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 5 ml 2N Salzsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton-Nitril kristallisiert, wobei man 250 mg 6-Ghlor-l_/2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in Form von weissen Kristallen erhält. Schmelzpunkt 188-192°. Nach Umkristallisation aus Aceton-Wasser werden 230 mg 6-Chlor-3,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt 190-193°.

Beispiel 9

Ausgehend von 11,6 g 3-Chlorphenol und 4,86 g Natriummethoxid erhaltenes 3-Chlorphenoxyd in 300 ml trockenem Benzol wird während 10 Stunden bei Raumtemperatur mit 21 g 3-Brom-4-oxocyclo-

209841/1219

_ 29 -

22H501

hexancarbonsäure-äthylester gerührt· Die Suspension wird 2 mal mit 100 ml Wasser, 1 mal 100 ml einer IN Natriumhydroxydlösung und 3 mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten werden 2 mal mit 150 ml Benzol extrahiert und die organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 20,4 g 3-(3-Chlorphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester erhält. Bin Gemisch von 5,63 g dieser Substanz und von 85 g Polyphosphorsäure wird während 1 Stunde bei 75° gerührt, mit Eis und Wasser zersetzt und 3 mal mit 250 ml reinem Aether extrahiert. Die organischen Schichten werden 2 mal mit 200 ml reinem Wasser, 1 mal mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 3 mal mit 200 ml reinem Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 4,5 g eines braunen OeIs erhält. Nach Destillieren bei 190°/0,2 mm erhält man 3,5 g eines Gemisches der isomeren Ester 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahyärodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester und 9-Chlor-l_r2,3,4-tetrahydrodibenzofu.ran-3-carbonsäure-äthylester. Eine Lösung von 3,48 g dieser Substanz in 70 ml einer 1N_ Natriumhydroxydlösung und 140 ml Aethanol wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, mit Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit konz. Salzsäure angesäuert und aus dem gebildeten Niederschlag werden 2,72 g eines isomeren Gemisches von 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-oarbonsäure und 9-ChIOr-I^, 3,4-tet:rahydrodibenzofuraji-3-carbonsäure in Form eines grauen Peststoffes erhalten. Schmelzpunkt 148-163°. Nach Umkristallisieren aus Aether-Pentan erhält man 1,51 g eines isomeren Gemisches von 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenz;o~ furan-3-carbonsäure und 9-Ghlor-l,2,3,4~tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in Form von gelben Kristallen. Schmelzpunkt 152-180°. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether-Pentan in Form von weissen Kristallen hat das Gemisch von 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure und 9-Chlor-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäu2^!'© einen Schmelzpunkt von 167-185°.

209841/1219

22U501

Beispiel 10

Eine Lösung von 5,65 g des Gemisches der isomeren 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran^-carbonsäure und 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure (Schmelzpunkt 131-155°) in 100 ml mit Salzsäure gesättigtem Methanol wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Aether-Pentan erhält man 884 mg 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-methylester in Form von gelblichen Kristallen. Schmelzpunkt 99-102°. Nach Sublimation einer Stichprobe dieser Substanz bei 9O-1OO°/O,12 mm erhält man weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 101-102,5°.

Beispiel 11

Eine Lösung von 840 mg 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-methylester in 50 ml einer IN Natriumhydroxydlösung und 30 ml Aethanol wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und 3 mal mit 50 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Aktivkohle gerührt und filtriert und das ?iltrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Tetrahydrofuran-Äether-Pentan kristallisiert, wobei man 452 mg 9-Chlorl,2,3,4-tetrahydrodib8nzofuran-3-carbonsäure in Form von weissen Kristallen erhält, Schmelzpunkt 189-190°.

Beispiel 12

3ine Suspension von 15,1 g 3-Acetamidophenol und 13,8 g Kaliumcarbonat in 60 ml Dimethylformamid wird unter Rühren während 10 Minuten bei 100° erhitzt. Dieser Suspension wird -_k eine Löeung von 24,9 g 3~Brom-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthyl-

209841/1219

22U501

ester in 25 ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch, konzentriert, mit Wasser verdünnt und 3 mal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit einer IN Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach. Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 18,0 g 3-(3--Acetamidophenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester. Bin Gemisch von 16 g dieser Substanz und 160 g Polyphosphorsäure wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz eines Ueberschusses an Biswasser wird der gebildete Niederschlag filtriert, getrocknet in Methylenchlorid aufgelöst und durch eine Aluminiumoxydsäule filtriert. Nach Eindampfen der Methylenchlorideluate erhält man 11,1 g eines OeIs, welches aus Methylenchlorid-Aether-Pentan kristallisiert wird, wobei man 4,5 g 7-Acetamido-l,2,3»4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthy!ester erhält. Schmelzpunkt 115-116°.

Beispiel 13

Eine Lösung von 2,9 g 7-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester in äthanolischer Salzsäure wird während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol-Aether erhält man 2,2 g 7-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 226-228°.

Beispiel 14

Eine Lösung von 145 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser wird unter Stickstoff tropfenweise einer gekühlten Lösung von 590 mg 7-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylesterhydrochlorid in 5 ml Essigsäure:Wasser (1:1) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff tropfenweise einer Suspension von 238 mg Kupfer (I)chlorid in 2 ml konz. Salzsäure

209841/1219

22H501

bei 5° zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 mal mit Aether extrahiert. Die Aetherschichten werden mit IN Salzsäure, einer IN Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 510 mg eines OeIs. Nach Destillation dieses OeIs erhält man 444 mg 7-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester in Form eines gelben OeIs. Eine Lösung von 420 mg dieser Substanz, 5 ml einer Ui Natriumhydroxydlösung und 10 ml Aethanol wird während 1 Stunde unter Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wird 2 mal mit Aether extrahiert, abgekühlt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton-Wasser kristallisiert, wobei man 290 mg eines Peststoffes erhält, Schmelzpunkt 189-191°. Nach Umkristallisieren dieser Substanz aus Aceton-Aether erhält man 110 mg 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 194-196°.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 251 mg 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure, 304 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und 25 ml Dimethylformamid wird während 3/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 173 mg 2-Dimethylaminoäthylchlorid hydrochlorid in 5 ml Dimethylformamid wird dann zugesetzt und das Gemisch während 16 Stunden gerührt, während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 3 mal je 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit 2 mal je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Lösung des zurückbleibenden OeIs' in Methanol wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und einge-

209841/1219

22H501

dampft. Nach Kristallisation aus eine geringe Menge Methanol ent haltendem Methylenchlorid-Aether erhält man 174 mg 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-2-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 178,5-181°.

Beispiel 16

Eine Lösung von 1,2 g 7-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester, 10 ml einer IN Natriumhydroxydlösung und 10 ml Aethanol wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann das lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit 2N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton-Wasser kristallisiert, wobei man 75 mg 7-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure erhält. Schmelzpunkt 229-230°.

Beispiel 17

Eine Lösung von 100 mg 7-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, 3 ml einer IN Natriumhydrorxydlösung und 10 ml Aethanol wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand in Wasser aufgelöst, gekühlt und mit IN Salzsäure angesäuert. Der Rückstand wird abfiltriert und aus Methanol-Aether kristallisiert, wobei man 45 mg 7-Amino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäurehydrochlorid erhält. Schmelzpunkt 290-300°.

Beispiel 18

Eine Suspension von 6,2 g frisch destilliertem 3-MethQxyphenol und 6,9 g Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei 100° erhitzt. Der gerührten Suspension werden tropfenweise 12,5 g 3-Brom-4-oxocyclohexancarbonsätire»

209841/1219

22H501

äthylester in 5 ml Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei 100° gerührt. Nach Abkühlen und Zusatz Ton 150 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit 3 mal je ml Portionen Aether extrahiert. Die Aetherschichten werden mit einer IN Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,5 g 3-(3-Methoxyphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester in Form eines gelben OeIs. Ein Gemisch dieser Substanz und 85 g Polyphosphorsäure wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 150 ml Eiswasser zugesetzt. Dann wird das Gemisch mit 3 mal je 150 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte mit konz. wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalz gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7 g 7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester in Form eines dunklen OeIs, welches in 100 ml Aethanol und 50 ml einer 2N Natriumhydroxydlösung aufgelöst wird. Die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Aethanol wird unter yermindertem Druck abgedampft und nach Zusatz von 150 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Aktivkohle behandelt, in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 50 ml 2N Salzsäure neutralisiert. Der Rückstand wird abfiltriert und aus Aceton-Wasser kristallisiert, wobei man 3,8 g einer kristallisierten Substanz erhält, Schmelzpunkt 175-180°. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Nitril-Wasser erhält man 7-Methoxy-l,2,3,4-tβtrahydrodibenzo-3-carbonsäure in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 181-183°.

Beispiel 19

Eine Suspension von 3,08 g 3,5-Dimethoxyphenol, 2,76 g Kaliumcarbonat und 4,98 g 3-Brom-4-oxocyclohexancarbon3äureäthylester in 3 ml Dimethylformamid wird während 2 Stunden bei . 100° gerührt. Dann werden 150 ml Eiswasser zugesetzt und die er-

209841/1219

haltene Lösung 3 mal mit 100 ml Portionen Aether extrahiert. Die Aetherschichten werden mit einer Ui Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (3,3 g) 3-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur mit 33 g Polyphosphorsäure gerührt. Nach Zusatz von 150 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch 3 mal mit 100 ml Portionen Aether extrahiert. Die Aetherschichten werden mit Natriumbicarbonat und gesättigten Natriumchloridlösungen gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 2,7 g 7,9-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester erhält. Diese Substanz wird in 50 ml Aethanol und 25 ml einer 2N Natriumhydroxydlösung aufgelöst und die erhaltene Lösung während 1 Stund· bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Aktivkohle behandelt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 25 ml 2N Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton-Wasser kristallisiert, wobei man 1 g 7,9-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure erhält, Schmelzpunkt 194-196°.

Beispiel 20

Eine Lösung von 3,12 g 3-Brom-4-oxocyclohexancarbonsäureät hylester in 5 ml Dimethylformamid wird tropfenweise einer Suspension von 2,04 g 3»5-Dichlorphenol und 0,865 g Kaliumcarbonat in 25 mlDimethylfoxmamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei 100° erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Waseer rerdünnt und 3 mal mit Aether extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 3,7 g 3-(3»5-Dichlorphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester erhält. Diese Substanz wird mit 38 g Polyphosphorsäure kombiniert und während 1 Stunde

209841/1219

22H501

bei 70° erhitzt. Die Reaktion wird durch Zusatz von Eiswasser unterbrochen und die erhaltene Lösung 3 mal mit Aether extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2,7 g 7,9-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester erhält. Eine Lösung von 2,7 g 7,9-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-ethylester, 25 ml einer IN Natriumhydroxydlösung und 25 ml Aethanol wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgelöst, 2 mal mit Aether extrahiert, in einem Eisbad abgekühlt und mit 2N Salzsäure angesäuert, Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 2,0 g eines Feststoffes erhält, Schmelzpunkt 190-200°. Nach Kristallisation aus Aceton-Aether erhält man 1,06 g 7,9-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 223-225°.

Beispiel 21

Eine Lösung von 258 mg 3-(4-Cyanphenoxyimino)cyclohexancarbonsäure in 25 ml mit Salzsäure gesättigter Essigsäure wird während 12 Stunden im Dampfbad erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Dampfbad mit 3 ml Essigsäure behandelt, dann das Gemisch auf 25° abgekühlt und das gebildete Produkt abfiltriert, wobei man 99 mg 8-Cyanl,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in Form von weissen Kristallen erhält. Schmelzpunkt 253-255°. Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran-Aether-Pentan in Form von weissen Kristallen hat 8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure einen Schmelzpunkt von 249-250°.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4—Gyanphenoxyimino)cyclohexancarbonsäure kann in folgender Weise hergestellt werden:

209841/1219

22U501

Einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von 2,26 g Kalium-t-*>utoxid in 18 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,57 g 3-Oxyiminocyclohexancarbonsäure zugesetzt. Fach 15 Minuten wird das Gemisch mit 1,21 g 4-Fluorbenzonitril behandelt, während 2 Stunden gerührt, mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Tetrahydrofuran-Aether-Pentan kristallisiert, wobei man 1,6 g 3~(4-Cy.anphenoxyimino) cyclohexancarbonsäure in Form von weissen Kristallen erhält, Schmelzpunkt 153-154°.

Beispiel 22

Nach fraktionierter Kristallisation von 15 g der Mutterlaugen der Herstellung von 8-Cyan -1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure erhält man 4,5 g eines braunen Peststoffes mit einem Schmelzpunkt von 185-190°. 2 g dieser Substanz werden in einer 8 g Plorisilsäule filtriert. Die Säule wird nacheinander mit Benzol, Methylenchlorid, Aether und Aethylacetat eluiert, die Methylenchlorid- und Aether-Eluate kombiniert und 2 mal aus Methylenchlorid-Aether-Pentan kristallisiert, wobei man 340 mg 8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-l-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 195-196° erhält.

Beispiel 23

Eine Suspension von 1 g 8-Cyan-—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in 100 ml Aethanol wird in einem Eisbad gerührt und mit Salzsäure gesättigt. Das Gemisch wird während 12 Stunden abgekühlt und dann während 4 Stunden unter Zusatz von Salzsäure bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenciilorid und verdünnter Natriumhydroxydlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft,

209841/1219

- 58 -

22U501

wobei man 1,1 g eines Stoffes erhält, welches dann aus Methylenchlorid-Aether kristallisiert wird, wobei man 283 mg 8-Carbamoyll,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 206,5-207,5° erhält. Nach 2-maligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether in Form von weissen Kristallen hat 8-Carbamoy1-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure-äthylester einen Schmelzpunkt von 207,5-208°.

Beispiel 24

Ein Gemisch von 250 mg 8-Cyan -1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in 3 ml einer wässrigen 30#igen Kaliumhydroxydlösung wird während 3 Stunden auf 100° erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt, in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltene Substanz wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 75 mg l^^^-Tetrahydrodibenzofuran^^e-dicarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 321-322° erhält. Aus den Mutterlaugen werden 130 mg dieser Substanz mit einem Schmelzpunkt von 321-322° erhalten.

Beispiel 25

Eine Lösung von 226 mg 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzofuran-3,8-dicarbonsäure in 50 ml mit Salzsäure gesättigtem Aethanol wird während 1 Stunde unter Zugabe von Salzsäure bei Rückflusstemperatur erhitzt. Fach Beendigung der Graseinführung wird die Lösung während 2 weiteren Stunden beim Siedepunkt gehalten und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung mit einer 25 ml Portion einer IN Natriumhydroxydlösung und mit zwei 25 ml Portionen Wasser '· gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit zwei 50 ml Portionen

209841/1219

22H501

Methylenchlorid extrahiert, die organischen Schichten kombiniert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 247 mg eines OeIs erhält, welches mit einem Schmelzpunkt von 58-61° kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Aether-Pentan erhält 179 mg 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzofuran-3,8-dicarbonsäure-diäthylester mit einem Schmelzpunkt von 63-63,5°.

Beispiel 26

Einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von 1,47 g Kalium-t-butoxid in 11 ml Dimethylsulfoxyd werden 993 mg 4-Oxyiminocyclohexancarbonsäure zugesetzt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 754 mg 4-Fluorbenzonitril behandelt während 2 Stunden gerührt, mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Pentan gewaschen und getrocknet, wobei man 670 mg 4-(4-0yanphenoxyimino)cyclohexancarbonsäure in Form eines braunen Pulvers erhält. Schmelzpunkt 160-161° (Zers.). Diese Substanz kann ohne weitere Reinigung in Nachfolgereaktionen verwendet werden.

Eine Lösung von 570 mg 4-(4-Cyanphenoxyimino)cyclohexancarbonsäure in 10 ml mit Salzsäure gesättigter Essigsäure wird während 15 Stunden im Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 25° abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach Kristallisation aus Tetrahydrofuran-Aether erhält man 230 mg 8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-2-carbonsäure in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251-251,5°. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-Aether in Form von weissen Kristallen hat 8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-2-carbonsäure einen Schmelzpunkt von 249,5-250,5°.

209841/1219

22U501

Beispiel 27

Einer bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührten Lösung von 9 g Kalium-t-butoxyd in 50 ml Dimethylsulfoxyd werden 6,3 g 3-Oxyiminocyclohexancarbonsäure zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 4,86 ml 4-Fluoracetophenon behandelt während 3,5 Stunden gerührt, mit 0,5 1 einer gesättigten Natriumchloridlösung verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Pentan gewaschen, getrocknet und mit 400 ml siedendem Tetrahydrofuran behandelt. Es bilden sich unlösliche anorganische Substanzen, welche abfiltriert werden und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Aether kristallisiert, wobei man 2,1 g 3-(4-Acetylphenoxyimino)cyclohexancarbonsäure in Form von weissen Kristallen erhält. Schmelzpunkt 167-168,5° (Zera.). Eine Lösung von 1,9 g dieser Substanz in 25 ml mit Salzsäure gesättigter Essigsäure wird während 15 Stunden im Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 25° abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach Kristallisation aus Tetrahydrofuran-Aether erhält man 522 mg 8-Acetyll,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure in Form von grauen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 234-235°. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-Aether in Form von weissen Kristallen hat 8-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure einen Schmelzpunkt von 234-235°.

Beispiel 28

Ein Gemisch von 5,5 g Kalium-t-butoxyd und 3t5 g 3-0xyiminocyclopentancarbonsäure in 45 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 2,6 ml 4-Fluornitrobenzol behandelt während 1 1/2 Stunden gerührt, mit 475 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Pentan gewaschen,

^ße~ 2 0 9 8 41/12 19

22H501

trocknet und aus Tetrahydrofuran-Aether-Pentan kristallisiert, wobei man 811 mg gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 141,5-142,5° erhält. 291 mg der erhaltenen Substanz werden mit 3,5 ml einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Essigsäure behandelt und das Gemisch während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet, wobei man 201 mg weisser Kristalle erhält. Schmelzpunkt 203-205° (Zers.). Das Produkt besteht aus einem 7:3 Gemisch von 2,3-Dihydro-7-nitro-lH-cyclopenta [b]benzofuran-l-carbonsäure und l,3-Dihydro-7-nitro-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure.

Die erhaltene 2,3-Dihydro-7-nitro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-1-carbonsäure oder die l,3-Dihydro-7-nitro-2H-cyclopenta [b]benzofuran-2-carbonsäure kann in an sich bekannter Weise in 2,3-Dihydro-7-amino-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l-carbonsäure b zw. 1,3-Dihydro-7-amino-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure übergeführt werden, beispielsweise durch Reduktion, z.B. mittels Eisen und Chlorwasserstoff, oder durch katalytisch^ Reduktion, z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel.

Die erhaltene 2,3-Dihydro-7-amino-lH-cyclopenta[b]benzofuran-!-carbonsäure oder die l,3-Dihydro-7-amino-2H-cyclopenta [bJbenzofuran-2-carbonsäure kann in an sich bekannter Weise in ein Diazoniumsalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumnitrit und einer Mineralsäure wie z.B. einer Halogenwasserstoffsäure. Eine so erhaltene Diazoniumgruppe kann anschliessend durch Halogen, Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Wasserstoff unter Verwendung von bekannten Methoden ersetzt werden, beispielsweise durch Vermischen der Diazoniumsalzlösung mit Kupfer-(I)-Chlorid, Kupfer-(I)-Cyanid, Wasser, einem Alkohol oder einem Reduktionsmittel wie Hypophosphorsäure.bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, wobei man die entsprechende 2,3-Dihydro-7-halo-lH-cyclopenta[b]benzofuran-1-carbonsäure bzw. l,3-Dihydro-7-halo-2H-cyclopenta[b]

209841/1219

22U501

benzofuran-2-carbonsäure; die entsprechende 2,3-Dihydro-7-hydroxy-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l-carbonsäure bzw. 1,3-Dihydro-7-hydroxy-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäuref die entsprechende 2,3-Dihydro-7-niederalkoxy-lH-cyclopenta[b] benzofuran-1-carbonsäure bzw. l,3-Dihydro-7-niederalkoxy-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure; oder die entsprechende 2,3-Dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l-carbonsäure bzw. 1,3-Dihydro-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure er-"hält.

Beispiel 29

Ein Gemisch von 1,06 g 3-(4-Cyanphenoxyimino)cyclopentancarbonsäure und 5 ml einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Essigsäure wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Hexan-Essigsäure (2:1) und Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 1,05 g eines etwa 1:1 Gemisches von 7-Cyan-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l-carbonsäure und 7-Cyan-l,3-dihydro-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbonsäure in Form eines braunen Pulvers erhält. Schmelzpunkt 206-208° (Zers.).

Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4-Cyanphenoxyimino)cyclopentancarbonsäure kann in folgender Weise hergestellt werden:

Ein Gemisch von 5,5 g Kalium-t-butoxyd und 3,65 g 3-0xyiminocyclopentancarbonsäure in 40 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 2,96 g 4-Fluorbenzonitril behandelt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung verdünnt und mit 25 ml Essigsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Pentan gewaschen, getrocknet und aus Tetrahydrofuran-Aether-Pentan kristallisiert, wobei man 2,5 g 3-(4-Cyanphenoxyimino) , cyclopentancarboneäure in Form von braunen Kristallen erhält. Schmelzpunkt 160,5-161° (Zers.).

209841/1219

22U5QT

Beispiel 30

Eine Lösung von 59 g 3-Brom-4-oxocyclohexancarbonsäureäthylester in 250 ml Aethanol wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei Rückflusstemperatur einer gerührten lösung von 34 g 4-Chlorbenzothiol und 15,2 g Kaliumhydroxyd in 750 ml Aethanol hinzugefügt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand zwischen Aether und Wasser zerteilt. Die Aetherschicht wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand (75 g) wird destilliert, wobei man 55 g 3-(4-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexancarbonsäure-äthylester in Form eines leicht gelben OeIs mit einem Schmelzpunkt von 19O°/O,O4 mm erhält. Das Produkt erstarrt nach einiger Zeit zu hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 63-72°. Ein Gemisch von 25 g dieser Substanz und 375 g Polyphosphorsäure wird während 3 Stunden bei 80-85° gerührt, mit Eis und Wasser zersetzt und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 21 g 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäureäthylester in Form eines gelben OeIs, welches allmählich kristallisiert^ erhalten wird. Schmelzpunkt 60-66°. Die erhaltene

Substanz kann ohne weitere Reinigung in Nachfolgereaktionen verwendet werden. Nach Umkristallisation aus Hexan in Form von weissen Kristallen hat 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthy!ester einen Schmelzpunkt von 75-77°*

209841/1219

22U501

Beispiel 31

Eine Lösung von 22,8 g 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzö<thiophen-3-carbonsäure-äthylester, 320 ml einer IN Natriumhydroxydlösung und 640 ml Aethanol wird während 5 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt und anschließend zu einem kleinen Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit 0,5 1 Wasser und mit Aktivkohle gemischt und dann abfiltriert, Das Piltrat wird unter Zusatz von 50 ml konz. Salzsäure abgekühlt und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man 19,1 g einer Substanz mit einem Schmelzpunkt von 222-229° erhält. Nach Kristallisation aus Aceton-Aether erhält man 10,75 g 8-Chlorl,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 228-231°·

Beispiel 32

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Kapsel

8-Cyan —1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure

Lactose

Maisstärke

Tfük

50	mg
125	mg
30	mg
5	mg

Gesamtgewicht 210 mg

0 S R η I 1 2 1 9

Pro Tablette	mg
25	mg
175	mg
24	mg
1

22U501

Beispiel 35

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure

Dicalc iumplioephatdihydrat Maisstärke
Magne s iums t e arat

Gesamtgewicht 225 mg Beispiel 34

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure

Lactose
Maisstärke

vorhydrolyaierte Maisstärke Calciumstearat

Gesamtgewicht 410 mg

Pro Tablette	mg
100	mg
202	mg
80	mg
20	mg
8

2098A 1 /1219

22H501

Beispiel 35 Parenterale Darreichungsform

Pro ml Jede 1 ml Ampulle enthält:

8-Cyan—1,2 , 3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure 10,2 mg

{2^r/o üeberschuss) Methylparaben 1,8 mg

Propylparaben 0,2 mg

Natriumhydroxid q.s. ph 9,0

Wasser für Injektion, q.s. ph 1,0 ml

Beispiel 36

Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:

8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure 0,025 mg

Wecobee M* 1,230 mg

Carnaubawax 0,045 g

* E.P. Drew Company
522 Fifth Avenue
New York, New York

209841/1219

Claims

Patentansprüche

worin R und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, riederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkjlthio, Trifluormethyl, Cyan , Carbamoyl,* Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-niederalkylamino, Di—niederalkylamino, Acyl, Acylamido, Sulfamoyl, Di-niederaliylsulfamoyl oder Difluormethylsulfony 1, R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Amino-niederalkyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Di-niederalkylaminb-niederalkyl, η die Zahl 1 oder 2 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,

und von Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR¹

II

worin R₁, Rp, X und η die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der Kohlenstoffatome, welche im Phenylring in Nachbarstellung zu dem am Atom X gebundenen Kohlenstoffatom 209841/1219

-40 -

stehen, unsubstituiert ist, und R'_ niederes Alkyl bedeutet,

cyclisiert, oder, falls man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet, oder ein Salz hiervon erwünscht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₂)_n

COOR,

^IIa

worin R, und η die obige Bedeutung haben und R¹, und R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine der elektronenanziehenden Gruppen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkoxycarbonyl, Cyan, oder Acyl bedeuten, wobei mindestens einer der Resten R' und R' von Wasserstoff verschieden ist,

mit einem saueren Katalysator umsetzt, dass man, gewünschtenfalls, ein erhaltenes Racemat der allgemeinen Formel I in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und das erwünschte Isomere isoliert, dass man, gewünschtenfalls, eine erhaltene sauere oder basische Verbindung der allgemeinen Formel I mittels einer Base bzw. einer Säure in ein Salz überführt, dass man, gewünschtenfalls, einen erhaltenen Carbonsäureester der Formel I zur entsprechenden Carbonsäure der Formel I verseift, dass man, gewünschtenfalls, ein Salz einer Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R, Amino-niederalkyl, Mono-niederalkylaminoniederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl bedeutet, dass man, gewünschtenfalls, eine in einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorhandene Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt und dass man, gewünschtenfalls, eine vorhandene Aminogruppe in

209841/1219

22U501

ein Diazoniumsalz überführt und die erhaltene Diazoniumgruppe durch Halogen, Cyan , Hydroxy, niederes Alkoxy oder Wasserstoff ersetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R₁ und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Cyan, Carbamoyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Acyl, Acylamido, Sulfamoyl, Di-niederalkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl, R„ Wasserstoff, niederes Alkyl, Amino-niederalkyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl, η die Zahl 1 oder 2 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und, falls R, und/oder Rp Carboxy und/oder R, Wasserstoff bedeuten, Salze hiervon mit einer Base, und, fall· R, und/oder R Amino, Mono-niederalkylamino oder Di-niederalkylamino und/oder wenn R, Amino-niederalkyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl bedeuten, Salze hiervon mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR'

II

209841/1219

22U501

worin R,, Rp, X und η die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der Kohlenstoffatome, welche im Phenylring in Nachbarstellung zu dem am Atom X gebundenen Kohlenstoffatom stehen, unsubstituiert ist, und R¹- niederes Alkyl bedeutet,
cyclisiert, oder falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R'

COOR^

Ia

worin R' und R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine der elektronensoeiehenden Gruppen Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkoxycarbonyl, Cyan oder Acyl bedeuten, wobei mindestens einer der Resten R' und R'₂ von Wasserstoff verschieden ist, R- Wasserstoff, niederes Alkyl, Amino-niederalkyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,

oder ein Salz hiervon erwünscht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(OH₂)

0-N

COOR..

Ha

209841/1219

22U501

worin R·, R', R- und η die obige Bedeutung haben,

mit einem saueren Katalysator umsetzt, dass man, gewünschtenfalls, ein erhaltenes Racemat der allgemeinen Formel I in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und das erwünschte Isomere isoliert, dass man, gewünschtenfalls, eine erhaltene saure oder basische Verbindung der allgemeinen Formel I mittels einer Base bzw. einer Säure in ein Salz überführt, dass man, gewünschten·« falls, einen erhaltenen Carbonsäureester der Formel I zur entsprechenden Carbonsäure der Formel I verseift, dass man, gewünscht enf alle, ein Salz einer Verbindung der Formel Z, worin R, Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R- Amino-niederalkyl, Mono-niederaliylamino-niederalkyl oder Di-nieC.eralkylamino-niederalkyl bedeutet, dass man, gewünschten !alls, eine in einer erhaltenen Verbindung der Formel Ia vorhandene Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt und dass man, gewUnschtenfalls, eine vorhandene Aminogruppe in ein Diazoniunsalz überführt und die erhaltene Diazoniumgruppe durch Halogen, Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Wasserstoff ersetzt.

3* Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II oder Ha eine Verbindung verwendet, worin η 1 bedeutet.

4* Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II oder Ha eine Verbindung verwendet, worin η 2 bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II oder Ha eine Verbindung verwendet, worin η 2 bedeutet und der Rest -COOR¹, in Parastellung zur Ketogruppe oder der Rest -COOR- in Metastellung ζ\λ dem am Iminostickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom steht.

209841/1219

22U501

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet worin X Schwefel bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II worin X Sauerstoff bedeutet oder eine· Verbindung der Formel Ha als Ausgangsmaterial verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II worin die Substituenten R, und Rp die Stellungen 5 und 4 im Phenylring haben und unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Cyan bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R-. und R_ Wasserstoff bedeutet, oder eine Verbindung der Formel Ha₁ worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R'₂ Wasserstoff und R' Wasserstoff, Chlor oder Cyano bedeuten als Ausgangsmaterial verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-(4-Chlorphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäureniederalkylester als Ausgangsmaterial verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-(3-Chlorphenoxy)-4-oxocyclohexancarbonsäureniederalkylester als Ausgangsmaterial verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3~(4-0ya©phenoxyimino)cyclohexancarbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet.

209841/1219

22H501

12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, worin die Substituenten R- und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Cyan bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R-, und Rp Wasserstoff bedeutet, und die Stellungen 3 und 4 im Phenylring haben, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-(3-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexancarbonsäureniederalkylester als Ausgangsmaterial verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-(4-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexancarbonsäureniederalky!ester als Ausgangsmaterial verwendet.

OWQfNAL INSPECTED 0.9 841/1219

22H501

15. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antiinf laminat orischen und anti-rheumatischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon, als wirksamen Bestandteil, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt·

16. Pharmazeutisches Präparat mit anti-inf laminat orischen und anti-rheumatischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwendbare* Salz hiervon, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial und/oder Excipientien enthält.

209841/1219

h S

22H501

17· Tricydische Verbindungen der allgemeinen Formel

COOIL

worin R, und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Tri fluorine thy I, Cyan , Cart ¹UnOyI, Carboxy, nieder Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-niedeialkylamino, Di-niederalkylamino, Acyl, Acylamido, Sulfamoyl, Di-niederalkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl, R-Wasserstoff, niederes Alkyl, Amino-niederalkyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Diniederalkylamino-niederalkyl, η die Zahl 1 oder 2 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
und Salze hiervon.

18. Tricycliache Verbindungen gemäss Anspruch der allgemeinen Formel

R·

COOR.

worin R^s, und R'₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine der elelrfcronenanziehenden Gruppen J* It ro, ^rifluormethyl, niederes Alkoxy carbonyl, 20984 1 / ϊ 2 1 9

22U501

Cyan oder Acyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R'_ und R'_? von Wasserstoff verschieden ist, R- Wasserstoff, niederes Alkyl, Amino-niederaliyl, Mono-niederalkylamino-niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
und Salze hiervon.

19. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 18, worin η die Zahl 1 bedeute\ und Salze hiervon.

20. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 18, worin η die Zahl 2 bedeute^und Salze hiervon.

21. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 20, worin der Rest -COOR- in Stellung 3 in dem 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzofuran-Derivat der Formel I steht, sowie Salze hiervon.

22. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 21, worin ■ X Schwefel bedeutet, sowie Salze hiervon.

23. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 20, worin X Sauerstoff bedeutet, sowie Salze hiervon.

²4. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 23, worin

R- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und die Substituenten R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Cyan bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff bedeutet und die Stellung 7 und 8 in dem 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzofuran Derivat der Formel I steht, sowie Salze hiervon.

25. Tricyolische Verbindungen gemäss Anspruch 24, worin R, ein Chloratom in 8-Stellung bedeutet, und Salze hiervon.

2 0 9 8 4 1 / Ί 2 1 9

22H501

26. 8-Chlor-l,2,3_t4-tetrahydrodibenzo:ftiran-3-carbonsäure.

27. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 24, worin

R. ein Chloratom in Stellung 7 oder 9 bedeutet, und Salze hiervon.

2 8. 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-3-carbonsäure.

29. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 24, worin R₁ Cyan in Stellung 8 bedeutet, und Salze hiervon.

30. 8-Cyan—1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-2-carbonsäure.

31. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 3 2, worin

R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und die Substituenten R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Cyan bedeuten, wobei mindestens einer der Gruppe R₁ und Rp Wasserstoff bedeutet, und in Stellung 7 und 8 in dem 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzothiophen Derivat der Formel I stehen, sowie Salze hiervon.

32. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 31, worin R₁ ein Chloratom in Stellung 8 bedeutet, und Salze hiervon.

3 3. 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiόphen-3-carbonsäure.

34. 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure.

209841/12 19